復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者子宮內(nèi)膜凝血功能平衡的研究進(jìn)展

梁 卓 王小芳 曾小麗

廣西壯族自治區(qū)梧州市人民醫(yī)院(543000)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)一直是生殖醫(yī)中具有挑戰(zhàn)性的話題。事實(shí)上，RSA患者的胎盤常表現(xiàn)為絨毛周圍纖維蛋白沉積、蛻膜床纖維素樣壞死、絨毛間隙和胎兒干血管血栓[1]。其中，絨毛膜血管或者子宮螺旋動脈的血栓形成，一直被認(rèn)為是RSA的主要病理基礎(chǔ)。其機(jī)制是患者機(jī)體凝血功能增強(qiáng)，纖溶活力下降，形成該類血栓，繼而子宮內(nèi)膜容受性降低，胎盤灌注不良，最終導(dǎo)致流產(chǎn)[2-3]。孕婦的高凝狀態(tài)是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低的關(guān)鍵。經(jīng)研究，多種因素能引起孕婦的高凝狀態(tài)，包括感染、遺傳、內(nèi)分泌和營養(yǎng)因素[4]。妊娠本身也會導(dǎo)致凝血因子濃度升高。因此，如何維持子宮內(nèi)膜容受性，達(dá)到保護(hù)胎兒目的非常重要。本文旨在從子宮內(nèi)膜凝血功能失衡的角度，剖析導(dǎo)致內(nèi)膜血栓的潛在因素，解釋引起子宮內(nèi)膜容受性降低的原因，從而總結(jié)RSA的病理機(jī)制。對目前可供選擇的RSA治療方法也作了簡要討論。

1 抗磷脂抗體與子宮內(nèi)膜血栓

抗磷脂綜合征胎兒死亡的特征性病理基礎(chǔ)是子宮內(nèi)膜的血栓形成[5]。李樹梅等人發(fā)現(xiàn)與正常妊娠期孕婦相比，連續(xù)流產(chǎn)≥2次的孕婦血清同型半胱氨酸水平和抗心磷脂抗體陽性率均升高[6]。這不僅對RSA具有診斷意義，且能提示抗心磷脂抗體參與RSA的病理過程?；颊咦訉m內(nèi)膜血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致粘附分子和促凝蛋白的局部激活，導(dǎo)致潛在的絨毛膜血管或子宮螺旋動脈血栓。這時(shí)抗磷脂酰絲氨酸抗體的IgG部分從滋養(yǎng)層置換膜聯(lián)蛋白V[5]。這些結(jié)果提示，抗磷脂抗體能促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管系統(tǒng)的血栓形成，誘導(dǎo)RSA。此外，組織病理檢查也發(fā)現(xiàn)胎盤微血管系統(tǒng)血栓形成的證據(jù)，例如廣泛的胎盤梗塞?？沽字贵w引發(fā)的補(bǔ)體通路激活會導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥，并使得并發(fā)癥長時(shí)間存在。使用由人類抗磷脂抗體誘導(dǎo)的抗磷脂綜合征小鼠模型，阻斷補(bǔ)體級聯(lián)的激活可以改善小鼠模型的妊娠結(jié)局[7]。證明補(bǔ)體激活在子宮內(nèi)膜容受性降低、胎兒生長受限和流產(chǎn)中起著重要作用。

2 遺傳因素與子宮內(nèi)膜血栓

據(jù)報(bào)道，遺傳性血栓形成傾向與RSA高度相關(guān)。胰羧肽酶B2(CPB2)在凝血酶激活纖溶抑制物(TAFI)產(chǎn)生過程中發(fā)揮重要功能。胡春青等發(fā)現(xiàn)，發(fā)生RSA的孕婦CPB2基因位點(diǎn)Rs3742264-rs9316179中GGTT出現(xiàn)頻率較高，而該基因型孕婦合并纖溶酶原激活物抑制劑基因4G/4G基因型者發(fā)生流產(chǎn)概率更高。rs3742264基因不同的基因型可導(dǎo)致孕婦體內(nèi)二磷酸腺苷(PAgT) 水平不同，其中rs3742264等位基因A對血小板、TAFI發(fā)揮正常功能很重要，對妊娠具有保護(hù)作用[8]。

因子V突變，例如核苷酸 1691 處的鳥嘌呤到腺嘌呤的取代(Leiden突變)已被確定為血栓栓塞的危險(xiǎn)因素，也被描述為易患血栓栓塞和中孕期流產(chǎn)的主要原因[9-10]。我國研究者檢測928對RSA孕婦凝血因子V G1691A位點(diǎn)，結(jié)果均出現(xiàn)G>A的突變，為GG純合基因型。同時(shí)發(fā)現(xiàn)凝血酶原ⅡG20210A位點(diǎn)均也均為GG純合基因型。這兩種遺傳性血栓形成傾向與RSA的發(fā)生顯著相關(guān)[8]。但因子V的該種突變具有地域特點(diǎn)。徐俐等[10]認(rèn)為 Leiden突變在中國婦女人群中出現(xiàn)頻率低于國外。 高同型半胱氨酸血癥通常由亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR) 突變(677T) 引起。該突變是一種酶的突變，催化 5, 10-亞甲基四氫葉酸的還原并使同型半胱氨酸重新甲基化為甲硫氨酸，被認(rèn)為是血栓形成和流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素[9-11]。而且與顯性遺傳相比，隱性遺傳方式發(fā)生RSA的風(fēng)險(xiǎn)更高。有研究提出高同型半胱氨酸血癥會誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致靜脈血栓栓塞和胎盤功能不全[12]。然而，在沒有高同型半胱氨酸水平情況下，也可以看到與 MTHFR 突變相關(guān)的RSA[12]。

此外，雌激素受體2(ESR2)被認(rèn)為與多種癌癥發(fā)生有關(guān)。ESR2基因RsaI和AluI位點(diǎn)中具有A和r等位基因的患者發(fā)生RSA的概率降低，具有a和R等位基因的患者發(fā)生RSA的概率升高[13]。

3 代謝紊亂與子宮內(nèi)膜血栓

控制良好的糖尿病與 RSA 無關(guān)，而代謝紊亂會導(dǎo)致高凝狀態(tài)[14]。在妊娠早期糖尿病控制不佳孕婦中，糖化血紅蛋白比正常范圍每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，其流產(chǎn)發(fā)生率就會增加 3.1%[14]。高血糖癥通過升高凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物和可溶性組織因子的血漿濃度而加劇子宮內(nèi)膜容受性降低。據(jù)報(bào)道，先天免疫系統(tǒng)的高血糖和高胰島素血癥可導(dǎo)致全身炎癥期間的凝血和纖溶反應(yīng)，這是由于高血糖會促進(jìn)中性粒細(xì)胞增殖和活化、纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)水平升高導(dǎo)致[15]。楊春娟等發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者經(jīng)過二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮治療后，血糖控制的同時(shí)血液中PAI-1會下降[16]。血清轉(zhuǎn)變生長因子-β(TGF-β)、PAI-1 水平與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)呈正相關(guān)。肥胖型糖尿病(高胰島素狀態(tài))患者血清 TGF-β 、PAI-1 水平高于非肥胖型患者[17]。

在一項(xiàng)使用培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞的體外研究中，PAI-1 通過與玻連蛋白又稱S-蛋白或血清擴(kuò)散因子(Vitronectin)的直接相互作用干擾胰島素信號傳導(dǎo)，從而誘導(dǎo)胰島素抵抗。PAI-1 阻止玻連蛋白與整合素 avb3 的結(jié)合并抑制胰島素誘導(dǎo)的蛋白激酶 B 磷酸化[18]。因此，PAI-1 不僅通過其抑制纖維蛋白溶解的能力發(fā)揮其血栓形成作用，而且還交替通過引發(fā)胰島素抵抗-高胰島素血癥，誘導(dǎo)加劇血栓過程。因此，控制高血糖和高胰島素血癥對于預(yù)防子宮內(nèi)膜血管血栓，改善子宮內(nèi)膜容受性和治療RSA 具有重要價(jià)值。

4 阿司匹林改善子宮內(nèi)膜容受性

阿司匹林作用機(jī)制是抑制前列腺素合成酶活性，減少血栓素A2的產(chǎn)生，最終降低血小板聚集，促進(jìn)胎盤血流微循環(huán)，改善胎盤灌注[19]。而胎盤灌注是決定內(nèi)膜容受性的重要因素[2-3]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，RSA患者妊娠期使用阿司匹林后活產(chǎn)率顯著提高[20]。給予保胎方加服阿司匹林的孕婦凝血酶時(shí)間升高，D-二聚體水平降低，保胎率上升[21]。既往認(rèn)為，高劑量阿司匹林(650～2600mg/d)可引起明顯的胎兒畸形。舒俊俊[22]提出，低劑量阿司匹林(<150mg/d)不增加圍產(chǎn)期風(fēng)險(xiǎn)(如產(chǎn)后出血)。中國學(xué)者從研究結(jié)果出發(fā)建議高危婦女在整個孕期使用低劑量阿司匹林(40～160mg/d)能提高保胎率[23]。然而對于胃潰瘍、胃食管反流的患者，哪怕是低劑量，長期服用阿司匹林會增加消化道潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。因此，綜上所述，使用阿司匹林改善子宮內(nèi)膜容受性劑量應(yīng)≤150mg/d，但推薦劑量還需要更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證。

5 聯(lián)合治療改善子宮內(nèi)膜容受性

目前研究者認(rèn)為RSA是由免疫-凝血機(jī)制造成的，干預(yù)炎癥因素、維持凝血平衡的聯(lián)合治療對改善子宮內(nèi)膜容受性至關(guān)重要。近幾年研究表明，甾體抗炎藥--糖皮質(zhì)激素藥物，可以控制炎癥反應(yīng)，減少免疫復(fù)合物在血管的沉積從而減少血管堵塞，改善胎盤灌注并提高保孕成功率[24]。劉玉美等觀察在對照組治療基礎(chǔ)上給予阿司匹林聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療后vWF、PAI- 1、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、D- 二聚體及抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平均優(yōu)于對照組，且提高了妊娠成功率(92.00% 比 70.67%)，降低了妊娠不良結(jié)局發(fā)生(9.33% 比 32.00%)[25]。運(yùn)用淋巴細(xì)胞免疫治療聯(lián)合阿司匹林治療不明原因的RSA可以提高妊娠成功率，增加新生兒的存活率[26]。

對高齡RSA患者使用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療后，足月產(chǎn)率 (80.49%)高于對照組(53.66%)，血小板減少、惡心嘔吐和紫癜 等不良反應(yīng)發(fā)生率下降[27]。研究者[28-29]發(fā)現(xiàn)低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林有效平衡RSA患者的凝血功能、改善子宮內(nèi)膜容受性的同時(shí)對肝功能不會產(chǎn)生負(fù)面影響。近年研究者逐漸從低分子肝素與阿司匹林的聯(lián)合應(yīng)用轉(zhuǎn)為低分子肝素單獨(dú)治療RSA的效果。人類輔助生殖技術(shù)(ART)后妊娠并發(fā)癥發(fā)生率升高的問題不容忽視。?？谑械谌嗣襻t(yī)院對經(jīng)ART治療后有先兆流產(chǎn)的早孕RSA患者采用常規(guī)治療+低分子肝素治療，雖然早產(chǎn)、血小板下降、牙齦出血、瘀斑、胃腸道反應(yīng)等發(fā)生率并未改善，但患者足月生產(chǎn)率增高、流產(chǎn)率下降[30]。而對于子宮動脈阻力指數(shù)增高的RSA患者，在傳統(tǒng)保胎治療基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素能顯著提高活產(chǎn)率(98.31%比84.75%)[31]。盡管不良反應(yīng)率兩組未見差異(5.08%比1.69%)，但低分子肝素能有效調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜血流動力學(xué)，改善血液高凝狀態(tài)，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜容受性[31]。不僅如此，孕6周及孕8周時(shí)監(jiān)測低分子肝素治療不良反應(yīng)，出現(xiàn)皮下注射部位輕度疼痛不適感的發(fā)生率為3.33%。提示RSA患者應(yīng)用低分子肝素安全性良好[32]。

6 總結(jié)

參與RSA發(fā)病，導(dǎo)致內(nèi)膜血栓的因素很多，然而1/3以上患者屬原因不明[33]。這部分女性通常表現(xiàn)出炎癥免疫反應(yīng)[34]。炎癥免疫反應(yīng)增強(qiáng)了凝血途徑，加劇了子宮內(nèi)膜的病理血栓形成。無論患者是否屬于原因不明，子宮內(nèi)膜血栓形成和繼發(fā)的容受性降低都是一個多因素參與的病理進(jìn)程。因此，除了常規(guī)檢查外，對免疫學(xué)、遺傳學(xué)和內(nèi)分泌病因的徹底評估將決定孕婦的妊娠結(jié)局。制定治療策略應(yīng)針對如何阻斷子宮內(nèi)膜的病理性炎癥/血栓形成過程。當(dāng)考慮 RSA中存在多種病因時(shí)，應(yīng)考慮聯(lián)合治療。