非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌面臨的挑戰(zhàn)

徐旭 范建高

2020年，原發(fā)性肝癌位列全球惡性腫瘤發(fā)病率排行榜第六位，在癌癥相關(guān)死亡率中排名第三[1]。肝細(xì)胞癌(HCC)是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，通常源于慢性肝炎、肝硬化的進(jìn)展，約20%的病例并無(wú)肝硬化的背景[2-3]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肥胖、血脂紊亂、高血壓、2型糖尿病(T2DM)、代謝綜合征導(dǎo)致的慢性進(jìn)展性肝病，現(xiàn)已成為慢性肝病的最常見(jiàn)病因，估計(jì)全球患病率為25%。最近的數(shù)據(jù)表明，亞洲NAFLD患病率已上升至34%[11]，而NAFLD的患病率則高達(dá)38%，NAFLD 已成為美國(guó)、西歐HCC上升最快的潛在病因[2]。與HBV和HCV感染驅(qū)動(dòng)的HCC相比，高達(dá)50%的NAFLD-HCC發(fā)生在無(wú)肝硬化的患者中，但NAFLD患者每100人年HCC發(fā)病率相對(duì)較低，使當(dāng)前的HCC監(jiān)測(cè)策略更加復(fù)雜；NAFLD-HCC患者平均年齡更大，通常發(fā)生在65歲以上的老年人，且HCC在晚期才被診斷的頻率更高[2,10]。目前HCC的國(guó)際臨床實(shí)踐指南未考慮病因，這給HCC的篩查、監(jiān)測(cè)、治療帶來(lái)了重大挑戰(zhàn)[2]。

一、發(fā)病機(jī)制

NAFLD通常被定義為排除酒精濫用等其他原因?qū)е碌?%以上的肝細(xì)胞肝脂肪變性，最廣泛接受的機(jī)制推測(cè)為"兩次打擊學(xué)說(shuō)"[3]。最近的研究表明，脂肪毒性的主要決定因素不是甘油三酯的總量而是游離脂肪酸(FFA)水平，F(xiàn)FA通過(guò)涉及炎癥和氧化應(yīng)激的多個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)影響肝細(xì)胞代謝[5]?？傊琋AFLD 是由脂肪(尤其是FFA)在非酯化脂肪酸池、甘油三酯和從頭脂肪生成的推動(dòng)下在肝臟過(guò)度積累引起的。脂肪毒性可促進(jìn)肝臟胰島素抵抗和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而導(dǎo)致慢性炎癥，促進(jìn)肝纖維化、肝硬化，最終導(dǎo)致HCC。腸道微生態(tài)失衡、腸道菌群紊亂及其代謝物和膽汁酸異常參與肝毒性氧化損傷，進(jìn)而誘發(fā)肝臟炎癥和纖維化甚至肝細(xì)胞癌變[4]。在NAFLD導(dǎo)致的慢性炎癥過(guò)程中，肝臟CD8+PD1+T細(xì)胞的增加、CD4+T淋巴細(xì)胞的選擇性減少等，都會(huì)干擾免疫監(jiān)測(cè)并促進(jìn)HCC的進(jìn)展[6,12-13]。

二、篩查和監(jiān)測(cè)

對(duì)HCC的監(jiān)測(cè)被定義為在HCC診斷前的12個(gè)月內(nèi)通過(guò)肝臟超聲等影像學(xué)技術(shù)篩查檢測(cè)肝癌[7]。根據(jù)目前EASL和AASLD的相關(guān)指南，Child-Pugh A和B級(jí)肝硬化患者、等待肝移植的Child-Pugh C級(jí)肝硬化患者，以及可能患有乙型肝炎或間隔纖維化的非肝硬化患者等高危人群應(yīng)納入監(jiān)測(cè)計(jì)劃。具體措施主要包括間隔6個(gè)月行腹部超聲檢查，或聯(lián)合甲胎蛋白檢測(cè)[8]。NAFLD患者HCC發(fā)病率低于慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者，部分NAFLD-HCC 發(fā)展過(guò)程中沒(méi)有潛在的肝硬化，以及肥胖患者皮下脂肪和肝臟脂肪變會(huì)影響超聲檢查判斷肝臟結(jié)節(jié)的敏感性等原因造成監(jiān)測(cè)困難。Loomba等[2]建議對(duì) NAFLD 相關(guān)晚期肝纖維化和肝硬化患者進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)，在超聲觀(guān)察肝臟結(jié)節(jié)質(zhì)量不好的情況下，建議進(jìn)行增強(qiáng)CT或MRI掃描。早期識(shí)別NAFLD患者進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化，以便更早地篩查HCC是當(dāng)前面臨的巨大挑戰(zhàn)。

三、治療對(duì)策

HCC的潛在治愈性治療是肝移植、肝切除術(shù)或射頻消融術(shù)(RFA)，這些僅限于早期腫瘤。腫瘤較大的患者可以通過(guò)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療[9]。多激酶抑制劑和抗VEGF-R2抗體已被批準(zhǔn)用于晚期HCC的治療[13]。當(dāng)前的國(guó)際指南推薦基于 BCLC治療算法，其中HCC的潛在病因并不影響治療建議。對(duì)于NAFLD作為一種病因?qū)CC患者治療結(jié)果的影響知之甚少[15-16]。大多情況下，許多HCC患者的治療選擇會(huì)因肝硬化引起的肝功能受損而受到限制。而對(duì)于NAFLD-HCC而言，除了與肝功能受損相關(guān)的臨床挑戰(zhàn)外，代謝綜合征相關(guān)的共病、高齡和腫瘤晚期才被發(fā)現(xiàn)等因素更是阻礙了治愈性治療的實(shí)施。

肝切除術(shù)是無(wú)肝硬化HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[2，15-16]。最近幾項(xiàng)研究表明，與其他病因?qū)е碌腍CC患者相比，NAFLD-HCC患者肝切除后的無(wú)病生存期和總生存期有所提高，非肝硬化NASH患者與其他病因?qū)е碌母斡不颊咭粯?，面臨肝癌復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)。然而，NAFLD-HCC患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于其他原因HCC患者[2,14，17]。肝移植被推薦作為肝硬化并發(fā)HCC患者的首選治療方案[15-16,18]，NAFLD/NASH目前在美國(guó)僅次于丙型肝炎，是肝移植的重要指征，并可能很快成為肝移植最為常見(jiàn)的原因。NAFLD患者肝移植后面臨更高的術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)(手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)、失血量增加)和術(shù)后并發(fā)癥(術(shù)后住院時(shí)間更長(zhǎng)、心血管事件頻發(fā))。相關(guān)研究表明，盡管NAFLD-HCC患者接受肝移植短期術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)增加，但移植后遠(yuǎn)期結(jié)果似乎與其他病因 HCC患者相似[1-2,19]。對(duì)于不能接受手術(shù)的BCLC 0期或A期患者，建議使用交流電誘導(dǎo)RFA[15]。基于馬爾科夫模型分析，對(duì)<2 cm (BCLC 0)的腫瘤，首選RFA與首選肝切除術(shù)治療有相似的總生存率，因此RFA可用作該類(lèi)患者的一線(xiàn)治療。微波消融是射頻消融的一種替代治療方法，兩者在療效和安全性方面具有可比性；就局部復(fù)發(fā)率而言，腫瘤結(jié)節(jié)較大的患者，微波消融似乎更有益[2,15]。TACE是中期(BCLC B)HCC患者的首選治療方法[15]，并已取得較好的治療效果，但有關(guān)其在NAFLD-HCC患者中的療效和安全性的報(bào)道很少。因此，目前還沒(méi)有明確的建議指導(dǎo)TACE治療NAFLD-HCC。肝功能代償良好 (Child-Pugh A級(jí))和BECOG體能狀態(tài)介于 0～2分之間的晚期HCC(BCLC C)患者適合系統(tǒng)治療。此外，對(duì)于癌腫不適合手術(shù)切除或術(shù)后腫瘤進(jìn)展的患者，建議進(jìn)行系統(tǒng)治療[15,19]。系統(tǒng)治療對(duì)NAFLD-HCC患者的療效和安全性在很大程度上未知，免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗PD-1和PD-L1的治療對(duì)于HBV、HCV相關(guān)HCC的療效和安全性好，但NAFLD-HCC患者治療效果差，耐受性差，且不良反應(yīng)發(fā)生率高。越來(lái)越多的證據(jù)表明，驅(qū)動(dòng)肝癌發(fā)生的潛在病因可能會(huì)影響基于免疫治療方法的功效。

總之，近年來(lái)NAFLD 已成為 HCC 的常見(jiàn)原因之一，預(yù)計(jì)其導(dǎo)致HCC的發(fā)病率和死亡率在未來(lái)幾十年內(nèi)將不斷增加。NAFLD-HCC 在發(fā)病機(jī)制、臨床管理和治療效果方面似乎與病毒相關(guān)HCC不同。越來(lái)越多的證據(jù)表明，HCC的病因在對(duì)特定療法的反應(yīng)中起重要作用。此外，建議未來(lái)使用 HCC 病因(病毒與非病毒)作為分層因素，同時(shí)建議預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)治療。HCC的治療仍然面臨重大的臨床挑戰(zhàn)，NAFLD-HCC患者的最佳治療方法仍然未知。NAFLD-HCC的一級(jí)預(yù)防(預(yù)防NAFLD和NASH的發(fā)生)和二級(jí)預(yù)防(防止NAFLD/NASH 驅(qū)動(dòng)的HCC)有其特殊性。另外，還應(yīng)加強(qiáng)NAFLD-HCC的篩查、監(jiān)測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)和治愈性治療HCC，從而減少HCC相關(guān)殘疾和死亡。治療方面的首要目標(biāo)是提高NAFLD-HCC治療的安全性和有效性，加強(qiáng)研究并開(kāi)發(fā)適用于 NAFLD-HCC患者的肝移植指征，并開(kāi)發(fā)生物標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)療效從而指導(dǎo)治療。