防粘連材料在宮腔粘連中的應(yīng)用

葉靜軒，李詠

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）是指子宮內(nèi)膜基底層部分或全部受損后，宮腔或?qū)m頸管的相互粘連。IUA 不僅會(huì)減少血液供應(yīng)和血管生成，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化及萎縮的、無血管的纖維結(jié)締組織形成[1-2]，還會(huì)減少胚胎著床面積，降低子宮內(nèi)膜容受性[3]，最終引起不孕等影響女性生殖健康的疾病。IUA 的臨床表現(xiàn)包括月經(jīng)量減少、繼發(fā)性閉經(jīng)、周期性下腹痛、繼發(fā)性不孕和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[4]，以及嚴(yán)重的產(chǎn)后并發(fā)癥，如胎盤殘留和產(chǎn)后出血[5]等。宮腔鏡檢查是診斷IUA 的金標(biāo)準(zhǔn)，目前治療中重度IUA 的主要方法為宮腔鏡下宮腔粘連分解術(shù)（transcervical resection of adhesion，TCRA）+術(shù)后應(yīng)用防粘連材料+人工周期的綜合治療。手術(shù)能夠分離粘連的宮腔、去除壞死組織、恢復(fù)宮腔正常結(jié)構(gòu)和月經(jīng)量[3]。防粘連材料能夠阻隔創(chuàng)面在修復(fù)過程中彼此黏附，促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生，降低IUA 復(fù)發(fā)率，改善生殖結(jié)局，以及提高患者生活質(zhì)量。現(xiàn)就TCRA 術(shù)后常用防粘連材料進(jìn)行綜述。

1 機(jī)械屏障

常用的機(jī)械屏障有宮內(nèi)節(jié)育器（intrauterine device，IUD）和球囊。術(shù)后放置IUD 能夠發(fā)揮物理屏障作用，在子宮受損部位修復(fù)的最初階段使創(chuàng)面保持分離，減少創(chuàng)面粘連的機(jī)會(huì)。但應(yīng)用IUD 有以下缺點(diǎn)：①IUD 是含銅的金屬結(jié)構(gòu)，放置在宮腔后容易引發(fā)炎癥反應(yīng)，增加粘連形成的可能性；②IUD 面積過小，可能無法完全覆蓋在受損組織表面預(yù)防粘連形成。所以利用IUD 作為介質(zhì)，將其他生物材料運(yùn)送到創(chuàng)面以達(dá)到預(yù)防效果并延長(zhǎng)作用時(shí)間是未來研究的方向。球囊能夠阻隔創(chuàng)面之間相互粘連，還能夠引流宮腔內(nèi)的血液及炎性滲出液，減少感染發(fā)生的概率，降低IUA 復(fù)發(fā)率。Yang 等[6]研究表明，TCRA 術(shù)后放置球囊28 d 后移除可顯著降低IUA 的復(fù)發(fā)率，改善患者妊娠率及月經(jīng)量。但長(zhǎng)時(shí)間放置球囊可能會(huì)導(dǎo)致逆行感染或子宮內(nèi)膜壞死，不利于創(chuàng)面修復(fù)；且球囊留置會(huì)引起患者不適及生活不便。盡管機(jī)械屏障能夠預(yù)防術(shù)后IUA 的發(fā)生，但不良反應(yīng)較多，復(fù)發(fā)率較高。有研究表明，術(shù)后放置IUD 或球囊1 周，取出后IUA 復(fù)發(fā)率仍高達(dá)30%[7]，故IUD 或球囊多用于輕度IUA。

2 羊膜

羊膜能夠覆蓋在宮腔受損部位，消除滲出液積聚的死區(qū)，調(diào)控子宮內(nèi)膜上皮形態(tài)學(xué)和功能的恢復(fù)，起到防粘連的作用。此外，羊膜不表達(dá)人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA），應(yīng)用時(shí)不需要進(jìn)行免疫抑制治療。由于羊膜是分娩后廢棄的材料，其使用不涉及倫理問題。Li 等[8]的研究納入了100 例中重度IUA 患者，其中52 例使用新鮮羊膜，48 例使用殼聚糖，術(shù)后3 個(gè)月宮腔鏡二次探查發(fā)現(xiàn)，羊膜組較殼聚糖組IUA 復(fù)發(fā)率更低，患者月經(jīng)量也顯著改善。目前常用的羊膜有新鮮羊膜和凍干羊膜，新鮮羊膜制作過程較繁瑣，運(yùn)輸過程中容易有傳播傳染病的風(fēng)險(xiǎn)；凍干羊膜更便于運(yùn)輸和儲(chǔ)存，長(zhǎng)時(shí)間置于常溫下也不會(huì)變質(zhì)，較新鮮羊膜更易處理和應(yīng)用。Chen等[9]發(fā)現(xiàn)脫細(xì)胞凍干羊膜能夠通過降低促纖維化因子結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）的表達(dá)及提高抗纖維化因子基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）的表達(dá)來預(yù)防大鼠子宮內(nèi)膜纖維化，降低IUA 的復(fù)發(fā)率。目前關(guān)于羊膜移植主要的問題是尚無大量數(shù)據(jù)能夠證實(shí)羊膜可以改善生殖結(jié)局，由于隨訪時(shí)間短，不能證明羊膜移植的長(zhǎng)期療效，對(duì)于其臨床意義，還需更進(jìn)一步的考證，以確保其安全性和有效性。

3 防粘連膜（Interceed）

Interceed 是一種由氧化再生纖維素精制而成的編織物，具有生物相容性，可吸收且無菌，其作為物理屏障，能根據(jù)創(chuàng)面大小進(jìn)行切割，覆蓋于創(chuàng)面，阻止纖維蛋白的運(yùn)輸，抑制促纖維化因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表達(dá)，防止粘連的發(fā)生。Interceed 置于創(chuàng)面上可被人體吸收，故不會(huì)產(chǎn)生感染風(fēng)險(xiǎn)。Cai 等[10]比較了單獨(dú)使用IUD 及IUD 聯(lián)合Interceed 對(duì)IUA 患者的療效，發(fā)現(xiàn)Interceed 能夠顯著降低術(shù)后IUA 復(fù)發(fā)率，減少所需手術(shù)次數(shù)，患者受孕時(shí)間明顯縮短，妊娠率也顯著提高。但是，Interceed 的使用還存在一些問題：①Interceed 使用時(shí)是否需要模具支持還需進(jìn)一步研究；②應(yīng)用Interceed 預(yù)防IUA 的報(bào)道較少，且無長(zhǎng)期評(píng)估妊娠率、活產(chǎn)率及Interceed 不良反應(yīng)的研究。將Interceed 廣泛應(yīng)用于IUA 還需要大量臨床數(shù)據(jù)的支持，且應(yīng)用時(shí)要做到個(gè)體化。

4 透明質(zhì)酸鈉凝膠（hyaluronic acid gel）

透明質(zhì)酸是一種天然親水性多糖，廣泛存在于胎盤、羊水和皮膚等組織中，基于其生物相容性和水結(jié)合能力，研究人員制備了透明質(zhì)酸鈉凝膠[11]。其屬于生物膠類材料，具有良好的可吸收性、組織相容性和抗炎作用，能夠促進(jìn)創(chuàng)面愈合和血管再生；此外，還具有膨脹特性，能夠持續(xù)隔離術(shù)后宮腔創(chuàng)面，臨床上常被用于防止術(shù)后粘連的復(fù)發(fā)[12]。但天然的透明質(zhì)酸鈉凝膠具有流動(dòng)性大、體內(nèi)半衰期短的缺點(diǎn)，難以取得更好的臨床效果。交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠采用交聯(lián)技術(shù)，黏度高，可以穩(wěn)定地停留在宮腔，降解時(shí)間延長(zhǎng)至7～14 d，損傷后子宮內(nèi)膜關(guān)鍵期為5～7 d，凝膠可以在這期間對(duì)內(nèi)膜進(jìn)行有效地修復(fù)[13]。Can 等[13]評(píng)估了20 例IUA 患者（觀察組）放置透明質(zhì)酸鈉凝膠后的療效，與28 例未處理的患者相比，觀察組IUA 復(fù)發(fā)率顯著降低（0 vs.21.43%，P=0.007），且無明顯婦科及產(chǎn)科并發(fā)癥。但該研究存在明顯的局限性，如樣本量較小，不是雙盲研究，未將生育能力和生殖結(jié)局作為研究的主要結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。Pabu?cu等[14]將72 例IUA 患者隨機(jī)分為IUD 組（20 例）、IUD+透明質(zhì)酸鈉凝膠組（31 例）和透明質(zhì)酸鈉凝膠組（21 例），3 個(gè)月后行宮腔鏡二次探查發(fā)現(xiàn)，IUD+透明質(zhì)酸鈉凝膠組子宮內(nèi)膜厚度明顯增加，可達(dá)7.5 mm（P＜0.01），但3 組間美國(guó)生育協(xié)會(huì)（American Fertility Association,AFS）IUA 評(píng)分量表分值及術(shù)后妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。子宮內(nèi)膜厚度和腺體數(shù)量可作為評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)，而子宮內(nèi)膜容受性又與妊娠率息息相關(guān)，交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠能夠改善患者子宮內(nèi)膜容受性，從而提高患者妊娠率及胚胎著床率[15]。

總之，透明質(zhì)酸鈉凝膠在IUA 的應(yīng)用前景較好，目前需要解決的問題是，透明質(zhì)酸鈉凝膠為流體，對(duì)子宮內(nèi)膜附著能力較弱，無法單獨(dú)注入宮腔，應(yīng)用時(shí)可能會(huì)隨著月經(jīng)血等排出體外，導(dǎo)致預(yù)防效果的下降，未來應(yīng)該將其負(fù)載于其他裝置上以達(dá)到更好的預(yù)防IUA 的療效。

5 干細(xì)胞

干細(xì)胞又稱未分化細(xì)胞，種類繁多，具有自我更新和多系分化的能力，可以用來治療退行性疾病。干細(xì)胞能夠?yàn)榻M織提供營(yíng)養(yǎng)支持，減輕受損部位的纖維化程度，增加腺體數(shù)量，刺激血管生成，還能夠提高子宮內(nèi)膜的厚度，更好地幫助組織重建[16]。

5.1 骨髓來源干細(xì)胞（bone marrow-derived stem cells，BMDSCs）目前BMDSCs 在臨床上最常應(yīng)用，自體移植時(shí)不存在免疫排斥。Yao 等[17]對(duì)IUA 家兔應(yīng)用BMDSCs 及其外泌體后，家兔子宮內(nèi)膜得到修復(fù)，纖維化被抑制，促纖維化因子TGF-β1、Smad3表達(dá)降低，子宮內(nèi)膜再生標(biāo)志物波形蛋白表達(dá)增加。通過對(duì)小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，Salama 等[1]發(fā)現(xiàn)BMDSCs 可以上調(diào)抗炎因子白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子β（basic fibroblast growth factor-β，bFGF-β），下調(diào)促炎因子腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），這也有助于子宮內(nèi)膜的修復(fù)。BMDSCs 在治療IUA 方面有較好的應(yīng)用前景，可以改善子宮內(nèi)膜纖維化程度，增加子宮內(nèi)膜厚度及容受性，但應(yīng)用BMDSCs 時(shí)有潛在感染風(fēng)險(xiǎn)、收集時(shí)對(duì)患者造成損傷而引起不必要的疼痛和BMDSCs 數(shù)量有限，且臨床上數(shù)據(jù)較少，未來研究應(yīng)多集中于BMDSCs 的臨床應(yīng)用。

5.2 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（adipose mesenchymal stem cells，AMSCs）AMSCs 在細(xì)胞表型及分化能力上與BMDSCs 相似，但來源更廣，AMSCs 含有大量細(xì)胞外基質(zhì)成分，并具有較低的免疫原性。Han等[18]研究發(fā)現(xiàn)，AMSCs 可以促進(jìn)IUA 大鼠子宮內(nèi)膜組織的修復(fù)，增加子宮內(nèi)膜組織血管生成。這與Zhao等[19]研究結(jié)果一致，AMSCs 還能夠增加子宮腺體數(shù)量，提高子宮內(nèi)膜容受性，使大鼠妊娠率明顯增加；AMSCs 組IUA 大鼠胚胎種植率顯著高于未處理組IUA 大鼠，且AMSCs 組抗炎因子整合素β3、VEGF表達(dá)明顯增加。但AMSCs 相關(guān)研究數(shù)據(jù)少，收集時(shí)有創(chuàng)操作給患者造成疼痛，臨床上應(yīng)用較少。

5.3 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（human umbilicalcord mesenchymal stem cells，hUCMSCs）hUCMSCs從胎兒臍帶獲得，收集時(shí)不引起侵襲性的損傷，且臍帶通常在胎兒出生后被丟棄，所以使用hUCMSCs 時(shí)不涉及倫理問題；由于缺乏主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類（major histocompatibility complex-Ⅱ，MHC-Ⅱ）和其他共刺激分子，hUCMSCs 無致瘤性，對(duì)比BMDSCs，其免疫原性更低[16]。研究表明hUCMSCs 能夠減少子宮內(nèi)膜纖維化面積，并降低多種促炎因子（如TNF-α、γ 干擾素和IL-2 等）的表達(dá)[20]。Cao 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，26 例IUA 患者經(jīng)過hUCMSCs 治療后，10例成功妊娠，其中8 例活產(chǎn)且無產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥，20例宮腔都得到了不同程度的修復(fù)。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用hUCMSCs 可以使IUA 大鼠中人類核抗原（HuNu）、波形蛋白表達(dá)增加，從而促進(jìn)干細(xì)胞歸巢，其機(jī)制可能是激活Hippo/TAZ 通路，刺激基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）/趨化因子受體4（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4）軸修復(fù)受損的內(nèi)膜[22]。汪沙等[23]將hUCMSCs用于IUA 大鼠，發(fā)現(xiàn)hUCMSCs 可以成功在子宮內(nèi)膜受損部位存活并定植，細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki-67 和上皮修復(fù)標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白表達(dá)增加。hUCMSCs 對(duì)IUA的療效已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)，與BMDSCs相比，其具有更高的增殖分化和自我更新能力，且收集時(shí)對(duì)患者無損傷，但hUCMSCs 來自臍帶，只能在胎兒出生時(shí)收集1 次，這是其最突出的缺點(diǎn)。

5.4 月經(jīng)血來源干細(xì)胞（menstrual blood-derived stem cells，MenSCs）MenSCs 約每28 d 便有大量來源，收集時(shí)無創(chuàng)，不涉及倫理問題。其可以通過下調(diào)纖維化相關(guān)因子α 平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）和Ⅰ型膠原促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的增殖[16]。MHC-Ⅱ在MenSCs 中表達(dá)較弱，應(yīng)用MenSCs 后大多不產(chǎn)生免疫排斥[24]。Ma 等[25]研究將MenSCs 用于12 例重度IUA 患者，隨訪后發(fā)現(xiàn)患者月經(jīng)量增加，經(jīng)期延長(zhǎng)，妊娠率達(dá)42%（4 例輔助生殖助孕及1 例自然妊娠）。但該研究樣本量小、未設(shè)立對(duì)照組、沒有嚴(yán)格控制變量，MenSCs 在IUA 患者的臨床療效還需要進(jìn)一步確定。Chang 等[26]評(píng)估了MenSCs 在IUA 大鼠中的毒性和致瘤性，發(fā)現(xiàn)所有大鼠均無明顯的不良反應(yīng)及并發(fā)癥。綜上，MenSCs 收集時(shí)不會(huì)給患者造成疼痛，且更容易獲得，使用時(shí)成本較低，有更好的臨床應(yīng)用潛能，未來應(yīng)該多關(guān)注其預(yù)防IUA 的機(jī)制以及生物安全性的評(píng)價(jià)。

此外，還有其他干細(xì)胞，如人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞、子宮源性間充質(zhì)干細(xì)胞，這些干細(xì)胞在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面的數(shù)據(jù)也較少，其在IUA 治療方面的療效有待繼續(xù)研究。干細(xì)胞缺點(diǎn)主要是存活率較低，誘導(dǎo)分化較為困難，臨床應(yīng)用不廣泛且存在致瘤性，而且干細(xì)胞價(jià)格昂貴，多數(shù)患者無法負(fù)擔(dān)。干細(xì)胞治療IUA多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，大多數(shù)治療機(jī)制還未徹底明確，應(yīng)用時(shí)多為宮內(nèi)注射，但子宮是一個(gè)中空的器官，無法為干細(xì)胞提供環(huán)境支持，使得干細(xì)胞無法定植在子宮充分發(fā)揮其效應(yīng)，同時(shí)宮腔內(nèi)由于子宮內(nèi)膜纖維化可能導(dǎo)致子宮內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變阻礙干細(xì)胞的植入，干細(xì)胞與膠原支架合用似乎會(huì)有更好的效果，膠原支架可以為干細(xì)胞提供物理支持和微環(huán)境，未來干細(xì)胞的有效給藥途徑是其發(fā)揮作用的關(guān)鍵。

6 新型支架

Huang 等[27]發(fā)明了一種新型的宮形支架，這種支架以硅橡膠為原料，有良好的化學(xué)穩(wěn)定性且無毒害，由于符合宮腔形狀，不會(huì)壓迫子宮內(nèi)膜，能夠有效分離宮腔內(nèi)的粘連，有利于子宮內(nèi)膜的再生，在支架下方的凹槽有利于月經(jīng)血的排出，從而減輕了患者宮腔感染的概率；應(yīng)用在IUA 的黑山羊體內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)黑山羊無明顯的陰道出血和感染，3 個(gè)月后取出支架，黑山羊成功受孕，證實(shí)了這種支架的有效性。Chiu 等[28]在17 例IUA 患者宮腔內(nèi)放置硅膠質(zhì)地的馬勒科特導(dǎo)管，7 d 后取出，隨訪3 年后發(fā)現(xiàn)10 例通過輔助生殖成功受孕，8 例活產(chǎn)，2 例仍處于妊娠狀態(tài)?？梢钥闯觯枘z質(zhì)地的新型支架能夠減少患者的不適感，是否可以用新型支架搭載Interceed、干細(xì)胞等防粘連材料預(yù)防IUA 的發(fā)生是可以思考的一個(gè)方向。

7 結(jié)語(yǔ)與展望

IUA 是國(guó)內(nèi)外普遍存在的疾病，輕度IUA 患者單獨(dú)應(yīng)用IUD 或球囊療效較好，但在中重度IUA 患者中，各種防粘連材料均未能顯著改善臨床癥狀和妊娠率，大多數(shù)醫(yī)生傾向于在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上采取綜合治療。目前IUA 的治療重在預(yù)防，要盡量減少宮腔操作的次數(shù)，減少對(duì)子宮內(nèi)膜的創(chuàng)傷。防粘連材料的應(yīng)用在預(yù)防中重度IUA 時(shí)越來越重要，但還需要大量臨床數(shù)據(jù)檢驗(yàn)其安全性和有效性，確?；颊咴诮邮苤委熀鬅o毒副作用，且長(zhǎng)期預(yù)后良好，患者妊娠率提高。對(duì)于Interceed、透明質(zhì)酸鈉凝膠和干細(xì)胞，還應(yīng)該考慮其搭載支架能否取得更好的療效，相關(guān)作用機(jī)制也需要進(jìn)一步研究，明確機(jī)制可以為預(yù)防IUA 的發(fā)生奠定基礎(chǔ)。因此，對(duì)于IUA 的治療和防粘連材料的應(yīng)用還任重道遠(yuǎn)。