食品補(bǔ)充劑在多囊卵巢綜合征胰島素抵抗型肥胖女性中的作用

石百超，王宇，吳效科

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡女性中最常見的生殖內(nèi)分泌疾病。PCOS 是一種以無排卵和高雄激素血癥的臨床特征、雄激素和黃體生成激素（luteotropic hormone，LH）水平過高的生化特征，以及多囊樣卵巢的卵巢形態(tài)特征相結(jié)合的多因素疾病[1]。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，但胰島素抵抗（insulin resistance，IR）作為一個(gè)關(guān)鍵病因，其作用與肥胖無關(guān)，但肥胖會(huì)加重IR，IR 會(huì)引起高胰島素血癥，后者會(huì)刺激卵巢雄激素過度產(chǎn)生，導(dǎo)致PCOS 病情進(jìn)展。此外，由于脂肪因子分泌失調(diào)，影響了胰島素敏感性，與肥胖相關(guān)的炎癥可能對(duì)卵巢生理產(chǎn)生潛在影響[1]。大多數(shù)食品補(bǔ)充劑包含植物氨基酸，具有生物活性，同時(shí)也表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗高血糖活性，越來越多的研究顯示食品補(bǔ)充劑可以改善IR 為核心的PCOS 患者糖脂代謝異常情況，從而降低胰島素水平，抑制雄激素合成以及改善排卵情況?，F(xiàn)對(duì)食品補(bǔ)充劑在PCOS 治療中的作用以及PCOS糖脂代謝調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步臨床應(yīng)用研究提供理論依據(jù)。

1 PCOS 和IR

PCOS 是一種復(fù)雜多樣的疾病[2]。在卵巢生理上，生長卵泡和休眠卵泡之間存在動(dòng)態(tài)平衡，影響卵泡生長的因素相互協(xié)調(diào)，只能選擇一個(gè)卵泡進(jìn)行終末成熟和排卵。在PCOS 患者中，雄激素、抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）和卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）之間失衡；卵泡發(fā)育的過程中LH 相對(duì)增加、雄激素水平升高和FSH 分泌不足，導(dǎo)致雄激素向雌二醇的轉(zhuǎn)化減少以及卵泡生長停滯[2]。高胰島素血癥和IR 在PCOS 患者中普遍存在，并且與高雄激素血癥有關(guān)。雄激素水平的升高會(huì)促進(jìn)IR 和高胰島素血癥，進(jìn)而促進(jìn)脂肪組織和垂體分別分泌雄激素和LH。在PCOS 發(fā)病機(jī)制中，最具特征的可能是卵巢類固醇激素和卵泡生成異常、IR和高胰島素血癥[3]，以及神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙[4]。

IR 在臨床上的定義為已知數(shù)量的外源性或內(nèi)源性胰島素不能像其在正常人群一樣增加個(gè)體對(duì)葡萄糖的攝取和利用。在IR 狀態(tài)下，外周組織對(duì)胰島素的作用不敏感。因此，維持正常血糖需要比正常濃度更高的胰島素水平，從而導(dǎo)致代償性高胰島素血癥。肥胖女性普遍存在IR，且肥胖PCOS 女性比肥胖無PCOS 女性的IR 更為嚴(yán)重，這表明肥胖和PCOS 都會(huì)影響胰島素敏感性，它們的共存可能會(huì)增加IR。值得注意的是，與無IR 的PCOS 患者相比，伴隨IR 的PCOS（PCOS-IR）患者的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）較高、內(nèi)臟脂肪分布普遍、雄激素過多，并且多毛癥、痤瘡和排卵功能障礙等PCOS 臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重。同樣，高胰島素血癥導(dǎo)致雄激素分泌增加，進(jìn)而可能損害胰島素敏感性[5]。這種惡性循環(huán)導(dǎo)致并且惡化了PCOS 患者的生殖和代謝異常。

IR 及其產(chǎn)生的代償性高胰島素血癥與高雄激素血癥有多種聯(lián)系。胰島素通過誘導(dǎo)類固醇生成酶增強(qiáng)卵泡膜細(xì)胞對(duì)循環(huán)LH 的反應(yīng)，從而促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞雄激素的合成；胰島素減少肝臟性激素結(jié)合球蛋白的產(chǎn)生，從而增加循環(huán)中游離睪酮的水平?？傊?，雖然IR 與肥胖有一定的相關(guān)性，但伴隨的肥胖會(huì)加劇PCOS 患者的IR 和高雄激素血癥。在相當(dāng)大比例的PCOS 患者中，高胰島素血癥等因素可以增強(qiáng)類固醇激素活性和雄激素分泌。高胰島素血癥可能源于內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生的代謝活性分子，這些活性分子可能促進(jìn)PCOS 患者卵巢和腎上腺雄激素的合成，因此，高胰島素血癥可能是IR 的結(jié)果。

2 食品補(bǔ)充劑與IR

食品補(bǔ)充劑無論是作為生物活性分子存在于食品中，還是作為補(bǔ)充劑使用，越來越多的研究表明其在治療肥胖和代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）方面有積極作用。食品補(bǔ)充劑可以強(qiáng)化心血管預(yù)防能力來抵消心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。近年一些功能性食品、生物活性化合物和營養(yǎng)制品的研究已被用于治療各種疾病[6]。其中，肌醇已被證明對(duì)PCOS 患者有益，可以改善IR，減少三酰甘油（triglyceride，TG）的分泌[7]。益生菌和益生元還通過改變腸道菌群、調(diào)節(jié)特定營養(yǎng)的吸收以及改善代謝結(jié)果而顯示出積極作用，特別是紅曲、二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）、黃連素和姜黃素等其他補(bǔ)充劑已被證明通過改善IR 在PCOS 治療中發(fā)揮作用。值得注意的是，其中一些補(bǔ)充劑并不常用，目前進(jìn)行了有限數(shù)量的研究來證明其功效，但它們是未來研究中有待探索的潛在治療方法。

2.1 肌醇D-手性肌醇（D-Chiro-inositol，DCI）和肌肉肌醇（myo-inositol，MI）是肌醇的2 種立體異構(gòu)體，存在于植物性飲食中。MI 和DCI 在葡萄糖代謝中起重要作用，MI 參與細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜，抑制腺苷酸環(huán)化酶和減少脂肪組織中游離脂肪酸的釋放，而DCI 參與糖原合成[8]。MI 和DCI 均表現(xiàn)出類似胰島素的特性，能降低餐后血糖；葡萄糖代謝是通過DCI 轉(zhuǎn)向糖原合成，通過MI 轉(zhuǎn)向葡萄糖分解[9]。MI 和DCI 在PCOS 患者中發(fā)揮的一個(gè)關(guān)鍵作用就是胰島素增敏作用，其可以改善IR，反映在穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）指數(shù)下降上[9]。DCI 可以增強(qiáng)胰島素作用，降低血清雄激素水平、血壓和血漿TG 濃度。同樣，MI 聯(lián)合DCI治療通過改善IR 證明了其在降低PCOS 患者激素、血糖和血脂代謝方面的有效性，還可改善排卵功能以及提高患者妊娠率，并且降低總膽固醇和糖化血紅蛋白水平[10]。研究表明肌醇可能通過降低白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）和磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）來降低微小RNA-21（miRNA-21）和miRNA-155 水平，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPAR-γ）和GLUT4 的表達(dá)，導(dǎo)致HOMA-IR 下降[11]。肌醇可以減輕體質(zhì)量、降低睪酮水平和HOMA-IR，顯著降低血清LH、FSH 水平和LH/FSH 比值，同時(shí)提高了血清雌二醇水平和性激素結(jié)合球蛋白濃度。因此，需要更加深入地研究肌醇和PCOS 之間的聯(lián)系，以及進(jìn)一步確定肌醇藥理學(xué)劑量及其不良反應(yīng)。

2.2 DHADHA 是人體所必需的一種ω-3 長鏈多不飽和脂肪酸（long-chain polyunsaturated fatty acid，LC-PUFA），主要通過食物獲取。DHA 對(duì)胎兒大腦發(fā)育、認(rèn)知能力和視力的發(fā)展尤為重要[12]。飲食中高水平的LC-PUFA 與其調(diào)節(jié)炎癥的能力相關(guān)，可以防止肥胖相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展，特別是MS。骨骼肌細(xì)胞膜磷脂中的LC-PUFA 尤其是DHA 低水平均與成人IR 有關(guān)。DHA 可以通過刺激脂聯(lián)素來激活PPAR-γ、單磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphateactivated protein kinase，AMPK）和p38 絲裂原活化蛋白激酶等信號(hào)分子，降低骨骼肌細(xì)胞的脂毒性和炎癥來改善骨骼肌中的葡萄糖含量，從而降低IR 和葡萄糖水平[13]。近年膳食脂肪酸在腸道菌群中的作用越來越受到關(guān)注。飲食模式可以影響腸道菌群的組成以及健康，并且可以導(dǎo)致慢性退行性疾病的發(fā)生。西式飲食模式富含飽和脂肪和單糖，缺乏纖維和生物活性分子，會(huì)損害腸道菌群的組成，影響腸道短鏈脂肪酸尤其是丁酸的產(chǎn)生，從而促進(jìn)IR 的發(fā)展。最近一項(xiàng)研究表明，連續(xù)4 個(gè)月每天補(bǔ)充500 mg DHA聯(lián)合飲食干預(yù)和生活方式改變可以影響兒童的腸道菌群和代謝生化參數(shù)，在使用DHA 補(bǔ)充劑后厚壁菌門/擬桿菌門比值下降更加明顯[14]。該研究證明，無論如何干預(yù)飲食和生活方式，DHA 對(duì)腸道菌群都有很強(qiáng)的影響。據(jù)報(bào)道，厚壁菌門/擬桿菌門的高比值可能是肥胖的一種潛在標(biāo)志物[15]。由此推測，DHA 補(bǔ)充劑還可通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改善肥胖，此結(jié)論還需要進(jìn)一步的研究證明。

2.3 紅曲發(fā)酵紅曲（red yeast rice，RYR）是一種古老的食品補(bǔ)充劑，主要從紫紅曲霉發(fā)酵的大米中獲取。紅曲富含生物活性成分，具有降低血脂和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）的作用[16]。RYR 包含130 多種化合物，其中紅曲色素（monascus pigments，MPs）和莫納可林（monacolin）是其中2 種主要的生物活性成分。MPs 分為紅曲紅色素（monascus red pigments，MRYs）、紅曲黃色素（monascus yellow pigments，MYPs）和紅曲橙色素，而MYPs 又分為紅曲素和紅曲黃素（ankaflavin，AK）。RYR 常與其他補(bǔ)充劑或植物性藥物（黃連素或多糖醇）聯(lián)合使用，對(duì)血漿膽固醇、TG 和葡萄糖水平以及脂聯(lián)素/瘦素比值產(chǎn)生積極影響。據(jù)報(bào)道，MPs、AK 和紅曲素通過AMPK/固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SRBEP-1c）途徑抑制下游脂肪酸合成靶標(biāo)并激活脂肪酸-β 氧化途徑，從而降低TG 和葡萄糖水平[17]。在高脂飲食喂養(yǎng)的Wistar 大鼠中，MPs 通過糖原合成酶抑制脂肪酸合成，從而促進(jìn)糖原合成[17]。MYPs 和MRYs 下調(diào)葡萄糖-6-磷酸酶的mRNA 表達(dá)，從而抑制糖異生[17]。另外，紅曲素上調(diào)C2C12 細(xì)胞的GLUT4，從而促進(jìn)骨骼肌攝取葡萄糖，而AK 則通過磷酸化GLUT4 上游的胰島素受體/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）促進(jìn)3T3-L1 脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖。

IR 主要發(fā)生在肝臟、脂肪組織和骨骼肌。在肝臟，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6 和IL-1β 等炎癥介質(zhì)抑制胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）的正常酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致IR。而AK 抑制TNF-α、IL-6 和IL-1β 的產(chǎn)生可以改善IR。此外，肝臟中的脂肪酸和（或）脂質(zhì)代謝產(chǎn)物可能是觸發(fā)IR 的重要因素。紅曲素通過抑制脂肪酸轉(zhuǎn)錄因子及其上游和下游靶基因來抑制脂肪酸和TG 的合成[18]。紅曲素還可以通過肝臟的PPAR-α 增強(qiáng)脂解作用。同樣，RYR 通過抗氧化酶保護(hù)肝臟免受活性氧的侵害。在脂肪組織中，AK 通過上調(diào)與脂肪形成和葡萄糖穩(wěn)態(tài)相關(guān)的抗糖尿病胰島素增敏受體PPAR-γ 的表達(dá)來抑制脂肪酸的積累。這增加了肝素釋放型脂蛋白脂酶和脂解活性，并增加了脂聯(lián)素的分泌，從而改善了成熟3T3-L1 脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性。在骨骼肌中，紅曲素通過促進(jìn)NRF2 和PPAR-γ的核轉(zhuǎn)位而抑制蛋白激酶C 磷酸化，從而阻斷炎癥因子的轉(zhuǎn)錄和降低活性氧水平[18]。紅曲素還通過下調(diào)C2C12 細(xì)胞中的酪氨酸蛋白磷酸酶非受體1 型的表達(dá)和c-Jun 氨基末端激酶的磷酸化，抑制IRS 上酪氨酸殘基的去磷酸化。同樣，RYR 可改善血脂異常，其可降低動(dòng)脈粥樣硬化大鼠的TG、總膽固醇、低密度脂蛋白和脂蛋白水平。以上研究的局限性在于均在動(dòng)物模型中進(jìn)行，因此需要對(duì)普通人群進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以闡明這種營養(yǎng)物質(zhì)對(duì)PCOS 患者的潛在影響。

2.4 小檗堿（berbering）小檗堿又稱黃連素，能夠減少肥胖，增加胰島素分泌來調(diào)節(jié)糖脂代謝[19]，并且通過多種信號(hào)通路來改善IR[20]。小檗堿也表現(xiàn)出擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗菌和抗心律失常的作用。最近有研究證明小檗堿可以治療PCOS[21]。小檗堿可通過促進(jìn)細(xì)胞LDL-c 受體的表達(dá)及介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)脂蛋白的攝取和代謝將血漿LDL-c 維持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的水平，從而改善PCOS 患者的糖脂代謝。小檗堿改善PCOS患者IR 的機(jī)制及其優(yōu)勢可能是多方面的。其一，小檗堿可發(fā)揮抑制氧化應(yīng)激、減輕低度慢性炎癥和抗凋亡的作用，改善胰島β 細(xì)胞的功能以及促進(jìn)胰島素分泌來降低血糖[20]；還可增加抗炎細(xì)胞因子的分泌，降低血清游離脂肪酸水平來調(diào)節(jié)血脂代謝和減少肥胖[21]；小檗堿同樣可以調(diào)節(jié)腸道菌群，能夠顯著降低厚壁菌門/擬桿菌門比值，從而改善IR[22]。其二，小檗堿可通過調(diào)節(jié)卵巢中細(xì)胞色素P450 17α-羥化酶的基因表達(dá)，促進(jìn)雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，抑制胰島素受體的絲氨酸磷酸化，促進(jìn)胰島素受體的酪氨酸磷酸化，改善高胰島素血癥以及影響雄激素合成，從而改善PCOS 患者的IR[23]。其三，小檗堿藥效與二甲雙胍類似，可提高周圍神經(jīng)組織對(duì)胰島素的敏感性，BBR 可通過促進(jìn)顆粒細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）的活化及相關(guān)基因表達(dá)，抑制GLUT4 向質(zhì)膜移位及增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)糖原的合成和糖酵解，抑制糖異生，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成以及基因表達(dá)改變，從而降低血糖改善高胰島素血癥和IR[24]。值得注意的是，小檗堿在我國一直作為臨床非處方藥使用，其惡心嘔吐等不良反應(yīng)輕微極易緩解，并且不需要特殊處理。因此，小檗堿可以作為PCOS 治療的一種輔助藥物。然而，目前針對(duì)小檗堿的大型研究數(shù)量有限且地域局限，未來還需要高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證小檗堿在改善PCOS 患者代謝異常方面的有效性和安全性。

2.5 姜黃素姜黃素來源于姜科植物的根莖，是我國傳統(tǒng)疏肝行氣藥物郁金、姜黃和莪術(shù)的主要活性成分，其具有抗炎和抗氧化等生物學(xué)作用。姜黃素對(duì)血糖和脂質(zhì)代謝的影響可能涉及多種機(jī)制。其一，姜黃素可以通過減少TG 合成、增加游離脂肪酸的β氧化及增強(qiáng)抗氧化酶能力，提高代謝率并釋放某些有效的細(xì)胞因子，從而直接影響人體脂質(zhì)代謝；姜黃素通過滅活核因子κB（nuclear factor-kappa B，NFκB）抑制炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α 的基因表達(dá)，減少胰島β 細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β 細(xì)胞釋放功能，從而降低血糖和改善IR[25]。其二，姜黃素通過PI3K/AKT 途徑刺激胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，進(jìn)而上調(diào)GLUT4 轉(zhuǎn)位到脂肪細(xì)胞和骨骼肌膜，從而增加葡萄糖攝取[26]。其三，姜黃素還激活A(yù)MPK 并通過抑制葡萄糖6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶來抑制肝細(xì)胞的糖異生，而且還促進(jìn)脂肪細(xì)胞的GLUT4 轉(zhuǎn)位和葡萄糖攝取，從而降低空腹血糖和改善IR[27]。其四，姜黃素通過增加PPAR-γ的轉(zhuǎn)錄來激活肝臟中的GLUT2 和葡萄糖激酶，從而改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)[26]。此外，姜黃素可以上調(diào)PPAR-γ共激活因子1α 的基因表達(dá)，進(jìn)而增加谷胱甘肽過氧化物酶的活性，從而降低氧化應(yīng)激反應(yīng)。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，姜黃素不僅影響細(xì)胞因子的分泌、增加脂聯(lián)素和減少瘦素，以及通過增加ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1 和載脂蛋白A1 的表達(dá)來降低血脂，還能夠降低2 型糖尿病的發(fā)生率以及減少卵巢損傷[27]。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，與二甲雙胍對(duì)照組（30 例）相比，姜黃素聯(lián)合二甲雙胍治療組（30 例）的PCOS 患者HOMAIR、腰臀比和總膽固醇顯著降低（均P＜0.05）[28]。雖然姜黃素在人體內(nèi)耐受性良好，但其生物利用度低是臨床實(shí)踐中的一個(gè)主要限制因素。因此，需要進(jìn)一步研究來提高姜黃素生物利用度，以及確認(rèn)姜黃素在PCOS 治療方面的有效性和安全性。

2.6 益生菌、益生元和后生元近年益生菌、益生元或合生元（同時(shí)含有益生菌和益生元的產(chǎn)品）在不同的慢性退行性疾病中可以改善腸道菌群和宿主代謝之間的相互作用。據(jù)報(bào)道，益生菌和合生元對(duì)肥胖、IR、2 型糖尿病和非酒精性脂肪肝發(fā)揮積極作用[26]。

益生菌是活的微生物，可能會(huì)對(duì)腸道菌群組成和腸道穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生一些有益的影響。雙歧桿菌等特定的細(xì)菌種類可以改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，減輕體質(zhì)量和脂肪質(zhì)量，恢復(fù)胰島素分泌。另一方面，益生元是選擇性刺激大腸菌群的生長和（或）活性而有益于宿主的物質(zhì)。大多數(shù)益生元是在牛奶中發(fā)現(xiàn)的低聚果糖、低聚半乳糖（galactosyl-oligosaccharide，GOS）以及其他低聚糖，它們被腸道菌群轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸，同時(shí)促進(jìn)結(jié)腸中特定共生細(xì)菌的增殖。益生元對(duì)雙歧桿菌生長的刺激與葡萄糖耐量增加和葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌有關(guān)，并使炎癥恢復(fù)正常。值得注意的是，補(bǔ)充GOS 補(bǔ)充劑可通過降低參與合成脂肪酸的酶和合成極低密度脂蛋白的蛋白質(zhì)活性，從而降低肝臟TG 水平[29]。后生元是微生物通過代謝活動(dòng)釋放或產(chǎn)生的直接有益于宿主的物質(zhì)。后生元由多種分子組成，包括脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、碳水化合物、短鏈脂肪酸、多肽、酶、磷壁酸、維生素、輔因子和有機(jī)酸，以及肽聚糖等分子復(fù)合物，其旨在通過避免活微生物的風(fēng)險(xiǎn)來模擬益生菌的效果。短鏈脂肪酸主要由乙酸、丙酸和丁酸組成，其可以通過改善腸道屏障功能，發(fā)揮抗炎作用，從而改善肥胖和IR。其中，丁酸和丙酸能刺激腸道激素和減少食物攝入量。此外，丙酸可能通過下調(diào)肝臟脂肪酸的合成來抑制脂肪生成，而丙酸和丁酸可以通過各種機(jī)制激活腸道糖異生，誘導(dǎo)糖異生相關(guān)基因的表達(dá)，從而減輕體質(zhì)量改善肥胖。另一種后生元是酮酸，其是腸道內(nèi)乳酸桿菌從亞油酸中產(chǎn)生的一種代謝物，可能增加能量消耗[30]。

鑒于腸道菌群在決定肥胖的低度炎癥發(fā)病機(jī)制以及腸道菌群失調(diào)影響肥胖者M(jìn)S 發(fā)病方面發(fā)揮越來越重要的作用，有必要在受肥胖和MS 影響的PCOS 患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以評(píng)估補(bǔ)充后生元結(jié)合飲食改變和生活方式的干預(yù)措施對(duì)腸道菌群組成、人體成分測量和代謝參數(shù)的影響。同時(shí)需要在人群中進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估益生菌、益生元、合生元和后生元的有益特性，確定理想劑量、補(bǔ)充劑的持續(xù)時(shí)間和其有益效果的持續(xù)時(shí)間，以及它們在預(yù)防和管理PCOS-IR 肥胖女性中的安全性。

2.7 新興功能性食品著名藥用植物大葉紫薇在20 世紀(jì)因具有調(diào)節(jié)血糖和血脂的特性而被廣泛研究，現(xiàn)已證明大葉紫薇對(duì)2 型糖尿病小鼠具有降血糖和降血脂的作用。這種效果可能依賴于植物中存在的化合物科羅索酸和鞣花單寧[31]。研究發(fā)現(xiàn)，科羅索酸通過修飾IRS-1 和下游AKT 的磷酸化，增強(qiáng)胰島素敏感性，從而改善IR 來調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，具有治療2 型糖尿病的作用[32]。

甘薯含有三萜、生物堿、香豆素、黃酮類、皂苷、單寧和酚酸等多種植物化合物，用于治療2 型糖尿病。甘薯莖葉可通過改善胰島素敏感性、減輕IR 以及保持PI3K/AKT 信號(hào)通路正常傳遞胰島素信號(hào)，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，從而預(yù)防和治療肝功能障礙；還可以使細(xì)胞內(nèi)的糖原合酶激酶3 磷酸化、保持糖原合成酶的活性，同時(shí)加快葡萄糖轉(zhuǎn)化成糖原以及減少肝臟糖異生，對(duì)肝臟中的糖代謝有積極作用[33]。另有研究證明甘薯通過促進(jìn)短鏈脂肪酸的合成，顯著降低pH 值來改善腸道菌群代謝[34]。

木酚素存在于芝麻和亞麻籽等大多數(shù)富含纖維的種子，以及大麥、小麥和燕麥等谷物中。木酚素作為一種植物雌激素在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生雌激素樣效應(yīng)，其具有多種生物活性，可能存在多種作用機(jī)制：①木酚素是通過激活肝細(xì)胞去乙?；浮⒑艘蜃覧2相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件途徑抑制活性氧、蛋白質(zhì)和DNA 氧化，從而減輕氧化損傷；②木酚素還通過增強(qiáng)超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽以及谷胱甘肽過氧化物酶的活性，從而提高組織抗氧化酶能力和增加脂質(zhì)過氧化；③木酚素是通過激活非受體酪氨酸激酶2/STAT3 信號(hào)通路、上調(diào)PI3K/AKT信號(hào)、增強(qiáng)胰島β 細(xì)胞功能，以及通過減少氧化應(yīng)激和IL-1β、IL-6 及TNF-α 等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生來促進(jìn)IRS 磷酸化[35]。通過上述機(jī)制木酚素可以改善胰島素水平和IR。

對(duì)喂食高脂肪飲食的肥胖小鼠使用功能性食品，小鼠內(nèi)臟脂肪減少，血糖和胰島素水平降低。盡管這一證據(jù)是基于動(dòng)物模型，但其可能具有治療前景。因此，需要臨床試驗(yàn)來闡明這些植物化合物在PCOS-IR 患者中的療效，以擴(kuò)大治療的可能性。

3 結(jié)語

PCOS 存在影響女性生殖內(nèi)分泌功能的病理特性。研究表明IR 與生殖內(nèi)分泌紊亂關(guān)系密切，對(duì)于PCOS-IR 盡早干預(yù)至關(guān)重要。食品補(bǔ)充劑可改善代謝水平，其中肌醇、小檗堿、姜黃素和益生菌制劑在治療PCOS-IR 等方面安全有效，未來可能成為治療PCOS 的常用干預(yù)方法。盡管實(shí)驗(yàn)已證明科羅索酸、甘薯和木酚素等功能性食品以及紅曲和DHA 在降低體質(zhì)量和血糖的同時(shí)還能改善胰島素水平，但仍需開展臨床試驗(yàn)以證實(shí)其在PCOS 患者中的療效及安全性，為食品補(bǔ)充劑用于治療PCOS 和改善IR 提供臨床診療依據(jù)。建議將食品補(bǔ)充劑作為PCOS-IR的治療方法。