垂體功能減退癥患者雙胎妊娠成功分娩一例

嚴欣，王永清

垂體功能減退癥由垂體激素完全或部分缺乏引起，包括腎上腺功能減退、甲狀腺功能減退、性腺功能減退、生長激素缺乏和尿崩癥等，因缺失激素類型不同而臨床表現(xiàn)多樣，常需激素替代治療[1]。一項對垂體功能減退癥的流行病學報告顯示，西班牙南加利西亞146 000 名成年居民1992—1999 年垂體功能減退癥的患病率從29.0/10 萬增加到45.5/10 萬，年均發(fā)病率為4.2/10 萬[2]。垂體功能減退癥患者常無法自然妊娠，近年來輔助生殖技術(shù)的發(fā)展使患垂體功能減退癥的女性成功受孕并生育成為可能，但對垂體功能減退癥患者妊娠期及圍生期進行精細化管理對成功妊娠及分娩至關(guān)重要?，F(xiàn)就1 例垂體功能減退癥患者雙胎妊娠成功分娩的臨床資料進行報告。

1 病例報告

患者 女，34 歲，因停經(jīng)33 周，不規(guī)律腹痛6 h，于2021年4 月9 日收入北京大學第三醫(yī)院（我院）產(chǎn)科。患者22 歲結(jié)婚（初婚），孕3 產(chǎn)0，配偶現(xiàn)36 歲。

1.1 既往史與現(xiàn)病史患者2009 年因原發(fā)性閉經(jīng)、溢乳、左眼視物不清和視野缺損就診于外院，垂體磁共振成像提示鞍區(qū)占位5.0 cm×2.8 cm×2.8 cm，催乳素（prolactin，PRL）明顯升高，雌二醇、孕激素、卵泡刺激素和黃體生成激素降低，皮質(zhì)醇、甲狀腺功能正常，雙眼視神經(jīng)萎縮，考慮“垂體催乳素瘤”予溴隱亭口服保守治療。因前述癥狀無明顯改善于2011 年行經(jīng)鼻垂體瘤切除術(shù)，術(shù)后病理示垂體腺瘤，特殊染色PRL陽性；術(shù)后仍感視物模糊且存在偏盲，左眼視力較前好轉(zhuǎn)。1年后（2012 年）因原發(fā)性不孕于外院就診，人工周期后有正常月經(jīng)周期，一直未避孕未孕。2015 年6 月就診于我院生殖醫(yī)學中心，同時就診于我院內(nèi)分泌科完善實驗室檢查，考慮垂體功能減退癥，予醋酸去氨加壓素片、優(yōu)甲樂、潑尼松和溴隱亭口服治療，定期內(nèi)分泌科就診評估。2018 年發(fā)現(xiàn)高血壓，最高190/130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），完善相關(guān)實驗室檢查提示低鉀血癥、右側(cè)腎上腺占位，就診于我院內(nèi)分泌科，考慮原發(fā)性醛固酮增多癥可能，于2018 年3 月在我院泌尿外科行腹腔鏡右腎上腺腫物切除術(shù)，術(shù)后病理提示腎上腺皮質(zhì)腺瘤，術(shù)后監(jiān)測血壓大致正常?；颊咭虼贵w功能減退癥、原發(fā)性不孕分別于2018 年1 月、2019 年4 月取卵行輔助生殖技術(shù)助孕，2018 年凍融胚胎移植后左側(cè)輸卵管異位妊娠保守治療；2019 年新鮮胚胎移植后妊娠8 周胚胎停育，行清宮術(shù)，查胚胎染色體正常，夫婦雙方染色體正常。2020 年9 月6 日因垂體功能減退癥于我院生殖醫(yī)學中心移植第3 天新鮮胚胎2 枚，移植后予雪諾同（默克雪蘭諾公司）黃體支持，內(nèi)分泌科定期就診。妊娠早期超聲提示雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎，核對孕周準確，頸項透明層厚度（nuchal translucency，NT）正常。妊娠14+6周（2020 年12 月3 日）行無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（noninvasive prenatal test，NIPT）呈低風險。妊娠25+6周（2021 年2 月18 日）完善口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT），餐前、餐后1 h 和餐后2 h 血糖分別為4.8 mmol/L、9.5 mmol/L和9.3 mmol/L，診斷為妊娠期糖尿病，飲食運動控制血糖可。妊娠期宮頸進行性縮短，妊娠31+5周（2021 年3 月31 日）查宮口開大1 cm，可及胎膜，考慮先兆早產(chǎn)收入院，予硫酸鎂、硝苯地平抑制宮縮，地塞米松促胎肺成熟后無明顯宮縮，于2021 年4 月7 日出院。妊娠33 周（2021 年4 月9 日）無明顯誘因出現(xiàn)不規(guī)律下腹痛，30 min 至1 h 一次，每次持續(xù)10 min，無陰道出血流液等癥狀，于我院急診就診，查宮口開大約1 cm，可及胎膜，考慮先兆早產(chǎn)收入院。垂體功能減退癥妊娠期用藥方案為溴隱亭1.25 mg/d，至妊娠12 周停藥；醋酸去氨加壓素片0.1 mg 每日7:00、13:00 和20:00 服用；優(yōu)甲樂0.125 mg，1 次/d；潑尼松2.5 mg，1 次/d。

1.2 入院專科查體及診斷入院?？撇轶w：宮高38 cm，腹圍112 cm，雙胎，胎兒臀/頭位，胎心率153/156 次/min，胎心監(jiān)護呈反應(yīng)型。入院診斷：①宮內(nèi)孕33 周，孕3 產(chǎn)0，臀/頭位；②雙胎妊娠（雙絨毛膜雙羊膜囊）；③先兆早產(chǎn)；④妊娠期糖尿??；⑤垂體功能減退癥（尿崩癥、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退）；⑥腹腔鏡下右側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤切除術(shù)后；⑦垂體瘤術(shù)后；⑧胚胎移植術(shù)后；⑨左眼視力減退。

1.3 剖宮產(chǎn)術(shù)前準備情況入院后加強監(jiān)護，妊娠33+6周（2021 年4 月15 日）多學科討論，考慮到雙胎妊娠，第一胎兒臀先露，有不規(guī)律宮縮，宮口已開大，患者患有垂體功能減退癥，建議妊娠34 周剖宮產(chǎn)終止妊娠。為保證圍生期安全，手術(shù)前請內(nèi)分泌科、兒科及麻醉科多學科會診指導圍手術(shù)期準備，結(jié)合多學科會診意見，制定分娩計劃并嚴格執(zhí)行。

1.3.1 術(shù)前管理 ①術(shù)前禁食不嚴格禁水：患者術(shù)日00:00禁食，術(shù)日00:00～06:00 可少量多次進水，06:00～08:00 術(shù)前2 h 嚴格禁水；②術(shù)日06:00 口服醋酸去氨加壓素片0.1 mg，優(yōu)甲樂0.125 mg；③帶卡孕栓、欣母沛和卡貝縮宮素入手術(shù)室，備水囊、宮紗入手術(shù)室；④頭孢唑林鈉皮試陰性后帶1 g入手術(shù)室；⑤備懸浮紅細胞4 U，血漿800 mL。

1.3.2 術(shù)中管理 ①入手術(shù)室后予氫化可的松100 mg 快速靜脈滴注；②入手術(shù)室后術(shù)前監(jiān)測血氣，注意電解質(zhì)水平，警惕高鈉；③留置導尿管，注意尿量變化；④兒科醫(yī)師看臺協(xié)助新生兒處理，新生兒娩出后轉(zhuǎn)新生兒科進一步觀察；⑤胎兒娩出后沙袋置于腹部加壓，予縮宮素20 U 宮體肌內(nèi)注射，30 U 靜脈滴入，密切觀察患者子宮收縮情況。

1.3.3 術(shù)后管理 ①術(shù)后監(jiān)測血壓、出入量及尿量，術(shù)后2 h后可少量多次進水，正常進水予醋酸去氨加壓素片，術(shù)后2 h完善電解質(zhì)檢查，定期監(jiān)測電解質(zhì)水平變化；②術(shù)后臥床期間予下肢靜脈泵預(yù)防血栓，術(shù)后24 h 予低分子肝素預(yù)防性抗凝；③術(shù)后1 d 完善血常規(guī)、凝血、肝腎功能、白蛋白、電解質(zhì)和心肌損傷標志物等檢查；④術(shù)后如有母乳，可母乳喂養(yǎng)；⑤術(shù)后42 d 完善頭顱鞍區(qū)磁共振成像檢查。

1.3.4 術(shù)后用藥 糖皮質(zhì)激素用藥：①術(shù)后24 h 內(nèi)予氫化可的松200 mg 靜脈泵入；②術(shù)后24～72 h 內(nèi)予氫化可的松100 mg/24 h 靜脈泵入；③術(shù)后72 h 后改為口服強的松7 d，5 mg/d；④術(shù)后7 d 內(nèi)分泌科指導調(diào)整強的松用藥；⑤注意患者食欲、血壓和發(fā)熱情況，酌情調(diào)整強的松用藥，內(nèi)分泌科隨診。醋酸去氨加壓素片用藥：正常進水后予醋酸去氨加壓素片，根據(jù)尿量調(diào)整用量；優(yōu)甲樂用藥：術(shù)后第1 天恢復(fù)妊娠前用量，防止醫(yī)源性甲狀腺功能亢進；促子宮收縮用藥：術(shù)后縮宮素4 U/h 靜脈泵入，根據(jù)宮縮及出血情況調(diào)整用量，根據(jù)子宮復(fù)舊情況酌情停用縮宮素；抗生素用藥：頭孢唑林鈉1 g/12 h 靜脈滴注。

1.4 妊娠結(jié)局患者于妊娠34 周（2021 年4 月16 日）在椎管內(nèi)麻醉下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)，助娩兩活嬰，大女身長45 cm，體質(zhì)量1 965 g，1、5、10 min Apgar 評分均為10 分；小女身長43 cm，體質(zhì)量1 710 g，1 min Apgar 評分9 分（膚色－1分），5、10 min 時均為10 分，兩新生兒出生后轉(zhuǎn)新生兒重癥監(jiān)護病房進一步觀察。患者產(chǎn)后正常分泌乳汁，術(shù)后密切觀察患者生命體征、出入量等變化，病情平穩(wěn)于術(shù)后9 d（2021年4 月25 日）出院。術(shù)后42 d 電話隨訪患者完善鞍區(qū)磁共振成像平掃未見明顯異常，內(nèi)分泌科指導繼續(xù)醋酸去氨加壓素片、優(yōu)甲樂及潑尼松口服治療，因哺乳暫未恢復(fù)口服溴隱亭。

2 討論

2.1 妊娠期正常垂體功能變化垂體可分為垂體前葉（腺垂體）和垂體后葉（神經(jīng)垂體）。垂體前葉構(gòu)成了垂體的大部分，共分泌7 種激素，包括生長激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、黃體生成激素、卵泡刺激素、催乳素及促黑素。垂體后葉本身不產(chǎn)生激素，下丘腦室上核及室旁核合成的抗利尿激素及縮宮素通過神經(jīng)纖維傳輸并儲存于垂體后葉，必要時由垂體后葉釋放入血。妊娠期間，垂體的大小和功能主要受胎盤激素分泌的影響。妊娠期間由于垂體催乳素細胞的肥大和增生，垂體前葉的體積增加[3]，行頭顱磁共振成像可顯示垂體飽滿。垂體生長激素細胞和促性腺激素細胞的數(shù)量減少，促腎上腺皮質(zhì)激素細胞和促甲狀腺激素細胞的數(shù)量沒有變化[4]；垂體后葉體積妊娠期間變小[5]。這些變化在妊娠期、圍生期和產(chǎn)褥期對母親和胎兒都起著關(guān)鍵作用。

2.2 垂體功能減退癥患者的妊娠期管理由于垂體激素缺乏的種類及嚴重程度不同，垂體功能減退癥患者臨床表現(xiàn)差異很大。當前，隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，垂體功能減退癥患者得以成功妊娠。盡管相關(guān)數(shù)據(jù)較少，但最近基于回顧性研究的一項綜述報道，垂體功能減退癥患者的生育率為47%～76%[6]。垂體功能減退癥患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生風險較高，Kübler 等[7]的文獻綜述對27 例婦女的31 次妊娠進行分析表明，垂體功能減退癥患者流產(chǎn)、胎兒生長受限、胎位異常及產(chǎn)后出血發(fā)生風險增加。因此，妊娠期間應(yīng)加強母兒臨床監(jiān)測。當前，我國尚無垂體功能減退癥相關(guān)臨床診療指南。但國內(nèi)有學者對垂體功能減退癥患者妊娠前、妊娠期及產(chǎn)褥期管理進行研究，指出垂體功能減退癥并不是剖宮產(chǎn)的絕對指征，但由于其妊娠并發(fā)癥發(fā)生風險增加，此類患者可適當放寬剖宮產(chǎn)指征[8]。

2016 年美國內(nèi)分泌學會就成人垂體功能減退癥激素補充治療發(fā)表臨床實踐指南[9]，其中對妊娠期激素補充治療提出了具體建議，可供臨床參考。原則上，垂體功能減退癥激素補充治療應(yīng)接近生理模式，即缺什么，補什么；缺多少，補多少。妊娠期選擇氫化可的松作為糖皮質(zhì)激素補充治療，并需根據(jù)患者臨床情況酌情增加劑量，由于地塞米松無法被胎盤滅活，妊娠期不建議使用地塞米松進行激素替代治療；對于中樞性腎上腺皮質(zhì)功能不全行糖皮質(zhì)激素補充治療的患者，妊娠期需密切關(guān)注激素補充不足或補充過度的癥狀和體征，例如體質(zhì)量增加、乏力、體位性低血壓或高血壓及高血糖等。甲狀腺激素對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及妊娠結(jié)局至關(guān)重要，與原發(fā)性甲狀腺功能減退患者相比，監(jiān)測中樞性甲狀腺功能減退患者的促甲狀腺激素水平不能用于調(diào)整妊娠期的左甲狀腺素劑量，中樞性甲狀腺功能減退患者成功妊娠后，每4～6 周評估游離甲狀腺素（thyroxine，T4）或總T4水平，根據(jù)游離T4或總T4水平調(diào)整左甲狀腺素的劑量。對于已經(jīng)存在尿崩癥的孕婦妊娠期間繼續(xù)給予去氨加壓素治療。由于妊娠期間胎盤產(chǎn)生大量可以降解抗利尿激素的酶，內(nèi)源性抗利尿激素降解增多，所以妊娠期間可以使輕度尿崩癥癥狀變得明顯，必要時可調(diào)整去氨加壓素使用劑量。因生長激素補充治療的有效性和安全性尚不明確，妊娠期間建議停用。

3 結(jié)語

受益于輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，垂體功能減退癥患者受孕并成功分娩成為可能。由于垂體功能減退癥患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生風險高，對其妊娠期及圍生期進行多學科指導下的精細化管理至關(guān)重要。對垂體功能減退癥患者而言，妊娠前需就診于內(nèi)分泌科及生殖醫(yī)學中心調(diào)整激素替代治療方案，在機體內(nèi)分泌環(huán)境適宜妊娠時助孕；妊娠期需加強監(jiān)護，內(nèi)分泌方面需結(jié)合孕婦生理特點對激素替代治療方案進行適當調(diào)整，產(chǎn)科方面需對孕婦及胎兒進行嚴密監(jiān)護，及早發(fā)現(xiàn)妊娠并發(fā)癥及合并癥，并及早對孕產(chǎn)婦進行個體化處理，避免不良妊娠結(jié)局發(fā)生；圍生期需考慮分娩應(yīng)激對孕產(chǎn)婦生理帶來的巨大挑戰(zhàn)，同時有計劃地在分娩前再次多學科討論制定詳細分娩計劃，為垂體功能減退癥孕婦成功分娩保駕護航?？偠灾?，在合理的激素補充及妊娠前、妊娠期多學科精細化的管理下，垂體功能減退癥患者能夠成功分娩健康嬰兒。