宮頸癌篩查現(xiàn)狀相關(guān)進(jìn)展

紀(jì)鵬，陳麗，劉麗萍，劉萍，雷永懿

（1.承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院婦科，河北 保定 071000）

0 引言

子宮頸癌嚴(yán)重威脅中國女性的健康，成為了發(fā)展致使女性死亡的一大重要原因。據(jù)2020 年全球最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，其中宮頸癌的發(fā)病率，占女性惡性腫瘤的第六位，占婦科惡性腫瘤的第一位,是36個國家中癌癥死亡的主要原因[1]。在我國，宮頸癌發(fā)病趨勢仍然嚴(yán)峻，2018 年調(diào)查報告指出，在我們國家，它的發(fā)病率是全球的18.2%，其死亡率占全球17.3%[2]。在我們中國國家進(jìn)行發(fā)布的《2020 年全國癌癥研究中心年度工作報告》指出：子宮頸癌死亡率是女性惡性循環(huán)腫瘤的第8 位，是第6 大女性高發(fā)惡性腫瘤。宮頸癌是世界上為數(shù)不多的病因明確的惡性腫瘤之一，可以通過接種疫苗和癌前篩查進(jìn)行預(yù)防和阻斷。因此，癌前篩查對預(yù)防宮頸癌非常重要。目前我國及許多國家仍致力于研究探討更為適當(dāng)?shù)膶m頸癌篩查策略，從而可以達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早治療。本文綜述了國內(nèi)外宮頸癌篩查的最新進(jìn)展，以期更好地指導(dǎo)我國宮頸癌篩查策略的制定和應(yīng)用。

1 宮頸癌篩查的歷史演變

在沒有找到宮頸癌患者發(fā)病主要原因之前，有相當(dāng)長的一段工作時間，是以中國傳統(tǒng)巴氏細(xì)胞學(xué)技術(shù)作為臨床上唯一的篩查手段，這一研究發(fā)現(xiàn)，使當(dāng)時篩查宮頸癌的水平得到了有很大的提高，很大程度上降低了發(fā)病率。隨著人類科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，由于傳統(tǒng)宮頸細(xì)胞學(xué)容易受到多種因素的影響，宮頸液基細(xì)胞學(xué)發(fā)展較晚。但由于各國醫(yī)療水平的不同，病理診斷標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一。1988 年在美國國家癌癥研究所（NCI）研討會上，由Drs. Diane Solomon 和Robert Kurman 作為領(lǐng)頭人，創(chuàng)建了第一版TBS 分類報告系統(tǒng)這樣一個標(biāo)準(zhǔn)化的框架[3]，其中包括標(biāo)本的充分評估、細(xì)胞學(xué)的描述及診斷建議等3 方面，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用在全世界各個國家。之后又出現(xiàn)利用p16 和Ki-67 等方法，使細(xì)胞學(xué)靈敏度得到提升，但即使是這樣，也只能使其靈敏度在60%-80%之間[4]。所以人們沒有停止探索。

早在1975 年，諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎獲得者Harald zur Hausen 就提出人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染與宮頸癌有密切關(guān)系[5]。這一發(fā)現(xiàn)成為了預(yù)防和治療宮頸癌發(fā)病的重要拐點(diǎn)，這促使宮頸癌疫苗出世，也出現(xiàn)了以HPV DNA檢測的篩查方式[6]。之后的一些年，人們可以通過進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)方法研究及相關(guān)數(shù)據(jù)分析結(jié)果得出，宮頸癌發(fā)病的主要問題原因，是高危型人乳頭瘤狀病毒[7]。HPV 感染很長時間，才會導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生，在正常宮頸和宮頸癌之間，還存在著子宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）這一疾病進(jìn)展過程。篩查方法從單獨(dú)的細(xì)胞學(xué)篩查，到聯(lián)合篩查，再到單一應(yīng)用HPV DNA 檢測，使其作為初使的篩查方式。最新的研究結(jié)果表明，與其他篩查方法相比，HPV DNA檢測具有更高的靈敏度和陰性預(yù)測值，是有效的篩查方法[8]。

2 起始篩查年齡

2.1 國外起始篩查年齡

在2021 年，WHO 發(fā)布的第2 版《WHO guideline for screening and treatment of cervical pre-cancer lesions for cervical cancer prevention》指出：資料顯示，30 歲前為數(shù)不多的婦女患宮頸癌；在15-29 歲之間，有很低的患 CIN2 和CIN3級的風(fēng)險。對子宮頸上皮內(nèi)瘤變2級的婦女隨訪1 年，得出：小于30 歲的婦女中，50%> 的可能降至CIN1 或正常；大于30 歲以上女性，少有逆轉(zhuǎn)至正常。與其從35 歲初篩，可能自30 歲進(jìn)行宮初篩，會削減許多的宮頸癌[9]。而美國癌癥學(xué)會(ACS)2020 年新版指南與2012 年指南在起始篩查年齡上也有所更新，新版指南建議從25 歲開始篩查，不同于之前的21 歲[10]。2021法國衛(wèi)生高級管理局（HAS）最新宮頸癌篩查建議[11]，建議起始篩查年齡從25 歲開始。開始篩查的年齡各不相同，可能與不同國家的生活方式、宗教信仰等因素有關(guān)。

2.2 我國起始篩查年齡

根據(jù)國家癌癥中心2019 年的數(shù)據(jù)，中國宮頸癌的發(fā)病率和死亡率都高于美國，年輕人的數(shù)量也在逐年增加[12]。因此一些國內(nèi)學(xué)者為此爭論不休，其中隋龍[13]學(xué)者仍認(rèn)為，將初始篩查年齡提早到21 歲看起來更加合理。但是，為了可以減少1 例21~24 歲年輕中國女性的宮頸癌，需耗費(fèi)數(shù)萬次初篩，數(shù)千次轉(zhuǎn)診陰道鏡，從社會主義經(jīng)濟(jì)學(xué)研究角度，從醫(yī)療信息資源進(jìn)行分配不同角度分析考慮，不推薦將宮頸癌起始篩查年齡學(xué)生提早至21 歲。即使在目前我國宮頸癌篩查的專家共識中，也并未說明推薦篩查起始年齡的問題[22-23]?？v觀中國的宮頸癌篩查研究，很少有人提出具體的初始篩查年齡，這可能與中國幅員遼闊，不同地區(qū)的生活方式和習(xí)慣不同有很大關(guān)系。為了統(tǒng)一初始篩查年齡，可能需要很長一段時間的數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析，才能找到適合中國的具體年齡。

3 關(guān)于初篩方法及篩查策略

新版WHO[9]建議在普通女性人群中使用醋酸/碘染色肉眼篩查（visual inspection with acetic acid, VIA）或細(xì)胞學(xué)作為主要初篩方法，每3 年定期進(jìn)行1 次，如果有條件的國家，新版指南明確建議應(yīng)逐漸轉(zhuǎn)為以HPV-DNA 檢測作為初篩。我認(rèn)為它可能會考慮到不同國家的不同發(fā)展水平和醫(yī)療條件，所以它提供了兩個程序：

篩查至治療：（1）用醋酸/碘染色結(jié)果肉眼篩查為初篩，陽性則去治療。（2）人乳頭瘤病毒基因檢測初步篩查，陽性則去治療。

篩查至分流至治療：（1）細(xì)胞學(xué)篩查要求陰道鏡檢查至分流，如果陽性則進(jìn)行治療。（2）用人乳頭瘤狀病毒基因檢測為初篩，就用HPV 16/18 分流，感染（+）則治療；如HPV 16/18 感染（-）性，則需使用VIA 分流。（3）用人乳頭瘤狀病毒基因檢測為初篩，用VIA 分流，陽性則治療。（4）用人進(jìn)行乳頭瘤狀病毒通過基因技術(shù)檢測為初篩，就用電子陰道鏡分流，陽性則治療。（5）用人乳頭瘤狀病毒基因檢測為初篩，細(xì)胞學(xué)分流，用陰道鏡檢及治療[11]。

而在2020 年美國癌癥學(xué)會(ACS)有關(guān)宮頸癌篩查上，明確指出，以HPV 檢測作為初始篩查方法效果。并且規(guī)范出25-65 歲之間首選每5 年進(jìn)行一次基本的HPV 檢測，如果無法進(jìn)行基本的HPV 檢測，則建議每5 年做一次聯(lián)合篩查或每3 年進(jìn)行一次單獨(dú)的細(xì)胞學(xué)檢查[10]。

2021 法國衛(wèi)生高級管理局（HAS）最新宮頸癌篩查建議：（1）25 至29 歲的女性，間隔3 年的一次的采用液基細(xì)胞學(xué)篩查；（2）30 至65 歲的女性，間隔5 年做一次初級的HPV 檢測。經(jīng)篩查HPV 陽性hr-HPV 陽性的婦女，下一步應(yīng)該進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，如果細(xì)胞學(xué)檢查為ASC-US 或者更嚴(yán)重的異常，則應(yīng)該接受陰道鏡檢查。雖然在法國，HPV 檢測目前還不是主要的篩查方法，但新的指南也極大地肯定了HPV 基因檢測在宮頸癌篩查[11]中的重要性，并有望在不久的將來改變篩查策略。

國內(nèi)許多學(xué)者也開始探討細(xì)胞學(xué)檢查的選擇。其中高燕玲[14]指出，宮頸液基細(xì)胞學(xué)（TCT）檢測的診斷，存在許多干擾因素，例如讀片技術(shù)，巴氏染色法等，進(jìn)而減低了其診斷正確性。而付海英、吳佳彬[15]等則認(rèn)為：TCT 檢查圖像清晰度高，隨著TCT 制片技術(shù)水平漸漸提高，也有有了比較成熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使得其準(zhǔn)確率減少；結(jié)果得出：宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢測與活組織病理學(xué)相比，二者的得出結(jié)果有較強(qiáng)的聯(lián)系，表明在宮頸癌篩查中還是有很大作用的。孔北華教授指出[16]，細(xì)胞學(xué)檢查雖然在防癌篩查中有著重要的意義，但是同一種宮頸病變細(xì)胞形態(tài)的不同，還是非常考驗(yàn)病理醫(yī)生的閱片能力，但是我國還是很缺少相關(guān)有閱片經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生的，以及細(xì)胞圖片的人員。因?yàn)閷τ谖覀円粋€國家發(fā)展需要宮頸癌篩查的女性人數(shù)之多，所以可以更加系統(tǒng)需要通過簡便、準(zhǔn)確且節(jié)約資金的篩查方法，來達(dá)到篩查效率的最大化，讓越來越多的中國傳統(tǒng)女性篩查準(zhǔn)確性追趕甚至趕超發(fā)達(dá)地區(qū)國家的層次。

現(xiàn)在許多國際上的最新研究已經(jīng)非常明確，高風(fēng)險HPV 檢測方法，優(yōu)于細(xì)胞學(xué)篩查，然后在這樣的國際形勢和背景下，中國將如何改變篩查模式，是值得我們婦科臨床領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)者和研究的問題。

4 關(guān)于終止篩查年齡

在這個問題上，各國之間存在差異，這可能與各國的經(jīng)濟(jì)水平和人口構(gòu)成等因素有關(guān)。世界衛(wèi)生組織認(rèn)為，在無法實(shí)施針對大于30 歲的所有女性進(jìn)行宮頸癌篩查，那么可以選擇主要針對30-49歲這一年齡段的女性來篩查；許多的國家建議以64-65 歲為終止宮頸癌的年齡[17-19]，還有少數(shù)國家在69 歲、73 歲或74 歲終止篩查[20-21]。大多數(shù)國家終止篩查的人群需滿足患者既往需要接受充分篩查且無宮頸癌高危影響因素等條件。我們國家指南則建議：篩查起始年齡為25 至30 歲之間。如果在10 年之內(nèi)間隔3 年細(xì)胞學(xué)篩查，接連有3 次陰性，或間隔5 年接連2 次人乳頭瘤狀病毒檢查陰性的大于65 歲的婦女，無子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變史，就可以停止宮頸癌篩查了。

5 發(fā)展前景及預(yù)測

目前我國宮頸癌篩查已經(jīng)有較為規(guī)范的、結(jié)合我國國情的篩查指南，例如，2017 年,中國陰道鏡和子宮頸病理協(xié)會(Chinese Society for Colposcopy and Cervical Pathology,CSCCP) 專家委員會結(jié)合我國國情和國外文獻(xiàn)，制定了中國子宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問題專家共識[22-23]。不可否認(rèn)的是，我國宮頸癌篩查仍在初始階段，較多的參考?xì)W美國家的篩查措施，但是近些年來，由于我們應(yīng)用細(xì)胞學(xué)篩查Bethesda 分類系統(tǒng)（TBS），及HPV 的檢測宮頸癌高危型別（16/18），大大提高了我們對于宮頸病變的檢出率。那么如果能培養(yǎng)更多的宮頸細(xì)胞學(xué)人才，加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)化和嚴(yán)格的質(zhì)量監(jiān)督標(biāo)準(zhǔn)，就可以大大提高宮頸脫落細(xì)胞學(xué)對宮頸病變的特異性和敏感性，達(dá)到發(fā)達(dá)國家的水平，但只能將宮頸細(xì)胞學(xué)脫落作為年輕女性篩查的最佳開始。

6 總結(jié)

綜上所述，我認(rèn)為自己適合作為我國宮頸篩查的道路發(fā)展仍然任重而道遠(yuǎn)，原因一是在于促進(jìn)我國社會女性消費(fèi)人群易感的HR-HPV 型別存在一定特殊性，是否會像HPV16/18 那樣，持續(xù)的感染而導(dǎo)致宮頸病變，我國企業(yè)缺少這方面的問題研究；二是HPV、TCT 聯(lián)合篩查，是否能實(shí)現(xiàn)真正的得做到既節(jié)約人力資源管理又能夠通過提高篩出率；三是在初篩年齡上，我們國家是否應(yīng)該可以做到全國人民統(tǒng)一中國標(biāo)準(zhǔn)，還是按區(qū)域活動進(jìn)行因地制宜的篩查方案。這一系列的問題還需要通過實(shí)驗(yàn)來證明，但我可以看到，隨著中國經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，醫(yī)療水平正在逐漸全球化，在實(shí)踐中取長補(bǔ)短，走出自己的道路。