糖皮質(zhì)激素治療免疫檢查點抑制劑介導(dǎo)的肝損傷的劑量爭議

李濤 王磊

免疫檢查點在機體免疫反應(yīng)中起重要作用，可防止過度的免疫激活或自身免疫。然而，它們也被腫瘤細胞利用來逃避機體免疫，從而促進腫瘤的發(fā)生[1]。免疫檢查點抑制劑(ICIs)的主要機制為應(yīng)用單克隆抗體抑制免疫檢查點分子，從而導(dǎo)致機體對癌細胞的免疫激活。目前的ICIs主要為針對細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CLTA-4)、程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)以及程序性死亡配體1(PD-L1)的抗體，可以恢復(fù)針對腫瘤細胞的T細胞免疫監(jiān)控；與此同時，ICIs也可影響自身免疫的調(diào)節(jié)。ICIs極大地改善了罹患難治性惡性腫瘤患者的預(yù)后，為腫瘤學(xué)領(lǐng)域帶來了革命性的進步。但隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，其所導(dǎo)致的器官毒性也多見報道，后者統(tǒng)稱為免疫相關(guān)不良事件(irAEs)。該免疫毒性幾乎可出現(xiàn)于人體的任意器官，多見于皮膚、肝臟、胃腸道和內(nèi)分泌腺等[2-4]。

作為常見的irAEs，ICIs介導(dǎo)的肝損傷(IMH)也受到臨床專家的日益重視。關(guān)于IMH發(fā)生率的報道，因所用ICIs的種類、劑量和患者的身體狀態(tài)以及肝損傷的標準等存在一定差異，一般在2%～20%之間，并常表現(xiàn)為肝細胞性肝損傷[2-6]。據(jù)統(tǒng)計，接受CLTA-4單抗單一治療或CLTA-4聯(lián)合PD-1/ PD-L1單抗治療的患者中更易出現(xiàn)IMH[6-7]。另有一項來自韓國的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，男性及聯(lián)用對乙酰氨基酚是IMH出現(xiàn)的高危因素[8]。

不良事件通用術(shù)語標準(CTCAE)將較為嚴重的IMH分類為3-4級毒副反應(yīng)，其定義為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高超過5～20倍正常上限(ULN)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高超過20倍正常上限。臨床實踐中也可見到堿性磷酸酶及總膽紅素的升高，但發(fā)生頻次較低[9]。由于受到有創(chuàng)性及費用等方面的限制，IMH的組織學(xué)相關(guān)研究較少，根據(jù)Peeraphatdit等[6]的經(jīng)驗，其病理學(xué)表現(xiàn)可為急性肝炎伴有小葉炎癥、嗜酸小體及小葉中央壞死。

作為一種新發(fā)疾病，目前尚缺乏較大規(guī)模的前瞻性隨機對照研究來評估不同治療策略對于此類患者預(yù)后的影響。目前多個協(xié)會推薦應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于甲潑尼龍每日1～2 mg/kg)治療較為嚴重的IMH[9-10]，但這些推薦意見僅僅來源于專家意見或小樣本的病例系列研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚顯不足。同時，盡管各推薦意見稍有差別，但總體來講均遵循停藥、激素應(yīng)用、加用其他免疫抑制劑等階梯治療方案。而鑒于大劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用可能存在的感染風(fēng)險、對血糖和骨密度的影響、以及對惡性腫瘤結(jié)局的不確定性，臨床專家在應(yīng)用過程中仍存在較多顧慮[2, 11-12]。

近期發(fā)表的一項回顧性研究針對3～4級IMH的相關(guān)治療措施進行了評估，包括激素應(yīng)用劑量、劑量增加后患者獲益及不良反應(yīng)的發(fā)生頻率等[13]。研究納入了2010—2020年間215 例應(yīng)用ICIs出現(xiàn)3級以上IMH的患者，以ALT復(fù)常(≤40 U/L)為主要觀察指標，按照糖皮質(zhì)激素初始劑量分組(≥1.5 mg/kg或<1.5 mg/kg甲潑尼龍當(dāng)量)。46%的研究人群既往曾出現(xiàn)過irAEs，包括胃腸道(結(jié)腸炎)、內(nèi)分泌腺(甲狀腺炎或垂體炎)、皮膚等。在未出現(xiàn)激素難治性肝炎(定義為因肝酶改善欠佳而加用第二種免疫抑制劑)的154例患者中，高劑量激素組與低劑量激素組患者ALT復(fù)常所用時間相仿(中位時間分別為29 d及28 d，P=0.83)，ALT降至100 U/L所用時間也相差無幾(中位時間分別為15 d及14 d，P=0.72)。多因素Cox回歸分析校正了相關(guān)混雜因素并證實了上述結(jié)論。20%的低劑量甲潑尼龍組(<1.5 mg/kg)患者因激素反應(yīng)不佳加量至甲潑尼龍>1.5 mg/kg，但增加劑量與ALT復(fù)常迅速改善無關(guān)。

研究隊列中約28%的患者發(fā)生了激素難治性肝炎。在校正潛在的混雜因素(包括聯(lián)合治療方案、既往免疫相關(guān)不良事件、有無腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移、激素應(yīng)用時的ALT數(shù)值、年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、黑色素瘤的診斷及并存的肝臟疾病)后，兩組之間激素難治性肝炎發(fā)生率相當(dāng)。然而，與低劑量組相比，高劑量激素組患者中靜脈激素應(yīng)用更為常見，暴露于>10 mg/d強的松的時間更長；同時，第二種免疫抑制劑應(yīng)用時間也較為提前。研究還發(fā)現(xiàn)高劑量皮質(zhì)激素組包括感染(18% vs 7%；P=0.01)及需要治療的高血糖癥(23% vs 8%;P=0.001)等在內(nèi)的不良反應(yīng)更為常見。最常見的感染為肺部感染、艱難梭菌性結(jié)腸炎以及泌尿系感染。兩組間胃腸道出血的風(fēng)險未見差異。即便進行了混雜因素的校正，兩組間罹患黑色素瘤的患者死亡時間差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義。

上述研究排除了罹患原發(fā)性肝癌或自身免疫性肝臟疾病的患者。然而，大約1/4的納入患者合并有肝臟轉(zhuǎn)移和/或潛在的肝臟疾病(以非酒精性脂肪性肝病為主)，上述兩類患者的構(gòu)成比在兩組患者中是可比的。而對于罹患不可切除的晚期肝細胞癌患者來講，其在肝功能代償?shù)那闆r下，可應(yīng)用一線治療方案PD-L1拮抗劑阿替利珠單抗聯(lián)合VEGF拮抗劑貝伐珠單抗、二線治療方案PD-1拮抗劑納武單抗聯(lián)合CLTA-4拮抗劑伊匹單抗或單一應(yīng)用PD-1拮抗劑派姆單抗等，這也為IMH的診療帶來了新的思考和挑戰(zhàn)[14-16]。與ICI治療其他腫瘤相似，在以上藥物的臨床試驗中，較嚴重的肝毒性發(fā)生率介于7%(單一ICI治療)到16%(ICI聯(lián)合治療)之間，并且應(yīng)用了大劑量糖皮質(zhì)激素進行了治療。目前有限的臨床研究認為，存在既往肝病的患者，即便是部分Child-Pugh B級的患者，其IMH發(fā)生率與既往無肝病病史的患者基本相當(dāng)[14, 17-19]。在合并乙型及丙型肝炎的患者中，ICIs的應(yīng)用似乎是安全的，另外，抗病毒治療藥物的廣泛應(yīng)用也持續(xù)抑制了HBV的再激活[20]。目前仍需要更多的研究探索ICIs相關(guān)IMH在原發(fā)性肝癌領(lǐng)域的診斷和治療，而合并潛在的肝臟疾病、尤其是進展期肝臟疾病的患者更需要得到關(guān)注。IMH治療過程中，不同劑量的糖皮質(zhì)激素對于病毒激活的影響仍然未知[2]。

上述研究是目前少有的可以提供低劑量激素臨床療效及不良反應(yīng)相關(guān)證據(jù)的研究之一，然而，每日1 mg/kg的激素劑量仍然偏高(>60 mg/d)。同時，對于未來的研究，有些問題也需要注意。上述研究納入的患者90%以上是白種人，這限制了研究結(jié)論對其他種族的適用性。由于該研究為回顧性研究，目前尚不清楚是什么因素影響了開始使用更高劑量激素的決策，但兩組患者之間肯定存在顯著差異。即便激素治療失敗的潛在風(fēng)險因素(包括4級肝毒性、既往免疫相關(guān)不良事件，以及應(yīng)用納武單抗和伊匹單抗聯(lián)合治療)已在多因素分析中進行了校正，其在高劑量組中可能更為常見。尤其是有些患者可能已經(jīng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療其他免疫相關(guān)不良事件或1～2級IMH，但激素應(yīng)用時間卻從3～4及IMH確認時開始計算；上述混雜因素在兩組中的分布并未在研究中體現(xiàn)[2, 13]。

目前需要更多的證據(jù)來指導(dǎo)激素用于難治性IMH的治療。上述研究在應(yīng)用高劑量激素治療1周或低劑量激素治療2周后加用了二線藥物，但治療反應(yīng)的標準并未嚴格定義。目前，更早加用二線藥物(嗎替麥考酚酯、他克莫司或硫唑嘌呤)是否可縮短ALT正常化或改善的時間尚未確定。肝組織活檢或許能在激素難治性IMH的診斷及預(yù)后預(yù)測方面發(fā)揮重要作用。一項隨機對照試驗(NCT04810156)目前正在針對上述二線治療藥物進行評估[2]。

接受器官移植或處于免疫抑制狀態(tài)卻因罹患惡性腫瘤應(yīng)用ICIs的患者是另一類特殊人群。此類患者中ICI相關(guān)并發(fā)癥可能更為常見，包括器官排異、自身免疫激活以及更長時間、更高劑量的激素應(yīng)用來治療肝臟相關(guān)毒性反應(yīng)等。另外，不良事件通用術(shù)語標準是應(yīng)用轉(zhuǎn)氨酶升高來定義較為嚴重的IMH，這可能無法反映肝臟損傷和嚴重程度，其他指標如凝血指標、肝性腦病、黃疸等可能會更適合評估肝臟損傷程度(2)。

總之，在臨床實踐中IMH并不少見。目前有限的臨床證據(jù)表明，糖皮質(zhì)激素具有一定的治療作用，低劑量激素與高劑量激素在控制IMH方面療效相當(dāng)，同時，前者在降低激素相關(guān)不良反應(yīng)方面具有一定優(yōu)勢。我們期待未來的隨機臨床試驗可以證實上述研究的結(jié)論，并為IMH的管理提供更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。