骨質疏松癥治療藥物的研究進展

王月明

102400北京市房山區(qū)城關街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心，北京

骨質疏松癥常見臨床特征為全身骨量減少以及骨組織微結構損壞，除此之外，還包含骨脆性增加，因此患有骨質疏松癥的患者，其骨折概率較高。骨質疏松癥的患者群體以老年人居多，相關數據顯示，國內年齡＞50歲群體的骨質疏松癥發(fā)病率達到19.2%，且以女性居多，男女發(fā)病率分別為32.1%和6.0%[1]。由于骨質疏松癥會導致骨折，因此該疾病對患者的生命健康以及生活質量產生的影響較為嚴重。本文重點總結有關骨質疏松癥治療藥物的研究和進展。

骨吸收抑制藥物

雌激素類藥物：此類藥物的主要應用對象為絕經期女性患者，該類患者的特征為體內激素水平明顯下降，導致體內骨量快速丟失，同時伴有骨吸收增加的情況。因此，絕經期女性患者容易出現骨質疏松。使用雌激素類藥物進行治療，主要是借助該藥物和骨組織中的雌激素受體進行結合，產生骨頭刺激效果，對骨的增殖具有促進作用。雖然對骨質疏松癥有良好的治療效果，但是長期服用此類藥物很有可能引發(fā)不良反應，如腦卒中、心血管疾病或者乳腺癌等，因此在臨床使用過程中需要嚴格控制藥量。

選擇性雌激素受體調節(jié)類藥物：此類藥物多采用人工合成方式制成，歸類于非激素，對骨質疏松癥治療效果顯著，并且能夠有效降低患者乳腺癌的發(fā)生率。第一代代表藥物為他莫昔芬，第二代代表藥物為雷諾昔芬，第三代藥物有拉索昔芬、苯昔芬等。以雷諾昔芬為例，該藥對骨轉換指標的改善效果顯著，可有效避免骨折的發(fā)生，同時對乳腺癌的轉移也具有一定的抑制作用。對于雌激素受體，苯昔芬表現出的親和力十分顯著，對于骨代謝有一定的效果，提升骨密度的同時，能夠提高其耐受性。使用該藥物治療骨質疏松癥，對于患者的生殖系統和乳腺組織的損害不顯著。拉索昔芬治療骨質疏松癥的臨床優(yōu)勢體現在有較高的生物利用度，能夠對患者體內的骨密度和骨轉換指標進行有效改善。雌激素受體調節(jié)類藥物在骨質疏松臨床治療中的應用效果較好，且有著較高的安全性，相較于傳統的雌激素類藥物，更值得推廣應用。

植物雌激素類藥物：該類藥物提取于植物復合物，生產原料一般為蔬菜水果。對于骨質疏松癥的治療機制是通過和體內雌激素受體結合，形成對雌激素和抗雌激素的抑制效果。目前應用較為廣泛的是從大豆中提取的異黃酮類化合物以及衍生物依普拉芬，臨床治療效果表現為對骨吸收的抑制以及對骨形成的促進。依普拉芬在作用機制方面與雌激素類藥物十分相似，對破骨細胞增殖和分化均表現出抑制效果，同時其影響范圍還包括骨膠原的形成以及礦化?；加泄琴|疏松癥的更年期患者，更適宜采用維生素D聯合依普拉芬進行治療，有效緩解骨痛和潮濕癥狀。

雙膦鹽酸類藥物：雙膦鹽酸類藥物是目前臨床針對骨質疏松進行治療的常用藥物之一，常見用藥包括依替膦酸鈉、伊班膦酸鹽及帕米膦酸等。

降鈣素類藥物：降鈣素類藥物主要作用機制是對破骨細胞活性進行短期抑制，并對其增殖產生長期抑制效果，具體作用原理是通過和破骨細胞受體結合的方式對環(huán)磷酸腺苷的產量進行促進，并具有激活蛋白激酶的作用。

狄諾塞麥：狄諾塞麥屬于人源性單體克隆范圍，于2009年正式在臨床上使用，適用范圍同樣為絕經后的患者，療效主要是抑制破骨細胞分化，能夠有效減少骨吸收，臨床療效與骨保護素類似。

Src 激酶抑制劑：Src 激酶屬于Src 蛋白酪氨酸激酶類別的一種，應用于骨質疏松的治療過程中，主要是對破骨細胞的生長進行促進，并對骨吸收表面褶邊發(fā)育產生促進效果。根據動物模型實驗結果可知，骨化病的重要原因之一是Src 激酶失活，同樣會對破骨細胞以及骨形成產生作用。Src 激酶抑制劑塞卡替尼可對破骨細胞的形成以及活性產生抑制作用，因此有著良好的抗骨吸收功能，同時還能夠對骨細胞前體遷移形成阻礙作用。隨著治療時間的延長，患者對塞卡替尼的依賴性逐漸下降，并不會對骨形成標志物產生明顯影響。雖然上述研究成果在一定程度上能夠表明賽卡替尼在抗骨吸收藥物領域的應用前景，但是對于各種晚期癌癥相關的骨質疏松的臨床治療，仍需大量的研究。

鈣與維生素D類藥物

鈣是骨生長和發(fā)育不可或缺的重要組成部分，因此應用鈣制劑藥物對患者的骨量維持具有一定的效果，相較于其他骨質疏松治療藥物的療效，鈣制劑類藥物的臨床療效有所不足，但用于缺鈣患者的治療，所取得的療效較佳。單純采用鈣補充的方式所取得的治療效果一般，尤其是在停止服藥之后，效果會迅速減退，并且用藥效果和用藥劑量之間存在的關系并不明顯。維生素D對于人體內鈣、磷的平衡狀態(tài)會產生直接的影響，作用原理是維生素D能夠代謝出骨化三醇，該物質最終會匯聚于腎臟，因此服用此藥要求患者無嚴重的腎功能障礙，用藥之前必須對患者的腎功能進行檢查。考慮到骨質疏松癥患者多為老年人，大多存在一定程度的腎功能障礙，對于維生素D的活化難度較大，若將維生素D類藥物應用于老年骨質疏松患者的治療過程中，使用其衍生物骨化三醇所取得的療效更佳，且更為安全。

促進骨形成的藥物

骨硬化素單克隆抗體類藥物：骨硬化素屬于骨細胞分泌的蛋白質的一種，具有阻斷Wnt 信號的作用，抑制成骨細胞的效果顯著，可降低成骨細胞活性。

氟化物類藥物：氟化物類藥物即使在少量的情況下也能夠有效刺激骨細胞的有絲分裂，對于新骨的形成有良好促進效果。在臨床應用過程中，需要合理監(jiān)管該藥物濃度，若在使用過程中出現藥物濃度過高的情況，很有可能引發(fā)不良反應，除了抑制成骨細胞的生長之外，還會導致骨礦化情況的加劇，引發(fā)骨軟化問題。為了保證氟化物類藥物的應用安全性，臨床應用過程中必須聯合緩釋制劑，并且對藥物用量保持密切關注和嚴格控制。除此之外，還需要嚴格控制此類藥物的服用時間，一般維持在3年以內，在服用過程中保持對患者血液濃度和堿性磷酸酶水平的密切監(jiān)測，常見氟化物類藥物有氟化鈉、磷酸氟二鈉[1]。

甲狀旁腺激素類藥物：提取于甲狀腺分泌物，屬于單鏈多肽類激素的一種，主要療效為維持血鈣平衡，兼具調節(jié)機體鈣、磷代謝的效果。此類藥物應用于骨質疏松癥的臨床治療過程中，所發(fā)揮的療效顯著，所使用的劑量不同，表現出的治療效果也不同，如果使用間歇性小劑量，呈現的效果為促進骨形成以及骨量增加，若持續(xù)采用大劑量進行治療，對于骨吸收的促進效果良好，但會引發(fā)骨丟失問題。特立帕肽是此藥物的商品名，于2002年正式被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準應用于骨質疏松癥的治療。有研究指出，在治療骨質疏松癥的過程中，使用此類藥物會引發(fā)椎體骨量的增加，增加幅度為8.1%，同時也會引發(fā)髖骨骨量的增加，增加幅度為2.5%。目前關于此類藥物的使用方法得到了優(yōu)化升級，以顯微針、貼片為主，貼于腹部即可使用。

他汀類藥物：他汀類藥物主要用于血膽固醇的治療，受相關領域研究的影響，他汀類藥物逐漸應用于骨質疏松癥的臨床治療，并成為新的研究方向。他汀類藥物的作用機制表現為促進骨形成，帶動骨量增加，兼具修復骨組織微結構。他汀類藥物在促進骨合成方面的效果顯著，但是在實際應用過程中，他汀類藥物的口服利用率距離理想利用率仍有較大距離，難以達到理想的濃度。故此，關于他汀類藥物治療骨質疏松癥需要持續(xù)進行深入研究，才能夠更好地發(fā)揮此類藥物的價值[2]。

維生素K 類藥物：維生素K 類藥物能夠在多條骨代謝通路中產生作用，已有研究表明[3]，使用維生素K2的骨質疏松癥患者，其骨量維持情況要明顯優(yōu)于不使用維生素K2的患者，并且后者會出現明顯的骨量下降情況。這是因為維生素K屬于鈣骨素羧基化過程中的重要組成部分，具有刺激骨細胞生成的作用;服用維生素K2能夠大幅度降低絕經后女性的椎體壓縮性骨折發(fā)生率。目前，關于維生素K和骨密度之間的關聯研究成果并未取得進展，但是對于降低骨折發(fā)生率方面效果顯著，已經在臨床上得到了推廣應用。

骨硬化蛋白單克隆抗體：骨硬化蛋白來自于骨細胞分泌，內部包含胱氨酸結構，具有阻止Wnt與受體低密度脂蛋白受體相關蛋白5/6 的相互作用的效果，同時降解以及磷酸化Pcatenin，以弱化其調控作用，應用于骨質疏松癥的治療過程中，主要抑制骨細胞分化。羅莫單抗(Romosozumab)治療組患者表現出的骨折發(fā)生率較治療之前出現了明顯的下降，下降幅度分別為73%和36%，并能使患者骨密度顯著增加。也有學者得出了類似的研究結果，如Hodsman 的研究[4]中的Romosozumab 組，無論是在測量部位或者是測量時間點的骨密度和標準水平相比，都有了大幅度的提升。除此之外，來自于男性骨質疏松患者研究的結果顯示，Romosozumab 組腰椎和全髖骨密度在應用骨硬化蛋白單克隆抗體進行治療之后，整體治療的有效率顯著提高，且不良反應發(fā)生率并無明顯差異。有研究結果指出，Romosozumab 對患者心血管風險具有提升作用，同時可能引發(fā)心肌梗死、卒中或者是心血管死亡等事件發(fā)生。故此，關于此類藥物的臨床應用仍需大量試驗才能夠保證其安全性[5]。

多靶點作用藥物

骨形態(tài)發(fā)生蛋白9(BMP9)：BMP9 是TGF-p/BMP超家族成員，來自于肝臟產物。根據小鼠實驗結果可知，BMP9 在骨骼系統具有修復骨的作用。 研究指出，BMP9通過上調干細胞和激活Wnt/β-catenin 信號通路，對于各類基因標志物表現出明顯的刺激效果[6]。由此可知，關于BMP9 應用于骨質疏松的臨床治療仍需完善。

激活素A：激活素A 是細胞外骨基質的關鍵信號蛋白，屬于TGF-p 超家族成員，其對于成骨細胞和破骨細胞的分化和活性產生影響，具體方式是通過典型和非典型的激素信號進行調節(jié)。動物模型顯示，各種類型的激活素受體抑制劑對于卵巢切除和癌癥引起的骨丟失具有明顯的抑制作用，同時還能夠減少失用性骨量[7]。

信號素3A(Sema3A)：Sema3A 作為信號素家族中的一種分泌型蛋白，其主要作用是對骨發(fā)育的過程進行調節(jié)，尤其是骨重建階段。Sema3A 和受體神經纖毛蛋白-1 結合表現出對酪氨酸活化基序信號通路激活的抑制作用，影響RANKL 的同時對破骨細胞的分化產生促進，表現出對RhoA激活的抑制效果，最終限制破骨細胞前體遷移。有動物研究證明，重組Sema3A之后，小鼠的骨端遠端骨小梁體積以及骨小梁參數出現明顯的增長，這一點也得到了卵巢切除誘導研究結果的證明。由此可知，Sema3A 的作用機制是對破骨細胞骨吸收形成抑制，對于因卵巢切除而引發(fā)的骨丟失問題應用效果良好。Sema3A逐漸成為關于骨質疏松癥治療研究的新方向，有著良好的應用空間。

其他藥物

鍶鹽：較為典型的藥物為雷奈酸鍶，除了具有抑制骨吸收的作用外，還能夠對骨的形成產生促進作用，因此在臨床應用過程中表現為雙重作用，對骨質疏松癥狀治療效果良好。鍶鹽的療效體現在對破骨細胞活性以及分化的抑制作用，具有維持骨密度的良好效果。使用雷奈酸鍶與維生素D治療絕經后的骨質疏松患者，相較于未使用的患者，在3年的治療過程中，用藥組患者的骨折率下降明顯，且實現了骨密度的增長，增長幅度達到8.2%，并且在髖骨密度方面也有了9.8%的增長，且臨床不良反應不明顯。

中醫(yī)藥：祖國醫(yī)學中并未提及骨質疏松癥這一說法，根據該疾病的臨床特點，對照中醫(yī)典籍中的相關內容可以發(fā)現，骨質疏松癥的臨床癥狀和祖國醫(yī)學中的“骨蝕”“骨痿”較為相似。而關于此類疾病的治療，中醫(yī)理論認為，由腎氣、脾胃虛損、瘀血、痰濁阻等導致，并且在多種影響因素的共同作用下致病。因此，骨質疏松癥所涉及的臟器包括脾、肝及腎等，腎氣的盛衰，直接影響骨的枯榮。除此之外，因脾胃功能受損，同樣會導致運化失衡問題的出現，影響肝的正常疏泄功能，導致瘀血阻絡。祖國醫(yī)學中涉及骨質疏松的類別劃分依據為病因差異，在治療方面，多選擇一些具有健脾補腎效果的中醫(yī)藥，常用的藥物有補骨脂、淫羊藿、骨碎補及杜仲等，上述藥物用于骨質疏松癥的治療能夠起到有效緩解相關癥狀的效果。有動物實驗結果顯示，上述藥物的使用對于動物的骨密度提升效果顯著，可表現出對骨細胞增殖和分化的促進效果。這也從側面反映出中醫(yī)藥對于骨質疏松癥的治療優(yōu)勢體現在多靶點、多途徑方面，無論是提升骨量或者是緩解癥狀，都有著較好的效果。但目前有關祖國醫(yī)學治療骨質疏松的作用機制研究有待進一步加深。

結論

現階段關于骨質疏松癥的治療，除了確保現有藥物的合理使用之外，還應當積極考慮聯合用藥的可能性，同時也需要努力向聯合用藥方向進行研究，以此來提高骨質疏松癥治療效果，保證用藥的合理性，為廣大患者的生活質量提供保障。