催產(chǎn)素對心血管疾病的作用及機(jī)制

楊曉萌 江洪

催產(chǎn)素是一種作用廣泛的肽類激素，在分娩、泌乳、代謝、情緒調(diào)節(jié)等基礎(chǔ)生命活動(dòng)中起重要作用[1]，還在心力衰竭（心衰）、缺血性心臟病、高血壓等多種心血管疾病的病理生理中起重要作用[2]。催產(chǎn)素在心血管系統(tǒng)中的作用主要表現(xiàn)在抗炎、抗氧化、降低血壓、舒張血管、負(fù)性肌力、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)等方面[3]。大血管和心臟中均存在催產(chǎn)素受體，心臟可自分泌催產(chǎn)素，其中濃度最高的為右心房，濃度最低處為兩側(cè)心室[4]。催產(chǎn)素可調(diào)節(jié)應(yīng)激狀態(tài)下心臟的功能，在干細(xì)胞分化、心肌營養(yǎng)過程中起重要作用，也能通過水電解質(zhì)平衡維持外周循環(huán)穩(wěn)態(tài)，同時(shí)通過自分泌與旁分泌途徑從心臟釋放心房鈉尿肽對心臟活動(dòng)產(chǎn)生保護(hù)作用。

1 催產(chǎn)素在心血管疾病中的保護(hù)作用

1.1 缺血性心臟病

催產(chǎn)素可通過負(fù)性肌力作用保護(hù)缺血心肌。在離體大鼠心臟缺血再灌注實(shí)驗(yàn)中，催產(chǎn)素能減少66%的心肌壞死面積，這與催產(chǎn)素降低心率、心肌收縮力、心肌耗氧量，提高心內(nèi)膜下血流量，改善心肌局部收縮等有關(guān)[5]。催產(chǎn)素預(yù)處理后心肌梗死面積顯著降低，且催產(chǎn)素有抗缺血后室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)等抗心律失常作用[6]。缺血性心臟病會改變心臟中催產(chǎn)素受體數(shù)量，心肌梗死后左室中的催產(chǎn)素受體減少40%～50%，這會加重心肌梗死后的心臟損傷，心肌梗死前給予外源性催產(chǎn)素可消除該影響[7]。1 項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照臨床研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┗颊呤褂么弋a(chǎn)素能改善其心率變異率與臨床預(yù)后[8]。以上結(jié)果表明催產(chǎn)素可能是防治缺血性心臟病潛在的治療靶點(diǎn)[9]。

1.2 高血壓

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性慢性高血壓大鼠模型中樞催產(chǎn)素的釋放減少，使用光遺傳學(xué)工具激活催產(chǎn)素神經(jīng)元可減緩高血壓的進(jìn)展，其可能的原因是催產(chǎn)素增加心臟副交感神經(jīng)活性并改善心肺穩(wěn)態(tài)[10]。有關(guān)先天性高血壓的臨床研究發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素可降低孕婦和胎兒的血壓，降低氧化應(yīng)激水平，維持代謝穩(wěn)態(tài)并調(diào)整晝夜節(jié)律[11]。與單獨(dú)使用血管緊張素相比，血管緊張素聯(lián)合催產(chǎn)素的降血壓效果持續(xù)時(shí)間更長[12]。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)快速使用催產(chǎn)素會導(dǎo)致突發(fā)低血壓與心動(dòng)過緩[13-14]，因此催產(chǎn)素在高血壓患者中的應(yīng)用有待進(jìn)一步探究。

1.3 心衰

心衰是諸多心血管疾病的終末過程，催產(chǎn)素在多項(xiàng)研究中被證實(shí)可減緩心衰的進(jìn)程。在糖尿病心臟病模型中，催產(chǎn)素能改善心肌代謝，且能降低心肌中血糖與胰島素水平，減緩心肌纖維化與心衰的進(jìn)展[15]。慢性選擇性激活心衰大鼠中樞催產(chǎn)素神經(jīng)元可改善心衰大鼠的心功能，減輕心臟炎性反應(yīng)與纖維化的程度，以上結(jié)果與催產(chǎn)素神經(jīng)元激活，副交感神經(jīng)張力提高有關(guān)[16]。催產(chǎn)素鼻內(nèi)給藥可顯著增加患者副交感神經(jīng)活動(dòng)指數(shù)，降低終末心肺事件發(fā)生率[17]。選擇性激活催產(chǎn)素神經(jīng)元或許可作為防治心衰的手段，催產(chǎn)素延緩心衰進(jìn)程的作用需要進(jìn)一步探究。

2 催產(chǎn)素對心血管系統(tǒng)的作用機(jī)制

2.1 催產(chǎn)素的抗炎抗氧化作用

催產(chǎn)素有免疫調(diào)節(jié)作用與抗炎作用。在大鼠心臟移植的實(shí)驗(yàn)研究中，催產(chǎn)素能明顯降低中性粒細(xì)胞趨化因子水平，減少移植后心血管系統(tǒng)中的炎性細(xì)胞，降低促炎因子的表達(dá)水平[18]。催產(chǎn)素能夠通過抑制心肌還原性輔酶氧化酶依賴性超氧化物生成，在血管平滑肌細(xì)胞、主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中發(fā)揮抗氧化作用，從而抑制脂肪組織炎性反應(yīng)，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[19]。急性心肌梗死可激活室旁核中的小膠質(zhì)細(xì)胞，介導(dǎo)大鼠交感神經(jīng)興奮反應(yīng)和促炎因子的產(chǎn)生，促炎因子刺激催產(chǎn)素的釋放，催產(chǎn)素限制交感神經(jīng)活性，發(fā)揮其心臟保護(hù)作用[20]。上述研究結(jié)果均表明催產(chǎn)素可通過抗炎抗氧化作用發(fā)揮其心臟保護(hù)機(jī)制。

2.2 催產(chǎn)素改善心肌細(xì)胞凋亡與心臟纖維化

催產(chǎn)素可明顯減少心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡，主要表現(xiàn)為肌原纖維損失減少、肌膜破壞減少和線粒體腫脹減少，說明催產(chǎn)素對于缺血再灌注損傷中的心肌細(xì)胞有保護(hù)作用[21]。催產(chǎn)素可減輕心肌纖維化與巨噬細(xì)胞浸潤，催產(chǎn)素處理后心肌纖維化程度降低，巨噬細(xì)胞浸潤減少，射血分?jǐn)?shù)提高，其機(jī)制與催產(chǎn)素參與減少細(xì)胞凋亡、抗心臟重構(gòu)、改善心肌纖維化、促進(jìn)心臟損傷后局部組織愈合有關(guān)[22]。催產(chǎn)素具有改善心肌梗死后心肌損傷的潛力，對心肌細(xì)胞凋亡與纖維化的保護(hù)機(jī)制仍需深入探究。

2.3 催產(chǎn)素調(diào)控自主神經(jīng)功能

催產(chǎn)素能通過調(diào)控自主神經(jīng)活性發(fā)揮心臟保護(hù)作用。神經(jīng)示蹤結(jié)果顯示，下丘腦催產(chǎn)素神經(jīng)元可投射至心臟星狀神經(jīng)節(jié)[23]，脊髓鞘內(nèi)注射催產(chǎn)素可提高交感神經(jīng)活性，使心率上升[24]。心肌缺血過程中頸上神經(jīng)節(jié)中的催產(chǎn)素受體被激活，其節(jié)后神經(jīng)元興奮，參與心肌缺血后交感神經(jīng)興奮的傳遞[25]。催產(chǎn)素能通過副交感神經(jīng)降低血壓，發(fā)揮心臟保護(hù)作用[26]，表明催產(chǎn)素對于副交感神經(jīng)系統(tǒng)也有調(diào)控作用。催產(chǎn)素可對交感與副交感神經(jīng)分別產(chǎn)生抑制與激活作用。

催產(chǎn)素可促進(jìn)交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)耦合。催產(chǎn)素鼻內(nèi)給藥顯著增加了心臟交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的耦合程度，主要體現(xiàn)為催產(chǎn)素通過副交感神經(jīng)改善心率變異率以及通過交感神經(jīng)縮短射血時(shí)程，顯著提高心臟自主神經(jīng)控制的總體水平[27]。催產(chǎn)素也被證實(shí)可通過調(diào)節(jié)交感與副交感神經(jīng)耦合改善急性應(yīng)激事件導(dǎo)致的心率血壓變化與負(fù)面情緒，證實(shí)催產(chǎn)素對于自主神經(jīng)的協(xié)同調(diào)節(jié)作用有重要影響[28]。

3 小結(jié)

催產(chǎn)素是中樞分泌的內(nèi)源性激素，可在多種心血管疾病中發(fā)揮心臟保護(hù)作用。目前催產(chǎn)素的臨床應(yīng)用主要分為靜脈給藥與鼻內(nèi)給藥。催產(chǎn)素靜脈給藥可在多種心血管疾病如高血壓以及動(dòng)脈粥硬化中發(fā)揮作用，然而靜脈給藥存在一定的不良反應(yīng)如突發(fā)低血壓與心動(dòng)過速[13-14]，短時(shí)快速靜脈注射催產(chǎn)素可引起冠狀動(dòng)脈痙攣或血栓形成，長期催產(chǎn)素靜脈給藥可引起左室肥厚和高血壓腎損害[29]。與靜脈給藥相比，鼻內(nèi)給藥簡單、便攜、便于自我給藥，安全可靠[30]，且催產(chǎn)素鼻內(nèi)給藥可協(xié)調(diào)自主神經(jīng)功能。催產(chǎn)素受體也是催產(chǎn)素應(yīng)用的研究熱點(diǎn)之一，激動(dòng)催產(chǎn)素受體在動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗死和心衰等心血管疾病中均被證實(shí)有心臟保護(hù)作用[31]。催產(chǎn)素及其受體的具體作用機(jī)制仍需深入探究，催產(chǎn)素給藥的具體途徑、適宜劑量、安全范圍與禁忌證需進(jìn)一步探討。