調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)防治慢性腎臟病的研究進展

高 航，譚穎穎，劉春瑩

慢性腎臟病是一種無法治愈的漸進性疾病，發(fā)病率和病死率很高，尤其是對于糖尿病和高血壓病患者。慢性腎臟病需要綜合管理來預(yù)防和延緩進展為晚期慢性腎臟病。近年來，越來越多的證據(jù)表明植物性飲食對預(yù)防和治療慢性腎臟病有益。肉類攝入會增加含氮最終產(chǎn)物的產(chǎn)生，加重尿毒癥，植物性食物富含纖維，并且低蛋白質(zhì)飲食還會改善腸道微生物，可以調(diào)節(jié)尿毒癥毒素的產(chǎn)生。通過增加植物性食物的比例來改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)，同時減少總蛋白和動物蛋白的攝入，可能會減少腎臟保護藥物的用量，并減少腎臟疾病并發(fā)癥，或許會對疾病進展和患者生存產(chǎn)生有利影響。慢性腎臟病患者的主要營養(yǎng)相關(guān)目標(biāo)包括減緩腎衰竭進展速度，最大限度地減輕尿毒癥癥狀和代謝紊亂，減少蛋白尿，保持良好的營養(yǎng)狀態(tài)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。然而，不同腎功能階段和不同合并癥患者的營養(yǎng)需求不同。飲食對慢性腎臟病患者預(yù)后的影響已被廣泛研究。中國自古就有“藥食同源”理論，這一理論認(rèn)為，多種食物也是藥物，食物和藥物同樣能夠防治疾病?！秲?nèi)經(jīng)》對食療有非常卓越的理論，如“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九；谷肉果菜，食養(yǎng)盡之，無使過之，傷其正也”，這可稱為最早的食療原則。

健康的飲食模式與較低的慢性腎臟病風(fēng)險相關(guān)，其特點是攝入大量蔬菜、水果、魚、低脂牛奶和全谷物。一些研究報告稱，富含水果、蔬菜、種子、堅果、茶、可可、咖啡和全谷物的植物性飲食可減緩慢性腎臟病的進程[1-2]。這表明可以將膳食管理作為有效預(yù)防和治療慢性腎臟病的方法。隨著基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、營養(yǎng)組學(xué)、營養(yǎng)基因組學(xué)和微生物組學(xué)的發(fā)展，為研究食物及其營養(yǎng)物質(zhì)與健康的相關(guān)性做出了貢獻。

1 飲食防治慢性腎臟病機制

1.1腸道微生物 在慢性腎臟病中，正常腸道微生物群含量的變化或失衡能破壞宿主與相關(guān)微生物之間的共生關(guān)系，是導(dǎo)致疾病發(fā)生的重要原因。腸道屏障功能的破壞使內(nèi)毒素和細菌代謝產(chǎn)物向機體轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致炎癥、慢性腎臟病和尿毒癥的進展。越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物群組成和結(jié)構(gòu)的變化，即菌群失調(diào)，可以影響人類健康和疾病的發(fā)生[3]。在慢性腎臟病中，腸道微生物群紊亂可能與細菌產(chǎn)生的尿毒癥毒素(如硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚和三甲胺-氮氧化物)水平升高有關(guān)[4]。慢性腎臟病患者的腸道微生物多樣性受到明顯破壞，產(chǎn)生短鏈脂肪酸(結(jié)腸上皮的基本組成物質(zhì))的有益菌數(shù)量減少，而產(chǎn)生尿毒癥毒素的細菌增加[5]。另外，尿素和其他尿毒癥毒素?fù)p傷腸道屏障功能，促進胃腸道的炎癥，因此從結(jié)構(gòu)、組成和功能方面改善腸道微生物群至關(guān)重要。

1.2線粒體功能障礙 線粒體具有多種重要功能，包括通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP及調(diào)節(jié)細胞氧化還原狀態(tài)。過氧化物酶體增殖物激活受體-共激活劑1α是能量代謝和線粒體生物功能的主要調(diào)節(jié)因子，與核呼吸因子1、核呼吸因子2和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A相互作用，在線粒體DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄中起重要作用；慢性腎臟病的特征是線粒體功能障礙，包括過氧化物酶體增殖物激活受體-共激活劑1α的下調(diào)和線粒體功能障礙，線粒體極易受到氧化應(yīng)激的影響，導(dǎo)致活性氧的過度產(chǎn)生和炎性復(fù)合體及核因子-κB激活，進而引發(fā)線粒體功能障礙和炎癥[6-7]。腸道微生物群和線粒體功能之間存在雙向關(guān)系。腸道微生物群通過細菌代謝產(chǎn)物影響線粒體功能，而線粒體功能障礙可通過損傷氧化還原平衡導(dǎo)致腸道微生物群紊亂，腸道微生物群紊亂和線粒體功能障礙共同促進慢性腎臟病的氧化應(yīng)激和炎癥[8-9]。

1.3核呼吸因子2通路 在慢性腎臟病以及隨年齡增長所致的非傳染性疾病中，核呼吸因子2表達減少，并與機體炎癥反應(yīng)成反比[10]。核呼吸因子2在抑制核因子-κB驅(qū)動的炎癥反應(yīng)方面具有關(guān)鍵作用，其可以抑制促炎性介質(zhì)的表達，包括細胞因子、趨化因子、黏附分子、環(huán)氧化酶2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶[11]。與內(nèi)源性抑制劑Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1分離后，核呼吸因子2與其目標(biāo)基因啟動子區(qū)域的抗氧化反應(yīng)元件結(jié)合，并上調(diào)數(shù)百種抗氧化和抗炎蛋白，通過保護細胞免受氧化應(yīng)激的第二階段抗氧化酶反應(yīng)來減輕機體損傷[12]。因此核呼吸因子2是腎臟炎癥和代謝相關(guān)途徑的樞紐，可能在腎臟疾病中發(fā)揮重要作用。

1.4酸負(fù)荷 腎臟無法排泄日常飲食中的酸性物質(zhì)，容易出現(xiàn)代謝性酸中毒。代謝性酸中毒會增加腎臟內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生，繼而刺激醛固酮生成，并增加腎臟介導(dǎo)的氨產(chǎn)生，造成腎臟損傷。相關(guān)研究表明，代謝性酸中毒與胰島素分泌受損、高血壓風(fēng)險增加、心力衰竭、肌肉萎縮、慢性炎癥、慢性腎臟病進展和病死率增加有關(guān)[13]。

2 飲食模式

2.1單純限制蛋白質(zhì) 在腎單位數(shù)量減少的患者中，大量動物蛋白攝入可能會通過改變腎臟血流動力學(xué)，引起腎小球毛細血管損傷導(dǎo)致腎單位進一步損失?；趯δI臟血流動力學(xué)的潛在保護作用，低蛋白飲食是管理慢性腎臟病患者的長期建議。此外，限制動物來源的蛋白質(zhì)攝入，增加植物來源的蛋白質(zhì)攝入對腎臟有益，包括減少尿毒癥毒素和糾正代謝性酸中毒，此外還能減少磷負(fù)荷，更好地控制代謝性骨疾病。有研究表明，動物蛋白的攝入會增加腎臟血流量，與食用動物蛋白者相比，素食者的腎小球濾過率通常較低[14]。一項縱向研究顯示，在慢性腎臟病患者中，6個月的低蛋白飲食和減少紅肉攝入能引起轉(zhuǎn)錄因子NRF2表達增加以及脂質(zhì)過氧化降低[15]。

2.2蛋白質(zhì)限制和氨基酸酮類似物 氨基酸酮類似物是必需氨基酸的無氮類似物，通常與低蛋白飲食(每天0.6～0.8 g/kg)或極低蛋白飲食(每天0.3～0.4 g/kg)相結(jié)合，可以減少氮的攝入，同時避免飲食中蛋白質(zhì)攝入不足和營養(yǎng)不良[16]。一項對腎小球濾過率<30 ml/(min·1.73m2)患者的隨機對照試驗，強調(diào)了補充氨基酸酮類似物對植物性極低蛋白飲食(每天0.3 g/kg)與標(biāo)準(zhǔn)低蛋白飲食(每天0.6 g/kg)的積極作用，經(jīng)過18個月的隨訪，與標(biāo)準(zhǔn)低蛋白飲食組相比，氨基酸酮類似物組達到腎小球濾過率減少>50%或開始腎臟替代治療終點的患者明顯減少[17]。此外，在低蛋白飲食和極低蛋白飲食中補充氨基酸酮類似物還能保護腎功能和減少蛋白尿；最近一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，氨基酸酮類似物對降低血壓、增加血清白蛋白、降低血清膽固醇和磷酸鹽以及降低甲狀旁腺素更有效果[18]。

2.3地中海飲食 地中海飲食的特點是大量攝入從植物油和魚中提取的長鏈脂肪酸，并通過豆類、蔬菜、水果和全谷物攝取食用纖維。這種飲食可以減輕血脂異常，防止脂質(zhì)過氧化和炎癥。大量存在于水果、蔬菜和豆類中的食用纖維，與更好的血糖控制以及抗氧化和抗炎作用有關(guān)。同時，地中海飲食可升高脂聯(lián)素濃度，脂聯(lián)素具有顯著的抗炎特性，并可以改善腸道微生物群。地中海飲食還與心血管疾病、癌癥等慢性疾病以及Alzheimer病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險降低有關(guān)[19]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在血液透析患者中，補充ω-3多不飽和脂肪酸聯(lián)合維生素E 12周后，主觀總體評估評分有顯著改善，其他代謝參數(shù)也有所改善[20]。機體內(nèi)，ω-3多不飽和脂肪酸還能通過抑制T淋巴細胞增殖，產(chǎn)生γ干擾素和白細胞介素-17發(fā)揮抗炎作用[21]。來自體外和動物模型實驗的證據(jù)表明，ω-3多不飽和脂肪酸能夠增加中性粒細胞的功能，并重建失衡的先天免疫反應(yīng)[22]。地中海飲食對腸道微生物群也有積極的影響，通過飲食干預(yù)選擇糖分解型微生物菌落而非蛋白水解型微生物菌落，阻斷尿毒癥毒素在結(jié)腸的吸收從而減輕全身炎癥反應(yīng)[23]。大量證據(jù)表明，植物性纖維、豆類和粗糧有益腸道健康，能改善微生物區(qū)系代謝和組成，刺激糖酵解，釋放單鏈脂肪酸[24]。

2.4高能量飲食 高糖的攝入也會促進特定細菌的選擇性生長，影響腸道微生物群的組成，從而改變其代謝物的分布。如高糖攝入能降低腸道微生物多樣性，增加厚壁菌門與擬桿菌門的比例；高糖飲食還會導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥、細胞因子的過度表達以及腎臟Toll樣受體4的激活[25]；由于內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和代謝紊亂，腸道微生物失調(diào)可以解釋高糖消耗與蛋白尿、慢性腎臟病和心血管疾病發(fā)病率增加之間的聯(lián)系[26]。高脂肪飲食能夠減少糞便中的總微生物群含量，引起內(nèi)毒素血癥并增加腸道滲透性[27]。一項針對健康年輕人的研究調(diào)查了6個月內(nèi)不同脂肪含量飲食對腸道微生物群的影響，結(jié)果顯示高脂肪飲食組糞便中短鏈脂肪酸濃度降低，血漿促炎標(biāo)志物升高，而低脂肪飲食組的腸道微生物類群多樣性增加[28]。紅肉可以促進腸道微生物群產(chǎn)生尿毒癥毒素，包括硫酸吲哚酚，而硫酸吲哚酚則下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NRF2的表達[29]。長期高鹽攝入會導(dǎo)致小鼠微生物失調(diào)、腸道屏障破壞和腸道細菌移位至腎臟，從而導(dǎo)致腎臟損傷；鹽影響腸道微生物群組成的一個可能機制是通過增加腸道中的滲透壓，從而抑制厚壁菌門的生長，并增加其他細菌數(shù)量[30]。

2.5植物性飲食 越來越多的證據(jù)表明，飲食中的酸含量增加不利于腎臟健康。即使在血清碳酸氫鹽正常的情況下(通常發(fā)生在慢性腎臟病的早期階段)，飲食中酸負(fù)荷的增加也與酸滯留的增加有關(guān)，表現(xiàn)為尿枸櫞酸鹽減少和(或)尿酸分泌減少，以及血漿和尿液中內(nèi)皮素-1和醛固酮水平增加，這兩種物質(zhì)是引起慢性腎臟病進展的介質(zhì)[31]。無論是否有腎臟病，植物性飲食在預(yù)防和控制高血壓方面都顯示出較好的效用[32]。血清磷酸鹽水平升高是慢性腎臟病和腎衰竭死亡的獨立危險因素[33]。有研究表明，植物性飲食者，在腎衰竭時血清磷酸鹽水平顯著降低[34]。慢性腎臟病患者植物性飲食最大的不利因素之一是高鉀血癥。有數(shù)據(jù)表明，未經(jīng)加工的植物性食物中鉀的吸收率不超過60%[35]。并非所有植物性食物都會引起高鉀血癥，需要注意的食物是果汁、調(diào)味汁、干果以及鉀含量異常高的食物(如蜂蜜和生豆類)。

水果和蔬菜攝入量較高而動物性蛋白質(zhì)攝入量較低的健康飲食模式可能對減緩慢性腎臟病進展、推遲慢性腎臟病晚期尿毒癥發(fā)作甚至降低病死率具有潛在益處。限制蛋白質(zhì)飲食還有其他重要的代謝益處，包括減少晚期慢性腎臟病患者的鈉攝入和改善血壓。在確定和選擇合適的慢性腎臟病患者進行營養(yǎng)治療時，盡管清楚飲食治療的重要性，但是一些患者更喜歡不受限制地享用食物。所以，在慢性腎臟病患者實施低蛋白飲食時，必須考慮患者的偏好和依從性，以提高臨床獲益。

因此，深入的營養(yǎng)教育計劃和腎臟營養(yǎng)師的定期密切監(jiān)測對于實施低蛋白質(zhì)或極低蛋白質(zhì)飲食患者是必要的。另外，未來對慢性腎臟病的研究應(yīng)關(guān)注食物攝入的整體影響，并考慮潛在益處與潛在危害之間的平衡。