兒童癲癇共患病研究現(xiàn)狀和長程管理

張永琴 陳永前 呂海燕 張亞瓊 魏紅芳

蘭州大學第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030

癲癇是一種以反復的癲癇發(fā)作為特點的慢性腦部疾病，可引起神經(jīng)生化、認知、心理及社會等多方面的問題。在發(fā)展中國家，癲癇的患病率為3.6‰～44‰［1］。癲癇共患病是指某些疾病與癲癇共同存在，兩者非因果關系，并且分別達到各自診斷標準［2］。目前發(fā)現(xiàn)癲癇共患病發(fā)病率高達63.4%［3］。癲癇共患病可能會影響癲癇的治療和預后，相反癲癇和不適當?shù)闹委熆赡軙又毓不疾〉牟∏椤?017年國際抗癲聯(lián)盟（ILAE）新的癲癇分類標準也提出，在癲癇診療的每一階段都應考慮是否有共患?。?］。在實際工作中，因癲癇共患病容易誤診和漏診，部分醫(yī)師僅注意癲癇發(fā)作的控制，而不重視癲癇共患病的發(fā)生，選擇不適當?shù)目拱d癇藥物（ASM）或者對共患病沒有盡早干預，引起病情加重，影響患兒的生活、學習。

1 常見兒童癲癇共患病類型及治療

兒童癲癇共患病包括精神類和非精神類共患病，常見的精神類共患病主要包括注意缺陷多動癥（ADHD）、焦慮和抑郁、孤獨癥譜系障礙（ASD）、偏頭痛及睡眠障礙等。非精神類共患病包括心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)等。癲癇共患病種類多、危害大，為世界衛(wèi)生組織重點防治的精神類疾病之一。

1.1 精神類共患病

1.1.1 ADHD。ADHD是兒童癲癇中常見的神經(jīng)精神共患病之一，研究報道，癲癇兒童ADHD的患病率高達30%～40%，而普通人群中患病率約3%～5%，風險是普通人群的4倍［5］。ADHD主要表現(xiàn)為注意力不集中、不分場合的多言多語、過度活動、學習困難等，成年后少部分患者可引起精神行為障礙和社會適應等嚴重問題。ADHD分為注意力缺陷型、多動/沖動型和混合型，在癲癇兒童中以注意缺陷型為主，男女患病率無明顯差異［6］。癲癇合并ADHD的治療首先是積極控制癲癇發(fā)作，避免使用加重ADHD的抗癲癇藥物苯巴比妥、托吡酯、加巴噴丁等；選用丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦等改善ADHD癥狀的藥物。其他治療ADHD的藥物有：①中樞性的興奮劑：鹽酸哌甲酯，建議劑量不超過1.0mg/（kg·d）是安全和有效的，大劑量可能會降低癲癇閾值。②選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑：鹽酸托莫西汀。二者均不會加重癲癇發(fā)作，能提高患兒注意力及執(zhí)行功能［7］。近期國外研究提出，重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）聯(lián)合托莫西汀或行為療法可更好地改善患兒的注意缺陷［8］。另外可以同時予以腦電生物反饋訓練治療。

1.1.2 焦慮和抑郁。焦慮、抑郁是癲癇患兒最主要的情緒障礙表現(xiàn)，也是常見的兒童癲癇共患病。陳倩等［9］報道我國的癲癇患兒中的抑郁障礙發(fā)病率為14.8%、焦慮障礙44.4%。英國研究顯示，癲癇兒童中共患焦慮障礙的為13%，抑郁障礙的為7%［10］?；純褐饕憩F(xiàn)為情緒低落、焦躁、悲觀、興趣缺乏、記憶力下降，嚴重時還可能引起自殺等極端惡性并發(fā)癥［11］，需要引起高度重視。合并焦慮或抑郁的癲癇兒童和青少年，首先進行心理治療，同時選擇合適的ASM，卡馬西平、拉莫三嗪等能增加突觸間隙5-羥色胺和去甲腎上腺素的含量，具有抗抑郁的作用，而托吡酯、左乙拉西坦會引發(fā)焦慮情緒，甚至引起躁動和激惹，使用時根據(jù)情況而定。對于癥狀嚴重的患兒應選用5羥色胺再攝取抑制劑：氟西汀、舍曲林等，這藥物已被美國批準應用于兒童情緒障礙的治療。迷走神經(jīng)刺激或經(jīng)顱磁刺激也可減輕抑郁癥狀，改善患者的生活質量［12］。

1.1.3 ASD。癲癇常會合并ASD，尤其易出現(xiàn)在智力低下的兒童中［13］。國外的流行病學報道指出癲癇兒童共患ASD發(fā)病率約為6%～21%［10，14］，男性患病率高于女性。ASD的癥狀主要包括社會交流障礙、語言交流障礙、興趣狹窄和重復刻板行為等。國外的一項研究發(fā)現(xiàn)，患癲癇的ASD患兒比單純ASD患兒社會認知損害更加嚴重，提示癲癇的發(fā)病機制對ASD產(chǎn)生也起到一定的作用［15］。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)Angelman綜合征、Down綜合征、脆性X染色體綜合征、結節(jié)性硬化癥等均會使癲癇和ASD的發(fā)病增加［16］。值得注意的是，智力障礙程度越重，ASD共患癲癇的可能性越大［17］。合并孤獨癥樣行為的患兒，治療上應首先應該選擇合理的ASM控制癲癇發(fā)作，如丙戊酸能改善ASD的情緒不穩(wěn)定、沖動、攻擊等癥狀。由于部分家長和臨床醫(yī)生更關注癲癇的診治而忽視ASD的癥狀，使ASD的診斷時間延遲而錯過最佳的干預時機，造成遠期的不良影響。對于癥狀嚴重的ASD患兒，應該尋求專業(yè)機構予以行為的干預和特殊教育。

1.1.4 偏頭痛。偏頭痛也是兒童癲癇常見的共患病。研究表明，25%的癲癇兒童和32%的青少年癲癇患者同時患有偏頭痛［18］。癲癇共患偏頭痛患兒的頭疼癥狀更嚴重，而且更容易發(fā)生視覺先兆，患兒會有頭暈、頭疼、視覺模糊以及失語的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)月經(jīng)性癲癇合并先兆性偏頭痛的可能性更高［19］。治療方面主要是控制癲癇發(fā)作，尤其是兒童可減少偏頭痛發(fā)生，托吡酯和丙戊酸用于偏頭痛治療。曲普坦和布洛芬可以控制偏頭痛的急性期發(fā)作。

1.1.5 睡眠障礙。癲癇患者更容易出現(xiàn)睡眠結構紊亂和睡眠質量降低，引起不同的睡眠障礙，如白天過度睡眠、失眠、睡眠質量差等。有研究表面，癲癇患者合并睡眠障礙的發(fā)生率為35%～55%，比正常人高出近2倍［20］。剝奪睡眠可以降低患者腦干上行網(wǎng)狀結構的上行激活功能，誘發(fā)癲癇發(fā)作。相反癲癇發(fā)作和腦部的異常放電，可以改變睡眠結構影響睡眠，如兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波（BECT）、獲得性癲癇性失語（L-K綜合征）、癲癇性腦病伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波（CSWS）、額葉癲癇（FLE）等，都可以在睡眠期放電加重，甚至出現(xiàn)睡眠期的電持續(xù)狀態(tài)（ESES），ESES長期存在可對患兒造成不可逆的永久性損傷［21］。不同類型的ASM對睡眠結構的影響不同：苯巴比妥、苯二氮卓類藥物縮短睡眠潛伏期，卡馬西平使REM睡眠期減少，丙戊酸可增加NERM1期的睡眠。新型抗癲癇藥物中非氨酯、左乙拉西坦對慢波睡眠及睡眠連續(xù)性影響較?。?2］。兩種以上藥物聯(lián)合使用可能會加重睡眠障礙［23］。

1.2 非精神類共患病

1.2.1 心血管系統(tǒng)。癲癇患者心律失常發(fā)病率高，這可能是癲癇發(fā)作的結果，也可能是存在某些相同的遺傳性因素，其中竇性心動過速最常見。癲癇發(fā)作刺激中樞的自主神經(jīng)網(wǎng)絡可引起心搏停止，如杏仁核、扣帶回等。癲癇發(fā)作也可誘發(fā)中樞兒茶酚胺的釋放，從而引起血管迷走反應，導致心臟的抑制和血管的擴張。抗癲癇藥可以影響血脂的代謝異常［24］，從而增加心血管疾病的發(fā)生，如卡馬西平已經(jīng)被證實了可以增加總膽固醇水平，拉莫三嗪和左乙拉西坦對血脂沒有影響。

1.2.2 呼吸系統(tǒng)。癲癇患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）發(fā)生率為10%～30%，兒童患者也不少見［25］。難治性癲癇更容易共患OSA。丙戊酸可導致體重增加，使OSA加重。通過持續(xù)正壓通氣可能顯著降低癲癇發(fā)作頻率。

1.2.3 內分泌系統(tǒng)。癲癇患兒合并骨密度異常的情況也不少見，研究發(fā)現(xiàn)，58.3%癲癇患者可以合并骨密度異常，其中75%僅有骨量減少，25%診斷為骨質疏松［26］?？拱d癇藥物的使用和療程均會影響骨密度，其中托吡酯，丙戊酸，苯巴比妥和拉莫三嗪會造成骨密度減少［27］。

2 癲癇與共患病的影響因素

癲癇與共患病的發(fā)生和很多因素相關，主要有相同的生物學致病因素、癲癇發(fā)作的因素、不恰當或聯(lián)合抗癲癇治療、遺傳以及不良的生活教養(yǎng)環(huán)境等。

2.1 相同的致病因素 很多癲癇患兒在首次癲癇發(fā)作前就表現(xiàn)出神經(jīng)精神異常（ADHD、焦慮等），提示他們有相同的生物學致病因素。目前各種研究認為，癲癇合并ADHA的機制可能和大腦結構發(fā)育異常、多巴胺和去甲腎上腺素能系統(tǒng)失調、異常神經(jīng)網(wǎng)絡等相關［28，29］。研究癲癇患兒腦內的5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺合成和釋放均減少［30］，在抑郁和顳葉癲癇患者中γ-氨基丁酸表達水平均下降，從而引起焦慮和抑郁等并發(fā)癥。促炎癥細胞因和腫瘤壞死因子也會導致癲癇伴抑郁的發(fā)生［12］。其他如下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）調節(jié)異常、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子以及谷氨酸和γ-氨基丁酸失衡等都參與共同致病。共患偏頭痛其共同的病理生理基礎可能是離子通道或神經(jīng)遞質受體基因的突變。

2.2 癲癇發(fā)作因素 癲癇的發(fā)作因素包括首次癲癇發(fā)作年齡、發(fā)作類型、病程、發(fā)作頻率等。嬰幼兒期的不成熟大腦具有認知重組功能，一些早發(fā)性癲癇性腦病可對神經(jīng)的再生和突觸重組產(chǎn)生影響，從引起認知功能、智力發(fā)育、神經(jīng)網(wǎng)絡的異常。目前多項研究結果支持癲癇兒童首次發(fā)作的年齡越小，其患神經(jīng)精神疾病的風險越高［31］。中國香港的研究報道，癲癇發(fā)作頻率高、病程長是癲癇共患焦慮、抑郁障礙的獨立危險因素［32］。國外一項研究發(fā)現(xiàn)，驚厥發(fā)作頻率每周大于1次，患者發(fā)生共患病的風險是無發(fā)作患者的16倍［33］。癲癇持續(xù)狀態(tài)更是在持續(xù)的損害患者認知功能，所以有效地控制癲癇的發(fā)作可有助于降低神經(jīng)精神共患病的風險。

2.3 抗癲癇治療因素 同時使用多種ASM藥物，會使不良反應疊加，很多抗癲癇藥物如妥吡酯、苯巴比妥等都對患兒的認知有嚴重影響。長期服用ASM及外科手術損傷重要功能區(qū)，均可導致共患病。所以，在治療癲癇的同時，首先評估患兒共患病的情況，根據(jù)具體情況，盡量避免加重精神障礙的藥物，選用可以改善精神癥狀的ASM。同時還要考慮ASM的作用機制，聯(lián)合用藥時的不良反應等，定期監(jiān)測血藥濃度，避免藥物聯(lián)合或者藥物過量的副作用。研究發(fā)現(xiàn)，藥物聯(lián)合的共患病的發(fā)生風險更高［34］。

2.4 其他因素 另外家庭收入低、單親家庭以及患兒心理壓力大等其他因素也可引起患兒精神行為的異常，對其在學習、工作中產(chǎn)生不良影響。

3 長程管理

癲癇以及癲癇共患病長期慢性的刺激，不僅可對患兒造成軀體傷害、精神疾患、認知功能下降，還可以導致患兒的自卑感、生活質量和社會地位下降等不良后果。因此，在癲癇診斷治療之初就應考慮到癲癇發(fā)作、病因以及治療藥物可能對患兒造成的長期影響，在控制癲癇發(fā)作的同時，盡量減少治療的不良反應，使患兒達到最佳的身心健康和生長發(fā)育，這就是兒童癲癇的長程管理［35］。

兒童癲癇長程管理的主要內容是把握兒童癲癇的診療原則、長期規(guī)范的隨訪、減停藥物的正確評估、共患病的篩查等。目標是要達到長期控制癲癇發(fā)作、提高治療依從性、減少不良反應、個體化規(guī)范診療以及在治療各個階段都最大限度地保持其身心健康，提高患兒生活質量。

在臨床工作中，我們應該在治療的初期就建立長程管理的概念，結合患兒疾病類型予以規(guī)范的治療藥物，對難治性患兒推薦合適的手術評估、生酮飲食、神經(jīng)調控等治療方法。注重各種共患病的治療，為患兒及其家庭進行科普知識的推廣，幫助他們正確認識疾病。

4 小結

癲癇不但是一個醫(yī)學問題，也是一個社會問題。兒童癲癇患者不僅面臨體格的生長發(fā)育，還要面對諸多的社會心理問題。因此在臨床工作中，首先必須早診斷、早治療，對癲癇病因和其共患病進行早期的詳細篩查，根據(jù)病因針對性地選擇治療手段，盡量做到精準治療。其次要高度關注癲癇兒童的心理健康，積極予以行為訓練、心理輔導治療，制定個體化的診療規(guī)范?？傊?，癲癇患兒需要更多的關愛，提倡醫(yī)護人員、家庭成員和特殊教育機構等多方協(xié)作，對患兒的疾病、心理、睡眠、營養(yǎng)、教育等多方面進行長程綜合管理，改善其生活質量。