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    FONTAN術(shù)后相關(guān)性肝病研究進(jìn)展

    2023-01-03 14:24:31徐強(qiáng)王亞年吳炎
    肝臟 2022年6期
    關(guān)鍵詞:腹水肝病纖維化

    徐強(qiáng) 王亞年 吳炎

    Fontan手術(shù)最早于1971年報(bào)道用于治療三尖瓣閉鎖,經(jīng)過多次改良后現(xiàn)廣泛用于多種復(fù)雜型先天性心臟病的治療[1]。隨著越來(lái)越多的先心病患者接受Fontan手術(shù),這類人群術(shù)后生活質(zhì)量及預(yù)后受到更多關(guān)注。由于Fontan術(shù)后存在心臟低輸出量及體靜脈系統(tǒng)壓力增加的循環(huán)特點(diǎn),長(zhǎng)期并發(fā)癥包括支氣管炎、蛋白丟失性腸病以及Fontan相關(guān)性肝病(FALD)。FALD是充血性肝病中的一種,盡管現(xiàn)在普遍認(rèn)為Fontan術(shù)后患者均存在不同程度的FALD,但目前尚不清楚Fontan治療后有多大比例的患者會(huì)進(jìn)展為晚期肝病[2]。同時(shí),F(xiàn)ALD相關(guān)的肝細(xì)胞癌(HCC)篩查標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議,本文將對(duì)FALD的病理生理學(xué)、臨床表現(xiàn)及診斷方法的研究進(jìn)展作一概述。

    一、Fontan相關(guān)性肝病的病理生理學(xué)

    Fontan術(shù)后患者的循環(huán)生理特點(diǎn)是慢性、持續(xù)性中心靜脈壓升高,其原因主要由Fontan目前的術(shù)式引起,經(jīng)過長(zhǎng)期的改良與演變,現(xiàn)在的Fontan術(shù)主要為完全腔-肺吻合術(shù)(TCPC)[3],因其通過隧道或管道直接將下腔靜脈連接至肺動(dòng)脈,使得肺循環(huán)處于持續(xù)而被動(dòng)的狀態(tài),同時(shí)由于接受Fontan的多為單一心室等先心病患者,肺靜脈與心室之間缺乏心房的緩沖,導(dǎo)致患者長(zhǎng)期處于高中心靜脈壓的狀態(tài)。心房的缺失還限制了心室的前負(fù)荷以及每搏輸出量,從而限制了心輸出量[4]。這種持續(xù)且慢性的中心靜脈高壓易導(dǎo)致各種生理紊亂和多器官功能障礙。肝臟的血管解剖使其容易受到Fontan循環(huán)生理的影響,高中心靜脈壓直接從下腔靜脈傳遞到肝靜脈(HVs)和肝竇。門靜脈血流量受腸系膜靜脈流量和門靜脈與肝靜脈之間壓力梯度的調(diào)節(jié),在Fontan循環(huán)中,HVs和肝竇內(nèi)的壓力升高會(huì)使這一壓力梯度降低,從而影響門靜脈血液流入。此外,在心輸出量降低的情況下,內(nèi)臟循環(huán)的門靜脈流入可能會(huì)減少[5]。因此,F(xiàn)ontan術(shù)后患者的肝臟更依賴肝動(dòng)脈的灌注,更容易受到動(dòng)脈循環(huán)變化的影響,但由于Fontan循環(huán)中的肺血管缺乏心室的脈沖式血流,肺血管易發(fā)生重構(gòu)導(dǎo)致肺循環(huán)阻力升高,引起通氣-彌散障礙,使得動(dòng)脈循環(huán)中的氧含量低于正常水平[6],這種輕度的低動(dòng)脈血氧分壓可損害肝細(xì)胞的氧氣輸送,從而加劇了肝細(xì)胞的纖維化反應(yīng)。

    Fontan循環(huán)的靜脈充血是持續(xù)的和非搏動(dòng)性的,這種血流動(dòng)力學(xué)和機(jī)械環(huán)境的持續(xù)改變是FALD病理生理學(xué)的核心,其作用也體現(xiàn)在細(xì)胞水平,肝星狀細(xì)胞(HSCs)和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(LSECs)在Fontan循環(huán)中受到切應(yīng)力改變的影響,激活了細(xì)胞中應(yīng)力敏感的細(xì)胞信號(hào)通路,加劇了肝細(xì)胞的纖維化[7- 8]。在病理性機(jī)械力作用下,HSCs分泌纖維連接蛋白,引起細(xì)胞外基質(zhì)的組裝,這是早期纖維化形成的關(guān)鍵步驟[7]。LSECs在肝臟循環(huán)障礙的早期階段有著重要作用,研究表明,它們對(duì)異常機(jī)械力的反應(yīng)在FALD相關(guān)門脈高壓的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用。病理性的機(jī)械力可誘導(dǎo)LSECs中的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄上調(diào)以及分泌,包括中性粒細(xì)胞趨化因子配體1(CXCL1)。CXCL-1誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞在肝竇內(nèi)與血小板聚集形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NETs)。NETs刺激肝竇微血管血栓的形成,通過肝竇內(nèi)的壓力和體積效應(yīng)增加門脈壓力。此外,微血管血栓還會(huì)導(dǎo)致充血相關(guān)的纖維化[8]。

    腸道菌群在充血性肝病和其他肝病的病理生理過程中的作用是目前熱門的研究領(lǐng)域之一[9]。心力衰竭引起的血流動(dòng)力學(xué)易導(dǎo)致腸道缺血,腸道通透性增強(qiáng),并增加細(xì)菌易位的發(fā)生和全身炎癥反應(yīng)。Sandek等[10]研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比,心力衰竭患者的腸道黏膜生物膜中觀察到更高濃度的貼壁細(xì)菌,同時(shí)有研究表明,心力衰竭患者循環(huán)中的促炎細(xì)胞因子水平升高,包括腫瘤壞死因子-α、白介素-6和C-反應(yīng)蛋白。雖然Fontan術(shù)后患者腸道菌群的分析目前尚未完成,但這仍然是FALD病理生理學(xué)中值得關(guān)注的領(lǐng)域。

    Fontan術(shù)后的患者若合并其他肝臟疾病,如非酒精性脂肪性肝病、酒精相關(guān)性肝病以及其他自身免疫性和代謝性肝病,均可能加速FALD的發(fā)生。Byrne等[11]研究發(fā)現(xiàn),體質(zhì)量增加與Fontan相關(guān)器官衰竭的發(fā)生有關(guān),因此體質(zhì)量控制尤為重要。

    二、FALD的臨床表現(xiàn)

    FALD的臨床表現(xiàn)通常隱匿,因此更加需要準(zhǔn)確的篩查和診斷。FALD的臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)因疾病分期、肝臟充血以及低心輸出量的程度而有所不同。在沒有晚期肝纖維化的情況下,肝臟充血可導(dǎo)致腹水、肝腫大和黃疸。肝充血患者進(jìn)行體格檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)肝-頸靜脈返流。然而,由于Fontan術(shù)后患者獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)和腔-肺吻合口的存在,他們的肝頸靜脈反流表現(xiàn)可有所不同。肝臟充血的常見實(shí)驗(yàn)室檢查包括間接高膽紅素血癥和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng),并與其他凝血指標(biāo)變化不成比例[12]。約1/3的Fontan術(shù)后患者可出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高,并伴有堿性磷酸酶(AKP)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)升高[13]。在心輸出量減少的情況下,肝臟長(zhǎng)期的慢性缺血可導(dǎo)致肝功能異常,膽紅素水平可高達(dá)10~15 mg/dL或更高。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和堿性磷酸酶(AKP)可升高至正常上限的3~5倍。值得注意的是,高膽紅素血癥也可能預(yù)示著晚期肝病的發(fā)生[14]。由于肝臟檢查異??赡苤话l(fā)生在晚期FALD,其他策略,如早期無(wú)創(chuàng)性影響學(xué)檢查,在FALD的篩查中十分重要。

    晚期FALD患者可觀察到肝硬化的臨床癥狀和體征。與其他肝病類似,代償性肝硬化的患者可能沒有癥狀,或可能出現(xiàn)非特異性癥狀,如厭食、疲勞或體質(zhì)量減輕。腹水、肝性腦病、黃疸或靜脈曲張破裂出血是失代償性肝硬化的先兆,但需要注意的是,腹水也可能由心源性引起,并且可能出現(xiàn)在Fontan術(shù)后沒有肝硬化的患者體內(nèi)。門靜脈高壓(PHTN)的表現(xiàn)包括腹水、靜脈曲張破裂出血和肝性腦病,考慮到它們與Fontan術(shù)后人群的不良結(jié)局有關(guān),因此值得關(guān)注[15]。如果發(fā)生腹水,測(cè)量血清-腹水白蛋白梯度、腹水總蛋白和血清腦利鈉肽(BNP)可能有助于區(qū)分腹水是心臟或肝臟起源。血清BNP>364 pg/mL時(shí)診斷心源性腹水的敏感性為98%,特異性為99%[16]。在Fontan術(shù)后同時(shí)有心臟和肝臟功能障礙的患者中,這些血漿BNP水平有時(shí)不能可靠地區(qū)分肝源性腹水和心源性腹水。

    在接受Fontan手術(shù)的患者中,食管胃底靜脈曲張的發(fā)生率從9.3%到38%不等[17],但靜脈曲張破裂出血并不常見。由于無(wú)潛在心臟病的肝硬化患者與靜脈曲張破裂出血相關(guān)的死亡率高達(dá)15%~20%[18],建議對(duì)有肝硬化或PHTN證據(jù)的患者使用胃鏡檢查。

    肝癌是Fontan術(shù)后的一種不常見但最惡性的并發(fā)癥,在Fontan術(shù)后患者中的患病率為0.18%~1.3%[19]。最近的兩項(xiàng)多中心回顧研究報(bào)道了Fontan術(shù)后患者的肝癌的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)、治療方式和結(jié)果[19-20]。在這些研究中,確診時(shí)的平均年齡為30歲,最年輕的患者為12歲。從Fontan手術(shù)到被診斷為肝細(xì)胞癌的中位時(shí)間約為22年。大約一半的肝癌患者在診斷時(shí)有臨床癥狀,主要癥狀包括黃疸、腹痛、呼吸困難、腹水、嘔血和發(fā)熱。這兩項(xiàng)研究都報(bào)道了12個(gè)月的累積存活率約50%。那些在診斷時(shí)有癥狀、腫瘤大小>4 cm或轉(zhuǎn)移性疾病的患者存活率較低。有趣的是,病例系列報(bào)道只有50%的Fontan術(shù)后肝癌患者存在肝硬化,這表明在Fontan循環(huán)狀態(tài)的背景下,肝硬化不是肝癌發(fā)生的先決條件[20]。因此需要進(jìn)一步的研究來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層,并對(duì)Fontan治療后早期診斷為肝癌的患者實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)測(cè)。

    三、Fontan的診斷

    FALD的診斷和分期仍然是臨床上的挑戰(zhàn)。肝活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。然而,活檢在FALD術(shù)后患者的實(shí)施上有幾個(gè)局限性,包括采樣誤差、出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)以及需要麻醉輔助。此外,由于其侵襲性,肝活檢不適合于對(duì)肝臟疾病的縱向監(jiān)測(cè)??紤]到Fontan靜脈解剖特點(diǎn),經(jīng)頸靜脈進(jìn)行肝活檢具有挑戰(zhàn)。因此,非侵入性診斷和分期方法在這類患者群體中應(yīng)用較廣,但也有局限性。例如,即使在沒有晚期肝纖維化的情況下,充血的肝臟在影像上也可能有明顯的結(jié)節(jié)狀表現(xiàn),提示為肝硬化,而肝臟充血的存在可能會(huì)混淆對(duì)肝纖維化的非侵入性評(píng)估手段,如彈性成像。此外,肝功能的血清標(biāo)記物與肝纖維化的分期無(wú)關(guān)[5]。因此,F(xiàn)ALD患者的肝硬化的診斷應(yīng)結(jié)合臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)結(jié)果。

    (一)基于實(shí)驗(yàn)室檢查的篩查方法和評(píng)分 基于實(shí)驗(yàn)室檢查的評(píng)分系統(tǒng)尚未在Fontan人群中得到驗(yàn)證,但可以補(bǔ)充影像學(xué)結(jié)果和臨床評(píng)估在肝硬化診斷中的作用。FIB-4模型結(jié)合了年齡、AST、ALT和血小板計(jì)數(shù),在慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病患者中證明了其預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[21]。APRI和FIB-4評(píng)分很容易從常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查中獲得,因此構(gòu)成了評(píng)估晚期纖維化省時(shí)省力的手段。Baek等[22]對(duì)204例接受Fontan手術(shù)的患者進(jìn)行了一項(xiàng)非侵入性肝纖維化標(biāo)志物的橫斷面研究,其中25.9%的患者有肝臟并發(fā)癥,如CT掃描有肝硬化、肝結(jié)節(jié)、血小板減少或高膽紅素血癥。作者比較了Forns指數(shù)、APRI評(píng)分、AST/ALT比值、肝硬變判別評(píng)分和Pohl評(píng)分。這些分?jǐn)?shù)中,F(xiàn)orns指數(shù)表現(xiàn)最好,它包含了血小板計(jì)數(shù)、血糖、年齡和膽固醇,受試者AUC曲線下面積為0.786。

    MELD-XI評(píng)分主要用于預(yù)測(cè)使用抗凝治療的晚期肝病患者的短期生存時(shí)間[23]。鑒于Fontan術(shù)后患者經(jīng)常需要抗凝治療,因此對(duì)于能否將MELD-XI用于FALD篩查一直是研究的熱點(diǎn),一項(xiàng)回顧性研究表明,MELD-XI評(píng)分與Fontan治療后患者的收縮期心功能不全、血氧飽和度降低和肝纖維化評(píng)分相關(guān)(相關(guān)系數(shù)=0.40;P=0.003)[24]。同時(shí)MELD-XI評(píng)分在預(yù)測(cè)Fontan術(shù)后患者的移植結(jié)果以及確定單獨(dú)心臟移植(IHT)與心臟和肝臟聯(lián)合移植(SLT)的需求方面有額外的作用。最近一項(xiàng)回顧性研究分析了心臟移植數(shù)據(jù)庫(kù)596例接受IHT的Fontan患者[25]的數(shù)據(jù),多因素方差分析結(jié)果顯示,MELD-XI評(píng)分每增加一個(gè)單位,移植后死亡率就會(huì)增加。這項(xiàng)研究的作者隨后將患者群體分為兩組: MELD-XI高分組(定義為MELD-XI得分11.5或更高)和MELD-XI低分組(MELD-XI得分11.5或更低)。高M(jìn)ELD-XI組患者術(shù)后1年(84.4%vs.88.7%)和5年(71.7%vs.80.9%)存活率較低(P=0.02)。盡管篩查FALD或分層移植風(fēng)險(xiǎn)的特定界值仍未確定,但這些研究表明,MELD-XI評(píng)分高可能意味著Fontan循環(huán)功能不佳,肝臟疾病風(fēng)險(xiǎn)增加,IHT后預(yù)后較差[25]。

    (二)FALD的影像學(xué)表現(xiàn) Fontan循環(huán)可引起肝臟的影像學(xué)改變。中心靜脈壓升高導(dǎo)致肝腫大、下腔靜脈和肝靜脈擴(kuò)張,這些在超聲(US)、CT和MRI上很容易觀察到[26]。這些發(fā)現(xiàn)最常見于Fontan的圍手術(shù)期。在晚期纖維化和肝硬化中,肝臟的順應(yīng)性變差,可能無(wú)法觀察到肝臟內(nèi)擴(kuò)張的HV。慢性充血導(dǎo)致肝竇擴(kuò)張,靜脈周圍出血,并伴有肝竇周圍纖維化。然而,這并不是充血所特有,F(xiàn)ontan術(shù)后患者可能出現(xiàn)肝臟脂肪變性和纖維化,也可以看到回聲增強(qiáng)。因此,需要仔細(xì)分辨Fontan術(shù)后患者肝臟回聲增強(qiáng)的原因。在CT平掃上,低密度網(wǎng)狀區(qū)對(duì)應(yīng)水腫區(qū)和/或纖維化區(qū)。在MRI上,T2加權(quán)像和彌散加權(quán)像上的斑片狀高信號(hào)區(qū)可以在周圍看到,最常見的是肝右葉。肝實(shí)質(zhì)的不均勻強(qiáng)化則在門靜脈期最為突出[27]。

    (三)彈性成像技術(shù)的應(yīng)用 彈性成像通常被用作肝纖維化和肝硬化的篩查工具。然而,由于充血可能會(huì)混淆硬度測(cè)量,它在肝臟充血環(huán)境中的應(yīng)用仍不清楚。在FALD中,US和MRE均可顯示肝臟硬度增加。彈性成像相關(guān)研究表明,F(xiàn)ontan術(shù)后患者的肝臟硬度與肝活檢得到的纖維化評(píng)分之間存在相關(guān)性[28]。通過彈性成像和MRE發(fā)現(xiàn),F(xiàn)ontan術(shù)后肝臟硬度增加的程度與Fontan術(shù)后的時(shí)間相關(guān)。Wallihan等[29]研究發(fā)現(xiàn),肝臟硬度與心臟指數(shù)之間存在負(fù)相關(guān),肝臟硬度與CVP升高獨(dú)立相關(guān)。而Silva-Sepulveda等[30]在2019年的研究中發(fā)現(xiàn),磁共振成像得出的肝臟硬度>4 kPa以及Fontan壓力≥14 mmHg的患者更易出現(xiàn)肝纖維化。然而值得注意的是,在一項(xiàng)Fontan術(shù)后晚期隨訪的研究中發(fā)現(xiàn),肝臟硬度和Fontan壓力之間只有微弱的相關(guān)性[31]。在這項(xiàng)研究的隨訪期間,19%的患者發(fā)生了Fontan相關(guān)的器官衰竭,基線肝臟硬度>4.5 kPa的患者預(yù)測(cè)Fontan相關(guān)的器官衰竭的AUC曲線下面積為0.72。在本研究中,患有PHTN的Fontan患者的肝臟硬度(5.2 kPa vs 4.2 kPa,P=0.03)顯著高于無(wú)PHTN的患者。在Fontan患者中,肝臟硬度每年增加>0.3 kPa與FALD發(fā)病率增加有關(guān),這表明彈性成像可能在監(jiān)測(cè)FALD的進(jìn)展中起作用[31]。

    (四)肝臟活檢的應(yīng)用 傳統(tǒng)上,肝活檢被認(rèn)為是診斷和分期肝臟疾病的金標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)常被納入FALD患者心臟和(或)肝移植數(shù)千評(píng)估的一部分。然而,活組織檢查有幾個(gè)固有的技術(shù)限制,包括成本、潛在的麻醉風(fēng)險(xiǎn)以及包括出血和感染在內(nèi)的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。FALD是一種異質(zhì)性疾病,抽樣錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)在FALD中不可忽視。例如,活組織檢查顯示同一標(biāo)本中的“心源性肝硬化”區(qū)域與正常實(shí)質(zhì)共存。這導(dǎo)致傳統(tǒng)的組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)與臨床結(jié)果的相關(guān)性很差[32]。FALD與與慢性肝病和充血性肝病等不同,雖然炎癥性疾病,如病毒性肝炎或酒精性肝病會(huì)導(dǎo)致基于門脈的纖維化,但繼發(fā)于慢性肝充血的纖維化主要是向心性的。然而,門脈、小葉中心和肝竇纖維化通常在FALD患者中同時(shí)存在[33]。大多數(shù)傳統(tǒng)的評(píng)分系統(tǒng),如METAVIR和Ishak評(píng)分,強(qiáng)調(diào)門脈纖維化,因此不能充分反映FALD的疾病程度。Silva-Sepulveda等的研究結(jié)合了充血性肝纖維化評(píng)分和改良的Ishak充血性肝纖維化評(píng)分。改良的ICHF同時(shí)解釋了門脈纖維化和早期中央性纖維化,這兩種纖維化通常是FALD的特征[30]。Surrey等對(duì)74例無(wú)癥狀Fontan患者的肝活檢結(jié)果進(jìn)行了回顧,在這項(xiàng)研究中,活檢時(shí)的中位年齡為17.7(7.2~26.9)歲,行Fontan手術(shù)的中位年齡為14.9(3.1~25.3)歲。這項(xiàng)研究揭示了93.2%的門靜脈纖維化(36.2%為高級(jí)別或F3~F4級(jí)),以及小葉中心或肝竇纖維化的普遍存在[34]。從Fontan生理學(xué)患者收集的活組織檢查的其他回顧報(bào)告顯示,門靜脈纖維化的患病率為82.3%~93.2%,普遍的小葉中心纖維化和晚期纖維化的發(fā)生率在39.2%~78%。

    充血性肝病和脂肪性肝病是顯著的異質(zhì)性疾病。最近的一項(xiàng)研究將15例Fontan術(shù)后患者的移植標(biāo)本與移植前評(píng)估獲得的經(jīng)頸靜脈活檢標(biāo)本進(jìn)行回顧性比較,結(jié)果顯示這些患者中40%(6/15)有更高級(jí)別的纖維化[35]。此外,組織學(xué)評(píng)分與臨床預(yù)后的相關(guān)性較差。Ukomadu等評(píng)估了74例接受肝活檢或尸檢的Fontan患者的肝臟組織病理學(xué),發(fā)現(xiàn)組織病理學(xué)結(jié)果與患者死亡之間沒有相關(guān)性[32]??傮w而言,考慮到疾病的異質(zhì)性和與臨床結(jié)果的低相關(guān)性,肝實(shí)質(zhì)活檢在FALD中纖維化分期的有效性尚不清楚。但綜合來(lái)看,肝臟活檢在評(píng)估Fontan生理學(xué)患者的肝損傷方面仍然很重要。

    四、總結(jié)

    隨著接受Fontan手術(shù)的患者逐漸增多,F(xiàn)ontan相關(guān)性肝病篩查與診斷需要更加準(zhǔn)確的檢測(cè)手段。根據(jù)目前的研究結(jié)果,診斷FALD最可靠的方法是肝活檢,但通過大型、多中心的研究以及MELD-XI評(píng)分和彈性成像技術(shù)的進(jìn)一步完善,一些非侵入性檢查方法也可對(duì)FALD的診斷提供一定幫助,并且有助于FALD的隨訪監(jiān)測(cè)。但關(guān)于肝硬化、門脈高壓、腹水、靜脈曲張和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)測(cè)因素仍然知之甚少,需要進(jìn)行縱向研究,探索更好的方法來(lái)評(píng)估肝損傷和纖維化的程度。

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