肝內(nèi)膽汁淤積癥血清膽汁酸譜的特征及研究進(jìn)展

朱時(shí)帥 蘆曦

膽汁淤積性肝病是指由于各種原因造成的膽汁形成、分泌和排泄障礙，從而導(dǎo)致膽汁流動(dòng)中斷，疏水膽汁酸和其他代謝物在肝臟積聚的病理綜合征，根據(jù)部位可將其分為肝內(nèi)及肝外膽汁淤積兩種類型。其中，大多數(shù)膽汁淤積性疾病是由于肝細(xì)胞功能障礙或毛細(xì)膽管、細(xì)膽管、小葉間膽管病變所致的肝內(nèi)膽汁淤積[1]。

由于診斷標(biāo)準(zhǔn)未完全統(tǒng)一，膽汁淤積性肝病的發(fā)生率尚無(wú)準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。2015年曹旬旬等[2]的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在4660例慢性肝病患者中，膽汁淤積癥的患病率為10.26%。膽汁淤積性肝病患者早期可無(wú)明顯不適，臨床上多表現(xiàn)為乏力、惡心、上腹不適等非特異性癥狀。目前，血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)升高是膽汁淤積最具特征性的早期表現(xiàn)[3]。膽汁酸在肝內(nèi)合成及分泌，血清總膽汁酸水平升高亦是早期反映膽汁淤積性肝病的一個(gè)敏感的經(jīng)典指標(biāo)。既往由于其影響因素較多，很大程度上限制了血清膽汁酸的臨床應(yīng)用，故目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南均未將血清總膽汁酸列入診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨著檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，我們發(fā)現(xiàn)血清膽汁酸譜的變化而不是總膽汁酸水平，與肝內(nèi)膽汁淤積性肝病的發(fā)生、發(fā)展具有一定的相關(guān)性，有可能取代血清總膽汁酸成為新的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)且有更廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。本文對(duì)膽汁酸譜的影響因素以及肝內(nèi)膽汁淤積癥患者中膽汁酸譜的特征性變化的病理生理基礎(chǔ)進(jìn)行綜述，提示血清膽汁酸譜在肝內(nèi)膽汁淤積癥中的臨床應(yīng)用前景。

一、膽汁酸譜分類及代謝

膽汁酸是膽固醇代謝的最終產(chǎn)物[4]，其在維持肝臟的功能、代謝調(diào)節(jié)、肝生理學(xué)方面起著重要的作用。然而，作為一種兩性分子，疏水性膽汁酸可以損傷正常肝細(xì)胞膜，導(dǎo)致肝臟損傷。

(一) 膽汁酸合成 在肝臟中，由膽固醇在細(xì)胞色素酶家族(cytochrome P，CYP)的作用下通過(guò)經(jīng)典途徑(90%)和替代途徑(10%)生成初級(jí)膽汁酸——膽酸(Cholic Acid，CA)、鵝脫氧膽酸(chenodesoxycholic acid，CDCA)。CA和CDCA一旦合成，即可與?；撬岷透拾彼嵫杆俳Y(jié)合形成初級(jí)結(jié)合膽汁酸。進(jìn)入腸道后，在腸道菌群水解、脫羥基作用下，初級(jí)結(jié)合膽汁酸轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭?jí)游離膽汁酸，主要包括脫氧膽酸(desoxycholic acid，DCA)與石膽酸(lithocholic acid，LCA)[5]。大約95%的膽汁酸通過(guò)結(jié)腸末端的特定轉(zhuǎn)運(yùn)體重新吸收并轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，這個(gè)過(guò)程被稱為膽汁酸的腸肝循環(huán)[6]。在人體腸道中，CYP3A和CYP2家族酶也能將LCA代謝成更易溶解、毒性更低的豬膽酸(hyocholic acid，HCA)和熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid， UDCA)。

(二)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)

1.肝臟膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)：在血漿生理pH下，膽汁酸鹽主要通過(guò)肝細(xì)胞基底膜上的鈉離子依賴性?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白(taurocholic acid cotransport peptide，NTCP)、非鈉離子依賴性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)子家族(organic anion transporter，OATPs)被肝細(xì)胞攝取[7-8]，其中，NTCP負(fù)責(zé)大部分膽汁酸的吸收，而OATPs負(fù)責(zé)部分游離膽汁酸或甘氨酸結(jié)合二羥基膽汁酸的吸收，約占肝細(xì)胞膽汁酸攝取的25%。

膽鹽輸出泵(bile salt export pump,BSEP)和多藥耐藥相關(guān)蛋白-2(multidrug resistanceassociated protein-2，MRP2)是毛細(xì)膽管膜上主要的膽汁酸外流轉(zhuǎn)運(yùn)體，介導(dǎo)膽汁酸分泌進(jìn)入膽汁。此外，肝細(xì)胞基底膜上的有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic solute transporter，OST)Ostα和Ostβ異二聚體可以介導(dǎo)膽汁酸分泌進(jìn)入體循環(huán)，通過(guò)腎臟排泄[7, 9]。在膽管中，結(jié)合膽汁酸則可通過(guò)頂端鈉離子依賴性膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT)進(jìn)入膽管細(xì)胞，并通過(guò)膽管細(xì)胞基底膜上的Ostα/β異源二聚體分泌到膽管周圍叢，在膽汁形成中起一定作用。

2.腸道膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)：腸道膽汁酸的重吸收主要發(fā)生在回腸末端。在腸道黏膜細(xì)胞頂端膜上的ASBT，是人類最主要的腸內(nèi)膽汁酸鹽回收系統(tǒng)[10]。Ostα和Ostβ在回腸細(xì)胞基底外側(cè)膜形成功能性異二聚體，介導(dǎo)膽汁酸外流進(jìn)入門靜脈循環(huán)，同時(shí)，多藥耐藥相關(guān)蛋白-3(multidrug resistance associated protein-3，MRP3)在回腸末端高度表達(dá)，為膽汁酸鹽進(jìn)入門靜脈循環(huán)提供了通路[11]。

二、影響膽汁酸代謝的因素

(一)膽固醇穩(wěn)態(tài) 膽固醇是膽汁酸的合成原料。研究表明，肝臟中膽固醇主要通過(guò)四個(gè)方面輸入：①通過(guò)低密度脂蛋白受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用吸收血清中的膽固醇酯；②通過(guò)選擇性吸收高密度脂蛋白使膽固醇從外周組織反向轉(zhuǎn)運(yùn)入肝臟；③通過(guò)低密度脂蛋白受體介導(dǎo)機(jī)制吸收腸道中的食物膽固醇作為乳糜微粒轉(zhuǎn)運(yùn)入肝；④由乙酰輔酶A合成膽固醇[12]。以上通路出現(xiàn)障礙均會(huì)導(dǎo)致膽固醇的含量變化，進(jìn)而影響膽汁酸的合成。

(二)基因缺陷 從膽固醇合成膽汁酸需要修飾膽固醇核和氧化膽固醇側(cè)鏈。常見(jiàn)的膽汁酸合成基因缺陷主要有3β-脫氫酶缺乏癥、5β-還原酶缺乏癥、CYP7A1缺陷、CYP7B1突變、CYP8B1突變等類型[13]。此外，編碼膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因突變也可導(dǎo)致遺傳性膽汁淤積。

(三)肝細(xì)胞極性 肝細(xì)胞極性是膽汁酸動(dòng)態(tài)平衡的另一個(gè)關(guān)鍵因素。肝細(xì)胞極性調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜，其中，緊密連接(Tight Junction，TJs)在維持黏膜上皮屏障和通透性方面起重要作用。在膽道疾病的許多病理改變中，均可以觀察到TJs屏障功能的喪失和膽汁酸誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷[14]。

(四)核受體 核受體(nuclear receptors，NRs)是由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，它們?cè)谂咛グl(fā)生、發(fā)育和新陳代謝中起著重要作用，其中，多種NRs參與調(diào)控膽汁酸的合成和代謝。

法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)在肝細(xì)胞和腸道中高度表達(dá)，可以被膽汁酸激活。疏水性膽汁酸CDCA是FXR最有效的配體[15]。FXR的激活可導(dǎo)致CYP7A1、CYP8B1和CYP27A1等細(xì)胞色素酶的轉(zhuǎn)錄抑制，從而在膽汁酸合成的負(fù)反饋調(diào)節(jié)中發(fā)揮核心作用，減少了膽汁酸的合成[1]。同時(shí)，F(xiàn)XR的激活除了抑制肝臟膽汁酸的合成外，還通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，抑制肝臟膽汁酸的攝取，促進(jìn)膽汁酸的分泌，從而防止膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)積聚[16, 17]。

此外，孕烷X受體(pregnane X receptor，PXR)和構(gòu)成型雄烷受體(constitutive Androstane receptor，CAR)以及維生素D3受體(vitamin D receptor，VDR)可以參與調(diào)控CYP家族酶、結(jié)合酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，從而增加膽汁酸的結(jié)合力以及促進(jìn)膽汁酸排泄[18- 19]。膽固醇可以誘導(dǎo)膽固醇7α羥化酶的表達(dá)，而這種底物介導(dǎo)的誘導(dǎo)過(guò)程是通過(guò)肝臟X受體(liver X receptor，LXR)實(shí)現(xiàn)的[20]。G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor，TGR5)是一種由膽汁酸激活的膜受體，可被多種膽汁酸激活，如LCA、DCA、CDCA和CA，并影響膽汁酸穩(wěn)態(tài)[21]。

(五)腸道菌群 初級(jí)膽汁酸在腸道菌群的作用下經(jīng)過(guò)水解、脫羥基等反應(yīng)生成次級(jí)膽汁酸，而相關(guān)細(xì)菌的減少可能會(huì)導(dǎo)致微生物區(qū)系轉(zhuǎn)化活性降低，進(jìn)而上調(diào)初級(jí)BAs的水平，下調(diào)次級(jí)BAs的水平[22]。腸道菌群的另一個(gè)重要作用是參與膽汁酸的異構(gòu)化，從而改變膽汁酸的疏水性和毒性，保護(hù)肝臟免受更多有毒、疏水的膽汁酸的傷害[23]。此外，腸道菌群對(duì)肝臟膽汁酸合成及轉(zhuǎn)運(yùn)也有調(diào)節(jié)作用[15]。

三、肝內(nèi)膽汁淤積癥中膽汁酸譜的特征

(一)肝細(xì)胞性膽汁淤積 肝細(xì)胞性膽汁淤積包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎或酒精性肝炎、藥物性肝炎、遺傳性疾病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、敗血癥或毒血癥、浸潤(rùn)性疾病、紅細(xì)胞生成性原卟啉癥等。本文將對(duì)其中幾種疾病中膽汁酸譜的特征進(jìn)行綜述。

1.酒精性肝?。憾囗?xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝病患者血清中膽汁酸譜以CA和CDCA增高、?；撬峤Y(jié)合膽酸(taurine-conjugated cholic acid，TCA)和牛磺酸結(jié)合脫氧膽酸(taurine-conjugated deoxycholic acid，TDCA)下降為主。長(zhǎng)期酗酒可破壞細(xì)胞屏障功能，酒精通過(guò)抑制肝細(xì)胞膜 Na+-K+-ATP 酶活性及改變質(zhì)膜的流動(dòng)性, 使肝臟攝取Na+依賴性膽汁酸鹽減少，影響膽汁酸的分泌，這可能是導(dǎo)致CA和CDCA含量增高的原因[24]。同時(shí)，酒精可以改變腸道菌群的組成，酒精性肝病患者體內(nèi)次級(jí)膽汁酸減少，或與腸道菌群 7α -脫羥酶活性降低有關(guān)[24]。此外，酒精性肝病患者吸收不良，這可能使腸道中菌群發(fā)生變化[25]，甘氨酸水解酶相關(guān)菌群數(shù)量增加，從而導(dǎo)致CA、DCA等游離膽汁酸濃度明顯上升，而TCA和TDCA等濃度下降。而由于結(jié)合膽汁酸減少，F(xiàn)XR活性降低，F(xiàn)XR/FGF15通路受到抑制，導(dǎo)致血清中總膽汁酸水平進(jìn)一步增加[26]。

2.代謝相關(guān)性脂肪性肝?。河醒芯空J(rèn)為，代謝相關(guān)性脂肪性肝病(metabolism-related fatty liver disease，MAFLD)患者肝臟功能受損，使膽汁酸經(jīng)肝血竇進(jìn)入血液內(nèi)的量增加，而為了維持其正常的膽汁酸腸肝循環(huán), 不得不增加腸肝循環(huán)的次數(shù),隨著腸肝循環(huán)的增加, 又使進(jìn)入血液中的膽汁酸增多。多項(xiàng)研究表明，MAFLD患者NTCP表達(dá)減少，此外，患者體內(nèi)FXR活性被抑制，對(duì)CYP7A1抑制減少，同時(shí)FGF19水平降低，導(dǎo)致膽汁酸升高[15]。除膽汁酸受體與轉(zhuǎn)運(yùn)子改變外，MAFLD患者腸道菌群豐度及數(shù)量也發(fā)生了變化，?；撬岽x細(xì)菌增多[27]。以上改變可導(dǎo)致MAFLD患者中總膽汁酸水平變化以次級(jí)膽汁酸和結(jié)合膽汁酸含量升高為主，其中?；撬峤Y(jié)合鵝脫氧膽酸(taurine-conjugated chenodeoxycholic acid，TCDCA)升高最為明顯。

3.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥：相關(guān)研究表明，在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)患者中存在多種膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及膽汁酸代謝相關(guān)受體的基因缺陷。其中，編碼MDR3的ABCB4基因缺陷被認(rèn)為在ICP的發(fā)病機(jī)制中起主要作用[28]。另一種較為重要的基因是編碼BSEP的ABCB11，其第444位氨基酸被替代可導(dǎo)致BSEP蛋白水平降低，從而導(dǎo)致ICP[28]。此外，還檢測(cè)到存在于膽管膜內(nèi)的FIC1基因(ATP8B1)和FXR基因(NR1H4)的罕見(jiàn)突變[29]，從而導(dǎo)致FXR減少。

除遺傳因素外，妊娠相關(guān)激素也可影響ICP患者中膽汁酸的代謝。隨著妊娠的進(jìn)展，血清中孕酮硫酸化代謝產(chǎn)物逐漸升高，其中，硫酸表烯丙孕酮(Epiallopregnanolone Sulfate)PM5S可作為FXR的部分激動(dòng)劑，減少FXR的反式激活，抑制BA介導(dǎo)的BSEP的表達(dá)，導(dǎo)致肝細(xì)胞中膽汁酸的積聚[30]。此外，PM5S與另一種孕酮代謝物硫酸別孕酮PM4S均可降低NTCP含量，從而減少牛磺膽酸鹽在肝細(xì)胞中的攝取[31]。雌二醇也在ICP中發(fā)揮作用，其可以激活雌激素受體α，與FXR直接作用，降低FXR的活性，抑制BSEP的轉(zhuǎn)錄，并促進(jìn)CYP7A1的表達(dá)[32]。最新研究表明，在妊娠晚期，F(xiàn)GF15、小二聚體伴侶(small heterodimer partner，SHP)和回腸膽汁酸結(jié)合蛋白(ileum bile acid binding protein，IBABP)的mRNA在回腸中的表達(dá)大大降低，而使用FXR激動(dòng)劑GW4064治療可以改善其表達(dá)[33]，這進(jìn)一步證明了ICP患者對(duì)FXR通路的影響。

多項(xiàng)研究表明，ICP患者可以檢測(cè)到CA的特征性上升和CDCA的下降，導(dǎo)致CA/CDCA比率的顯著升高，同時(shí)，TCA和TCDCA升高，甘氨酸/?；撬峤Y(jié)合膽汁酸比例降低[34]。

4.遺傳性膽汁淤積性肝?。憾喾N遺傳性疾病是膽汁淤積的重要病因，其中，進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)可導(dǎo)致血清膽汁酸譜的變化。根據(jù)血清中GGT升高程度PFIC可以分為兩組。在低GGT水平PFIC中，主要包括ATP8B1(PFIC1)、ABCB11(PFIC2)或TJP2(TJP2缺乏)三種基因缺陷，其中ABCB11主要編碼BSEP，TJP2蛋白與細(xì)胞定位缺陷和緊密連接結(jié)構(gòu)的破壞有關(guān)，以上突變均可使膽汁酸無(wú)法分泌進(jìn)入膽汁[35]。高GGT水平PFIC即為PFIC3，由編碼磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)體MDR3的ABCB4基因突變引起，其膽汁酸可以分泌進(jìn)入膽汁，然而伴有磷脂分泌障礙及膽汁流出障礙，從而引起膽汁淤積[36]。因此，PFIC中膽汁酸譜變化以CA和CDCA升高為主。

(二)膽管細(xì)胞性膽汁淤積 膽管細(xì)胞性膽汁淤積主要疾病和病因有原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、囊性纖維化、重疊綜合征、移植物抗宿主病、藥物性膽管病和繼發(fā)性膽管性硬化癥。其中，發(fā)病率最高的是PBC和PSC。

1.原發(fā)性膽汁性膽管炎：研究表明，PBC患者中膽汁酸含量增高，以甘氨酸結(jié)合鵝脫氧膽酸(glycine-conjugated chenodeoxycholic acid，GCDCA)和甘氨酸結(jié)合膽酸(glycine-conjugated cholic acid，GCA)升高為主[34]。PBC患者中存在多種參與膽汁酸代謝的轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)或定位異常。Takeyama等[37]發(fā)現(xiàn)，在早期PBC患者中，MRP2的mRNA表達(dá)水平明顯增高。Kojima等[38]發(fā)現(xiàn)，部分晚期PBC患者M(jìn)RP2表達(dá)分布紊亂，其回撤至細(xì)胞內(nèi)，而并非定位于肝細(xì)胞膽管側(cè)細(xì)胞膜上。以上轉(zhuǎn)運(yùn)體異常均可導(dǎo)致膽汁酸從膽管分泌受阻，從而可能會(huì)導(dǎo)致PBC患者血清中初級(jí)膽汁酸升高。同時(shí)，由于肝細(xì)胞膽汁酸分泌受損，可誘發(fā)基底外側(cè)膽汁酸外流作為其保護(hù)機(jī)制，而在膽管中，部分膽汁酸也可被膽管細(xì)胞吸收，并通過(guò)基底外側(cè)膜上的OSTα/OST β異二聚體分泌到體循環(huán)[39]。此外，在PBC前期，毛細(xì)膽管和肝內(nèi)膽管阻塞，后期累及上游肝細(xì)胞緊密連接損傷，緊密連接完整性破壞，可使細(xì)胞膜的通透性增加，進(jìn)一步導(dǎo)致PBC患者血清中初級(jí)膽汁酸升高，其水平變化可能與病情進(jìn)展有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，作為膽汁酸增多的代償機(jī)制，PBC患者BSEP蛋白及mRNA水平均升高，但具體效應(yīng)尚不明顯[40]。

此外，現(xiàn)有研究表明，PBC患者血清初級(jí)/次級(jí)膽汁酸比值增高。一方面，在膽汁淤積性肝病中，流入小腸的膽汁減少導(dǎo)致次級(jí)膽汁酸生成減少，而初級(jí)膽汁酸由于前文所述的原因大量增加；另一方面，PBC患者中介導(dǎo)膽汁酸水解、脫羥基的微生物代謝受損，從而導(dǎo)致次級(jí)膽汁酸合成減少[41]。實(shí)驗(yàn)表明，PBC患者血清中DCA、LCA和TLCA顯著低于健康對(duì)照組[41]。

2.原發(fā)性硬化性膽管炎：膽汁酸是PSC的重要標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，PSC患者中總膽汁酸水平、初級(jí)/次級(jí)膽汁酸水平均增高，這可能與腸道菌群密切相關(guān)。PSC患者腸道菌群多樣性減少，且可以產(chǎn)生水解酶、脫羥基酶的細(xì)菌豐度下降，可導(dǎo)致次級(jí)膽汁酸生成減少[42]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)萬(wàn)古霉素治療的PSC患者體內(nèi)次級(jí)膽汁酸減少，初級(jí)膽汁酸增高，而萬(wàn)古霉素治療的目標(biāo)是革蘭氏陽(yáng)性菌，其主要參與初級(jí)膽汁酸的脫羥基化，這一發(fā)現(xiàn)則證明PSC患者中次級(jí)膽汁酸增高[43]。由于相關(guān)研究較少，尚無(wú)法證明相關(guān)研究的正確性。

除了腸道菌群的改變外，在PSC患者中還發(fā)現(xiàn)了多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的改變。多項(xiàng)研究表明，PSC患者OSTα/OSTβ、BSEP和MRP3的表達(dá)明顯上調(diào)，同時(shí)，多種核受體，特別是FXR、PXR等表達(dá)也上調(diào)[44]，從而作為代償機(jī)制影響了膽汁酸的合成與代謝。

綜上，在肝內(nèi)膽汁淤積性疾病的診斷中，前提需確定膽汁淤積的存在，目前主要依賴血清學(xué)指標(biāo)，在膽汁淤積性疾病的早期并無(wú)黃疸，依賴GGT和AKP其敏感性較差，如PFIC 1和2型及BRIC等患者可無(wú)GGT升高，但其膽汁酸譜變化較為明顯?，F(xiàn)階段關(guān)于血清膽汁酸譜的研究主要集中在酒精性肝病、代謝性肝病、PBC及ICP。我們發(fā)現(xiàn)，在疾病同質(zhì)性的前提下，如遺傳代謝性肝病、PBC和ICP，其膽汁酸譜的變化與疾病的進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)，提示其作為一個(gè)經(jīng)典的血清學(xué)指標(biāo)，可能在鑒別膽汁淤積、高膽紅素血癥和血液系統(tǒng)疾病及病情進(jìn)展中有更為廣闊的前景。

四、總結(jié)與展望

肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷和治療始終是臨床中的難點(diǎn)，膽汁酸全程參與其病理生理過(guò)程，本文綜述了影響膽汁酸代謝的相關(guān)因素，以及不同肝內(nèi)膽汁淤積疾病膽汁酸譜的特征性表現(xiàn)及相關(guān)機(jī)制，肯定了膽汁酸譜作為肝內(nèi)膽汁淤積癥的標(biāo)志物的可靠性。但目前尚缺少對(duì)疾病進(jìn)展中膽汁酸譜變化的動(dòng)態(tài)觀察。未來(lái)的研究可以著眼于進(jìn)一步明確不同肝內(nèi)膽汁淤積癥中膽汁酸譜的特征，從而確定不同種類肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生、發(fā)展與膽汁酸譜的相關(guān)性，為進(jìn)一步通過(guò)血清膽汁酸譜診斷疾病、判斷病情嚴(yán)重程度及預(yù)后提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和線索，并為治療提供新的靶點(diǎn)和思路。