生物粘附性藥物載體的研究進展

樸順姬 昌天鶴 馮瑞雪 全姬善

1.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院西區(qū)醫(yī)院，吉林 延吉 133002；2.延邊大學(xué)融合學(xué)院，吉林 延吉 133002；3.延邊大學(xué)藥學(xué)院，吉林 延吉 133002

生物粘附給藥系統(tǒng)（bioadhesive drug delivery system，BDDS）自20 世紀80 年代提出以來，被廣泛應(yīng)用于藥物遞送系統(tǒng)領(lǐng)域，特別是靶向于黏膜組織的藥物傳遞系統(tǒng)[1］。生物粘附是物質(zhì)與身體黏膜層結(jié)合的過程。BDDS 是利用具有粘附性的天然或合成聚合物為載體，通過載體的生物粘附性，促進藥物與黏膜組織之間的緊密結(jié)合，延長藥物的滯留時間，還能夠改變黏膜通透性促進吸收，從而改善其生物利用度；BDDS 還能使藥物緩慢釋放，降低潛在副作用；并為蛋白質(zhì)及肽類等更為敏感的藥物提供保護使其不被體內(nèi)的酶所破壞[2］。近些年來，生物粘附性材料被加工成水凝膠、納米纖維、納米顆粒、微囊等遞送載體，用于提高藥物生物利用度以及改善其藥代動力學(xué)，從而減少藥物的不良反應(yīng)。本文介紹了BDDS 的粘附性機制、類型及應(yīng)用，就近期BDDS 的研究進展做了概述，以期能夠為BDDS 的應(yīng)用提供新的研究思路。

1 BDDS 的粘附性機制

1.1 非特異性粘附機制 由于黏膜粘附過程的復(fù)雜性和不同劑型的多樣性，非特異性粘附機制通常經(jīng)過兩個連續(xù)步驟：接觸階段和鞏固階段。在第一階段，黏膜組織表面的潤濕條件使生物粘附性載體發(fā)生溶脹，然后與黏膜緊密接觸。在第二階段，載體的分子鏈段之間相互擴散，與黏液糖蛋白分子鏈之間相互纏繞，從而產(chǎn)生持久的生物粘附現(xiàn)象。上述過程進行的同時，形成了包括離子鍵與氫鍵在內(nèi)的大量化學(xué)鍵。此外分子量（最佳范圍kDa 至MDa），鏈柔性和可電離基團的存在和性質(zhì)影響?zhàn)つふ掣?，必須在新型聚合物的設(shè)計策略中考慮[3］。

1.2 特異性粘附性機制 是指一些生物粘附材料與黏膜細胞通過“受體-配體反應(yīng)”發(fā)生相互作用，形成共價鍵，產(chǎn)生持久的粘附作用。細胞表面受體的種類和數(shù)量存在差異，因此具有靶向功能[4］。

2 粘附性載體材料

2.1 天然粘附性材料 天然粘附性材料具有許多特點，如生物相容性好、毒性不大，有些材料還具有生物降解性。有木葡聚糖、殼聚糖、海藻酸鹽、明膠、淀粉、果膠、西黃蓍膠、植物凝集素、阿拉伯膠等。

2.1.1 木葡聚糖。木葡聚糖（Xyloglucan）是主要存在于維管植物細胞壁中的半纖維素類多糖，具有木糖和半乳糖支鏈。木葡聚糖的粘蛋白結(jié)構(gòu)，賦予其黏膜粘附性。帶電聚合物表現(xiàn)出更好的黏膜粘附性能。存在于木葡聚糖中的仲羥基（-OH）是黏膜粘附特性的主要來源，木葡聚糖本身具有的陰離子電荷和黏液糖蛋白上的陽離子基團能夠相互吸引。常應(yīng)用于生物粘附性給藥系統(tǒng)。將木葡聚糖修飾為巰基化衍生物可使黏膜粘附潛能增加2~140 倍[5］。Mahajan HS[6］利用木葡聚糖作為載體使用噴霧干燥技術(shù)制備微囊，將Montelucas 遞送到肺部，優(yōu)化的微囊制劑的體外表征證明其適合用作干粉吸入劑。Avachat AM[7］利用木葡聚糖開發(fā)了利扎曲坦苯甲酸酯的頰黏膜給藥系統(tǒng)，使其能夠更快地進入體循環(huán)。

2.1.2 殼聚糖。殼聚糖（Chitosan）是一種天然聚合物，由甲殼素經(jīng)堿性水解脫乙酰基形成，具有良好的生物相容性、生物降解性和生物粘附性等特性。伯胺基團的存在使殼聚糖易于轉(zhuǎn)化為新的衍生物。殼多糖的N-?；?、N-烷基化是關(guān)于伯胺基團完全或部分取代的研究，可作為疏水性基質(zhì)廣泛應(yīng)用于各種領(lǐng)域，例如藥物遞送、納米支架、組織工程和復(fù)合材料的增強材料。殼聚糖能夠維持脂質(zhì)體的陽性，但由于其黏膜粘附特性，表現(xiàn)出更高的穩(wěn)定性和更長的停留時間[8］，Dhankar V等[9］利用殼聚糖作為載體制備鹽酸雷尼替丁微囊，由于聚合物和腸上皮的粘蛋白層之間相互吸引，因此能夠定位在胃腸道的限定區(qū)域以提高藥物的口服生物利用度。Costa Idos S 等[10］利用殼聚糖包裹5-氨基乙酰丙酸進行口腔癌的治療。Ezzat HM 等[11］使用殼聚糖脂質(zhì)體負載兒茶素，提高了兒茶素的口服生物利用度。

2.1.3 海藻酸鹽。海藻酸鹽（alginate）是一種從海藻中提取的天然線性多糖共聚物，遇二價金屬如鈣離子、鋅離子等可交聯(lián)形成凝膠，阻滯藥物釋放，從而達到緩釋作用。海藻酸鹽顆粒對pH 值非常敏感，在堿性溶液中會溶脹，而在酸性溶液中會收縮。使用海藻酸鹽包被藥物，可保護藥物不被胃酸影響，能夠到達腸部釋放。用天然多糖海藻酸鹽作為蛋白質(zhì)和肽類藥物的載體材料，其具有良好的黏膜粘附特性、生物相容性、無毒性、生物降解性，且凝膠化條件溫和，引來多方面的關(guān)注[12］。Szekalska M 等[13］通過噴霧干燥技術(shù)獲得了鹽酸二甲雙胍的氯化鈣交聯(lián)的海藻酸鹽微球，改善了其黏膜粘附特性，增加了藥物的滯留時間并具有緩釋的作用從而提高了藥物生物利用度。Shadab M 等[14］制備了阿昔洛韋的黏膜粘附性海藻酸鈉微球，證明其能夠延長藥物在胃部的停留時間。Khames A[15］合成了海藻酸酯己酰胺衍生物，并通過溶劑流延技術(shù)制備了口腔膜劑，與常規(guī)的海藻酸鹽薄膜相比具有更高的生物利用度。

2.2 合成粘附性材料 合成粘附材料具有價廉易得、生物惰性等優(yōu)點。有卡波姆、巰基化聚合物、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇等。

2.2.1 卡波姆?？ú罚╟arbomer）是由聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇與丙烯酸交聯(lián)聚合物的共聚物，能溶于水、乙醇和甘油，為白色、微臭的疏松粉末，有較強的引濕性。在很低的濃度下也能夠形成有良好緩控釋作用的生物粘附性凝膠。同時，卡波姆也具有良好的乳化性、增稠性、成膜性，可作為增稠劑、凝膠基質(zhì)生物粘附材料、控釋制劑的骨架材料[16］。趙妍等[17］制備了小檗堿-卡波姆鹽類復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)小檗堿－卡波姆鹽在大鼠胃內(nèi)的留存量顯著高于小檗堿，證明卡波姆可增加小檗堿的留存量，提高其生物利用度。Hoffmann A 等[18］將卡波姆加入益生菌片劑中，延長了益生菌與口腔黏膜的接觸時間，而且經(jīng)長期保存后仍具有優(yōu)異的黏膜粘附特性。

2.2.2 巰基化聚合物。巰基化聚合物又稱為thiomers，近些年作為粘附性材料已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用。巰基化聚合物是將含有游離巰基的化合物引入聚合物骨架，其可與黏膜表面富含半胱氨酸的粘蛋白結(jié)構(gòu)域之間形成強烈的二硫鍵，延長聚合物對黏膜層的粘附。如巰基化的殼聚糖、聚丙烯胺、Eudragit 等，通常使用L-半胱氨酸和Traut 試劑將巰基接枝到聚合物上，使其粘附性進一步增加[19］。Mahmood A 等[20］通過L-半胱氨酸鹽酸鹽制備巰基化殼聚糖膠束，通過硫醇改性，殼聚糖膠束共價粘附到黏膜表面，提供更長的停留時間。Zhang Y等[21］通過L-半胱氨酸鹽酸鹽制備巰基化EudrgitL100，增加其粘附性，提高胰島素的生物利用度。Duggan S等[22］通過Traut 試劑制備巰基化的聚丙烯胺，并對不同劑量的Traut 試劑進行比較，同時對其性質(zhì)進行表征。Kanetkar N S 等[23］合成并表征了一種巰基化聚合物，是用于原位形成熱響應(yīng)性腸支架的新型生物材料，具有增強的黏膜粘附特性并能控制支架在腸內(nèi)的保留時間。

3 BDDS 的應(yīng)用

3.1 口服BDDS 的應(yīng)用

3.1.1 胃定位釋藥。胃滯留給藥系統(tǒng)（GRDDS）廣泛用于改善在胃部和小腸上部具有吸收窗口或胃中局部具有吸收窗口或在腸液中溶解性或穩(wěn)定性差的藥物的治療效果。探討了制定GRDDS 的各種方法，如浮片，黏膜粘附片和密度修飾。自從黏膜粘附概念開始以來，已經(jīng)進行了許多嘗試以改善聚合物的粘合性能，如Bhalekar M R 等[24］研究了木葡聚糖（巰基化）的半胱氨酸衍生物增強黏膜粘附及其對藥物滲透的影響的作用。木葡聚糖首先被化學(xué)修飾為羧甲基衍生物，其在偶聯(lián)劑EDAC 的存在下與半胱氨酸綴合進一步轉(zhuǎn)化成巰基化聚合物，增加模型藥物辛伐他汀在胃部的滯留量，提高生物利用度。Lin HL 等[25］制備并表征了新型可膨脹和漂浮式的GRDDS，增加了藥物的口服生物利用度并減少了副作用。

3.1.2 小腸定位釋藥。小腸是口服藥物吸收的主要部位，藥物可在小腸內(nèi)滯留5h 之久，故普通藥物與生物粘附制劑在小腸內(nèi)的生物利用度很接近，但對于釋藥時間長達7~8h 的緩控釋制劑，生物粘附制劑還是具有很大優(yōu)勢。為避免胃酸對生物粘附材料的溶解作用，可在生物粘附材料外包腸溶衣[4］。Azad A K 等[26］使用電噴霧技術(shù)開發(fā)了海藻酸鹽包被的黑籽油微囊，證明其在腸部具有良好的黏膜粘附特性，并且顯示出pH 依賴性溶脹和藥物釋放行為。

3.1.3 結(jié)腸定位釋藥。結(jié)腸藥物遞送系統(tǒng)（CDDS）已被開發(fā)為用于局部和全身給藥的特異性遞送系統(tǒng)之一，從治療的角度來看，當(dāng)需要延遲全身吸收時，CDDS 具有很大的價值，黏膜粘附概念與CDDS 的組合將有助于更有效的結(jié)腸靶向[27］。Alkhader E 等[28］制備具有黏膜粘附性的殼聚糖果膠納米顆粒制劑，因其能夠在上消化道的環(huán)境中保持其完整性隨后在結(jié)腸中釋放模型藥物姜黃素，將其用于結(jié)腸癌的治療。Bautzová T 等[29］利用殼聚糖增加藥物在結(jié)腸的粘附性，提高局部藥物濃度。Yan Y 等[30］合成了N，N，N-三甲基殼聚糖和海藻酸鈉包被的低分子量肝素鈉的納米顆粒，證明其具有理想的黏膜粘附特性和結(jié)腸靶向特性，改善了低分子量肝素對結(jié)腸炎小鼠的治療作用。

3.2 其他BDDS 的應(yīng)用

3.2.1 眼部給藥。眼睛具有許多保護機制，包括眨眼、撕裂周轉(zhuǎn)和反射拉扯。角膜上皮具有復(fù)雜的水解和親脂性，限制藥物吸收。結(jié)膜是系統(tǒng)吸收的主要部位，與角膜相比，其豐富的血流量，較大的表面積和更多的滲透膜，其在眼表面的藥物消除中也起重要作用。由于眼睛吸收的面積和時間有限，藥物的生物利用度非常差（小于5%），需要頻繁滴注滴眼劑。目前，需要開發(fā)一些治療眼部疾病的新劑型，以提高藥物生物利用度[31］。Horvát G 等[32］和Budai-Szü Cs M 等[33］制備了巰基化聚天冬氨酸，聚合物的巰基能夠與黏蛋白糖蛋白形成二硫鍵，延長藥物在眼部的停留時間，提高生物利用度。Yu A 等[34］合成了地塞米松-乙二醇殼聚糖共軛物的納米顆粒，并對其進行了表征，與水溶液制劑相比顯示出相對較長的角膜持續(xù)時間以及良好的眼耐受性。

3.2.2 鼻黏膜給藥。在非侵入性藥物遞送系統(tǒng)中，鼻內(nèi)給藥已成為具有可比藥物吸收變異性的口服藥物應(yīng)用的替代品，除了舒適無痛的應(yīng)用方式外，鼻內(nèi)藥物遞送的主要優(yōu)點是鼻黏膜的大吸收面積和脈管系統(tǒng)性質(zhì)以及避免肝臟首過效應(yīng)。然而，幾種機制不利于鼻劑劑型的普及：黏膜纖毛清除，酶降解和低滲透性。另一方面，液體制劑不僅穩(wěn)定性低，而且吸收也較低，更傾向于沿著口腔流下。在過去幾年中，為了克服這些缺點，已經(jīng)采取了幾項策略。除了開發(fā)用于鼻內(nèi)給藥的粉末制劑和納米顆粒之外，還可使用黏膜粘附增強賦形劑來調(diào)節(jié)在鼻黏膜的滯留時間[35］。Deutel B 等[36］制備聚丙烯酸-半胱氨酸綴合物為載體包裹胰島素在鼻黏膜給藥，提高胰島素的生物利用度。Abdel Mouez M 等[37］利用噴霧干燥和沉淀技術(shù)制備了并表征了鹽酸維拉帕米（VRP）的殼聚糖黏膜粘附微球，作為口服VRP 的替代品，殼聚糖微球避免了快速的黏膜纖毛清除，延長了鼻腔停留時間增強了鼻吸收。Netsomboon K 等[38］利用巰基化聚合物提高了阿撲嗎啡在鼻黏膜的停留時間。

3.2.3 陰道給藥。陰道黏膜給藥是既可以局部給藥也可以全身給藥的給藥方式，市場上以陰道為給藥部位的藥物很多，例如避孕，宮頸感染治療，激素治療類藥物以及一些女性用品。因此對于具有陰道內(nèi)長時間滯留和藥物穩(wěn)定釋放特性的黏膜粘附性給藥系統(tǒng)的需求十分迫切[39］。Tu cu-Demir?z F[40］開發(fā)一種分散在黏膜粘附凝膠中的鹽酸芐達明（BNZ）負載脂質(zhì)體，為了改善陰道停留時間，在脂質(zhì)體中加入明膠以提高其生物粘附性，從而增加藥物停留時間提高BNZ 的功效。Osmari B F 等[41］使用結(jié)冷膠制備了吲哚-3-甲醇的黏膜粘附納米水凝膠制劑用于陰道毛滴蟲感染的治療。

3.2.4 關(guān)節(jié)內(nèi)給藥。骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是臨床常見的退行性關(guān)節(jié)疾病，近年來該病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，位于關(guān)節(jié)軟骨的表層上的糖蛋白逐漸受到重視。它作為關(guān)節(jié)潤滑劑起著至關(guān)重要的作用，如減輕承重關(guān)節(jié)摩擦、提供軟骨保護?？紤]到這些區(qū)域存在半胱氨酸殘基，導(dǎo)致黏蛋白樣蛋白質(zhì)多聚化，具有結(jié)合和潤滑軟骨表面的能力。Suchaoin W 等[42］研究出關(guān)節(jié)內(nèi)使用的新型生物粘附劑——巰基化的硫酸軟骨素，巰基化可有效提高硫酸軟骨素粘附性，延長其在關(guān)節(jié)軟骨上的停留時間，從而改善其軟骨保護作用和抗炎作用。

4 小結(jié)

具有生物粘附性的高分子載體材料的應(yīng)用，對于給藥系統(tǒng)是至關(guān)重要的。通過生物粘附性給藥系統(tǒng)可以實現(xiàn)藥物靶向給藥，增加藥物在靶向部位的滯留時間，以達到提高生物利用度的目的。但有些具有粘附性的載體材料具有很強的吸水性，會損傷黏膜表面，且毒性還不能完全確定，同時對其評價尚不完全[43］。綜上，目前仍需合成性能更加優(yōu)良的新型生物粘附性材料，并完善材料評價方法，以此帶動制劑的開發(fā)和改進。相信不久的將來，隨著生物粘附性材料的進一步開發(fā)，具有粘附性的材料會在緩、控釋制劑及靶向制劑等方面占有重要地位，有助于藥物發(fā)揮局部或全身作用，在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用也會日益廣泛。