中藥人用經(jīng)驗的現(xiàn)狀及倫理審查辨析要點*

周吉銀，劉 強

(1 陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會評價中心，北京 100101)

2015年我國實施嚴格的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查，有利于我國中藥新藥研發(fā)規(guī)范進程，經(jīng)專家分析中藥新藥臨床試驗存在的相關問題，針對性提出新理念，即中藥人用經(jīng)驗[1]。中藥新藥研發(fā)常基于已有臨床應用經(jīng)驗是其獨特優(yōu)勢和顯著特點，常在傳統(tǒng)經(jīng)方基礎上結合臨床應用以總結獲得新的有效方藥，再針對該有效方藥進行開發(fā)，因此，中藥新藥研發(fā)中應重視并切實發(fā)揮這一獨特優(yōu)勢[2]。提出中藥人用經(jīng)驗后，同行已認可其價值，2018年國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)有關部門組成專家組開始起草有關技術文件。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關于對醫(yī)療機構應用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》(2018年第19號)提出，處方在本醫(yī)療機構具有5年及以上使用歷史的傳統(tǒng)制備工藝的中藥制劑，可減免主要藥效學研究、單次給藥毒性試驗和重復給藥毒性試驗資料及文獻資料。《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》(2018年第109號)明確，證候類中藥新藥申請臨床試驗應有充分的人用經(jīng)驗證明性文獻材料，包括典型醫(yī)案和系列醫(yī)案、相關臨床研究總結報告等。以期鼓勵積極發(fā)掘并開發(fā)已有大量人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)且具有療效優(yōu)勢的醫(yī)療機構制劑、臨床經(jīng)驗方和民間驗方，使之成為惠及公眾的質(zhì)量可靠、應用規(guī)范的中成藥。收集人用經(jīng)驗有利于制定中藥新藥研究方案，不僅可以提升研發(fā)效率，還能降低研發(fā)成本，縮短中藥新藥研發(fā)時長，使其更快上市。為傳承創(chuàng)新發(fā)展中醫(yī)藥，相關部門頒布了一系列指導意見和技術要求。2019年10月中共中央、國務院發(fā)布的《關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》和2020年4月國家藥品監(jiān)督管理局組織起草的《中藥注冊管理專門規(guī)定(征求意見稿)》。

雖與古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)方并列表述，醫(yī)療機構制劑可作為古代經(jīng)典名方和名老中醫(yī)方的有效載體，能有效結合中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床使用，成為中藥注冊審評證據(jù)體系內(nèi)最重要的部分。具有人用經(jīng)驗的中藥新藥常源于醫(yī)療機構臨床經(jīng)驗方、中藥制劑等，其中醫(yī)療機構中藥制劑的證據(jù)(即中藥臨床應用經(jīng)驗)級別較高。醫(yī)療機構中藥制劑若具備可用于評價的人用經(jīng)驗，將其開發(fā)用于中藥新藥的申報時，其部分臨床前和臨床研究資料可獲得減免。曾以課題協(xié)作形式組織區(qū)域內(nèi)不同級別醫(yī)療機構開展醫(yī)療機構制劑的多中心臨床療效確證、安全性評估及不良反應監(jiān)測[3]。截至2012年12月31日，我國醫(yī)療機構中藥制劑批準文號總數(shù)達32 703個[4]。醫(yī)療機構中藥制劑的研發(fā)和應用為制藥企業(yè)提供了中藥新藥的寶庫，如雙丹明目膠囊和肝復樂膠囊都源于醫(yī)療機構中藥制劑[5]。

1 國外人用經(jīng)驗概述

二十一世紀以來，一些國家和地區(qū)發(fā)布了基于人用歷史的新藥研發(fā)可合理減免的政策法規(guī)。盡管人類使用植物藥歷史悠久，但美國食品藥品管理局(FDA)僅批準了兩種植物藥Veregen(Sinecatechins,2006)和Fulyzaq(Crofelemer,2013)，其來自數(shù)百種植物產(chǎn)品的臨床試驗申請[6]。極少數(shù)植物藥，其植物藥臨床試驗進展緩慢。因此，如何進行植物藥的臨床試驗以適應植物源性混合物的復雜性目前還沒有共識。

1.1 美國

鑒于植物藥的特點，難以制備與試驗藥物的外觀、氣味和味道完全相同的安慰劑，F(xiàn)DA認可將少量植物藥成分添加到安慰劑以掩蓋試驗藥物的特征，但添加的植物藥成分不能有已知的藥理作用。因此，即使安慰劑與試驗藥物之間有微小差異，如果受試者和研究者均難以區(qū)分兩者，還能維持臨床研究的盲態(tài)，這種安慰劑能獲得認可[7]。臨床試驗過程中有不少制藥企業(yè)運用極低劑量法，將5%～10%的試驗藥物添加到安慰劑以模擬試驗藥物的顏色、氣味、味道等[8]。FDA推薦加載設計，即“研究藥物+標準治療VS.標準治療”，而非“單獨使用研究藥物VS.對照”。如果研究藥物與標準治療藥物相互作用的可能性較大，且植物藥有效性的證據(jù)充足，則可考慮采用其他類型的設計[7]。

1.2 歐盟

草藥(herbal medicine)是歐盟對中藥和植物藥的統(tǒng)稱，1965年已將草藥藥品(herbal medicinal product, HMP)(即草藥制劑)用藥品注冊管理辦法實施?！秱鹘y(tǒng)植物藥注冊程序指令》(Directive 2004/24/EC)頒布后，歐盟逐步完善草藥藥品注冊管理制度體系，除各歐盟成員國的管理效果良好外，俄羅斯、巴西等國已積極效仿該管理理念[9]。為了統(tǒng)一規(guī)范管理，歐盟的藥品法規(guī)體系囊括了草藥，重視草藥的人用經(jīng)驗，認可其傳統(tǒng)應用歷史。在草藥藥品的注冊管理和審評過程中，歐盟主要根據(jù)草藥藥品的人用歷史和應用證據(jù)的科學程度，分類注冊草藥藥品，還依據(jù)應用證據(jù)的科學程度，不同程度地減免草藥藥品的申報技術要求。歐盟既鼓勵現(xiàn)代科技創(chuàng)新，又傳承大量傳統(tǒng)藥物。

在全球草藥藥品立法領域，歐盟的先進性和成熟度處于領先地位，歐盟共有3類草藥藥品的申請上市途徑。第一類是新型草藥藥品，采用全文本(complete dossier)申請上市。第二類是固有應用(well-established use)草藥藥品，采用文獻申請(bibliographic application)上市。固有應用草藥是指在歐盟的用藥時長已超10年，其應用數(shù)據(jù)確切，也有文獻充分支持藥品的安全性和有效性。歐盟規(guī)定用于固有應用草藥的文獻申請，可用相關文獻來代替臨床前和臨床試驗數(shù)據(jù)[10]。已有文獻資料若無法逐項滿足非臨床研究報告和臨床研究報告的要求，需額外提供其臨床試驗數(shù)據(jù)。第三類是傳統(tǒng)應用(traditional use)草藥藥品，可通過簡化注冊(simplified registration)申請上市。歐盟結合此類草藥的人用經(jīng)驗特點，規(guī)定無須提供文獻以逐條滿足非臨床研究報告和臨床研究報告的各條目，僅采用文獻和/或?qū)＜易C據(jù)、安全性綜述和證明草藥具有充分的傳統(tǒng)應用和安全性的報告。歐盟同時嚴格明確了傳統(tǒng)應用草藥藥品的適應證必須不依賴于醫(yī)生的診斷和治療，其劑型僅為外用、口服或吸入制劑，必須有足夠人用經(jīng)驗確保其在特定條件下使用不帶來副作用，且注冊申請之前的應用時間已長于30年，其中在歐盟的應用長于15年。

1.3 日本和韓國

日本企業(yè)在《一般用漢方制劑承認基準》中規(guī)定的處方組成、用法用量及功能主治范圍內(nèi)，可直接申請生產(chǎn)許可。在日本，其管理漢方制劑的模式包括兩種[11]：按照品種目錄進行管理，類似于經(jīng)典名方100首；按照適應證的分類進行管理，也就是依據(jù)適應證的分類，規(guī)定各類適應證能使用的生藥品種。主要管理模式是品種目錄管理，相同名稱的品種在不同制藥企業(yè)制備的產(chǎn)品之間，仍存在較多差別，如適應證的闡述、處方量、提取物量、日服提取物量、日服飲片量。韓國規(guī)定11種古典醫(yī)書里的處方，無須開展臨床試驗，即可申請生產(chǎn)許可。

1.4 澳大利亞

澳大利亞藥品管理局(Therapeutic Goods Administration, TGA)劃分了臨床研究證據(jù)的等級[12]，包含隨機對照試驗、比較研究(非對照)、隊列研究、病例對照研究、文獻等，還依據(jù)風險程度分為高、中、低風險適應證，各風險程度的適應證需提供對應等級的證據(jù)。澳大利亞上市銷售的中成藥，相同名稱的品種在不同制藥企業(yè)制備的產(chǎn)品之間也存在與日本漢方制劑相似的差別。

2 我國中藥人用經(jīng)驗現(xiàn)狀

中藥人用經(jīng)驗是指在長期的臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求的、有一定規(guī)律性、可重復性關于中醫(yī)診療認識的概括總結，是基于中藥新藥研發(fā)特點提出的特有研究思路。人用經(jīng)驗沒特殊規(guī)定臨床適應證和目標人群，人用經(jīng)驗序貫銜接臨床試驗，人用經(jīng)驗能良好支撐臨床試驗設計和實施；若人用經(jīng)驗證據(jù)能初步證實其有效性和安全性，或許可減免I期和/或II期臨床試驗，但III期臨床試驗的確證性不可或缺。

2.1 歷史沿革

2007年8月頒布《中藥、天然藥物申請臨床研究的醫(yī)學理論及文獻資料撰寫原則》，提及了一些人用經(jīng)驗資料的要求，要求醫(yī)學理論及文獻資料中應詳細說明處方來源、應用、篩選或演變過程和篩選的依據(jù)等，已有臨床應用經(jīng)驗的應根據(jù)實際應用情況提供有效性和安全性相關信息[13]?！端幤纷怨芾磙k法》和2020年9月NMPA發(fā)布的《中藥注冊分類及申報資料要求》規(guī)定在審評思路上對應作出了較大調(diào)整，創(chuàng)新性地明確可依據(jù)人用經(jīng)驗對新藥審批的支持力度，合理減免相應的臨床前藥效學研究、毒理學研究以及I期、II期臨床試驗等申報材料。

試驗的荷載(p)-沉降(s)曲線如圖3、圖4所示。在較低的荷載范圍內(nèi)(200 kPa)，地基基本處于彈性變形狀態(tài)。

按照目錄管理的古代經(jīng)典名方，中藥復方制劑新藥研發(fā)應進行藥學及非臨床安全性研究，其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑研發(fā)，依據(jù)人用經(jīng)驗情況可適當減免臨床前的主要藥效學研究；根據(jù)中藥組方、人用經(jīng)驗、用法用量、功能主治、制備工藝等，在臨床試驗期間或上市后，進行各階段相應的臨床前和臨床試驗的安全性研究。

2020年1月NMPA發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行)》，在真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策章節(jié)中提出，針對已有人用經(jīng)驗的名老中醫(yī)經(jīng)驗方、醫(yī)療機構中藥制劑等的研發(fā)，如果已固定其處方組成并具有基本成型的制備工藝，可將真實世界研究結合隨機臨床試驗，作為中藥臨床試驗的探索性方法。用真實世界證據(jù)支持已有人用經(jīng)驗中藥的臨床研發(fā)可有多種策略，應結合中藥的特點、人用經(jīng)驗、數(shù)據(jù)適用性等信息，考慮選擇合適的研發(fā)策略。如可嘗試將回顧性、前瞻性的觀察性研究代替常規(guī)I期和/或II期臨床試驗，用于初步確認其安全性和有效性；基于已有人用經(jīng)驗中藥的觀察性研究，通過隨機對照試驗或?qū)嵱门R床試驗進一步驗證其有效性，為中藥注冊上市提供證據(jù)。

2.2 適用范圍

《中藥注冊分類及申報資料要求》規(guī)定，中藥人用經(jīng)驗使用范疇包括創(chuàng)新的“中藥復方制劑”、改良的“增加功能主治”以及“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復方制劑”[14]。來源于古方加減方、名老中醫(yī)方、臨床經(jīng)驗方、醫(yī)療機構中藥制劑的中藥都有臨床使用經(jīng)驗。其中醫(yī)療機構中藥制劑，其處方、適應證、制備工藝、用法用量等已較明確。醫(yī)療機構中藥制劑的用藥經(jīng)驗有別于另外三種以個別醫(yī)生為主，其應用范圍更廣，包括醫(yī)療機構內(nèi)和醫(yī)療機構之間的使用。因此，依據(jù)有關人用經(jīng)驗用于減免中藥申報資料的政策，通過調(diào)研醫(yī)療機構中藥制劑的現(xiàn)狀將有助于提供人用經(jīng)驗應用的參考價值。

2.3 基本要求

人用經(jīng)驗處方的日服處方量、處方藥味、藥味用量比例與擬申報的新藥一致，藥材有法定標準；制備工藝與擬申報的中藥新藥基本一致或能夠說明制備工藝差異不會引起藥用物質(zhì)基礎或藥物吸收、利用發(fā)生明顯改變；除了湯劑可改為顆粒劑，其余劑型應與其既往臨床應用劑型相一致；用法與擬申報的新藥一致、用量一致或基本一致；適用的人群及適應證與擬申報的新藥一致或基本一致；療程與擬申報的新藥一致或基本一致；反映人用經(jīng)驗的臨床療效指標應為公認的療效指標；具有人用經(jīng)驗的安全性數(shù)據(jù)。人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)應真實、準確、完整、客觀、合法和可溯源。

2.4 證據(jù)分級評價標準

我國中藥人用經(jīng)驗的一些問題仍有待明確，對于名老中醫(yī)經(jīng)驗方的人用經(jīng)驗，其臨床應用病例資料常不完整，需評估其診治范圍和學術影響力，處方的適應證應與專家的專長相一致，以此體現(xiàn)名老中醫(yī)經(jīng)驗方是其長期臨床經(jīng)驗的總結。

因此，為更好指導人用經(jīng)驗證據(jù)的積累與應用，需首先建立人用經(jīng)驗證據(jù)分級評價標準[15]，如綜合考慮擬申報新藥與原處方藥物在藥味、劑量、工藝、適應證、用法的一致性、原處方臨床應用病例數(shù)量、評價指標與隨訪時長、數(shù)據(jù)的真實性與完整性等。臨床研究證據(jù)從低到高的來源依次為：SCI文獻、《中國藥典》、非系統(tǒng)的廣義評價(包括數(shù)據(jù)庫)、觀察性研究(隊列研究、病例對照研究)、比較研究(非對照)、小型隨機對照試驗、多中心隨機對照試驗、系統(tǒng)評價。

2.5 分類減免及其條件

風險分類可依據(jù)處方組成變化、藥材毒性、日服用生藥量、制備工藝、臨床觀察病例數(shù)、功能主治或適應證變化、用法變化等。依據(jù)不同證據(jù)級別確定不同程度的主要藥效學研究和II期臨床試驗資料的減免。

根據(jù)《醫(yī)療機構制劑注冊管理辦法》(試行)(局令第20號)和《總局關于對醫(yī)療機構應用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》(2018年第19號)的不允許申報類型，限定申報范圍是與人用經(jīng)驗相同的制備工藝，且是傳統(tǒng)制備工藝。優(yōu)先選擇療效好、臨床意義明確、應用定位清晰、產(chǎn)品有特色、既往有臨床應用基礎和經(jīng)驗、具有一定的臨床基礎和循證證據(jù)，并在處方組成方面滿足上市條件的醫(yī)療機構制劑。

對于許多有人用經(jīng)驗的中藥，其安全性數(shù)據(jù)可以從實際經(jīng)驗中獲得，可從II期臨床試驗開始。在已知安全性的情況下，可能不需要進行非臨床和I期安全性研究。195項試驗中有27項(14%)登記為I期臨床試驗[16]。I期臨床試驗的目的是評估首次用于人類的安全性、耐受性和藥代動力學。由于大多數(shù)植物產(chǎn)品都有人用經(jīng)驗，I期臨床試驗的必要性存疑。我國《中藥注冊管理補充規(guī)定》中規(guī)定處方中含毒性藥材或無法定標準的原料，或非臨床安全性試驗出現(xiàn)明顯毒性反應等有臨床安全性擔憂的中藥，應當進行I期臨床試驗[17]。

不可使用人用經(jīng)驗證據(jù)減免資料的情況是：市場已有銷售的品種，或市場已有銷售品種相同處方的其他劑型品種，中藥注射劑、中藥和化學藥組成的復方制劑。處方組成含法定標準為“劇毒”“大毒”的品種，處方組成不存在“十八反”“十九畏”的情況。

3 倫理審查要點

人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)包括現(xiàn)有數(shù)據(jù)和前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)，其收集及臨床研究均應經(jīng)過倫理委員會審查同意。如果數(shù)據(jù)來源于前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)，包括各種類型的臨床研究、臨床觀察，應審查是否符合國家現(xiàn)有法律法規(guī)要求和中醫(yī)臨床診療規(guī)范要求[18]。以醫(yī)療機構制劑為對象的中藥臨床研究、臨床觀察，需符合有關《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》等國家藥品監(jiān)督管理部門的要求。以固定處方為對象的中藥臨床研究，應符合中醫(yī)藥理論，中藥飲片用量參考《中國藥典》規(guī)定，處方要注意配伍禁忌。中藥人用經(jīng)驗研究項目的倫理審查應關注以下要點。

3.1 具有人用經(jīng)驗中藥新藥或方劑的科學依據(jù)

中醫(yī)臨床強調(diào)辨證論治，療程應予以明確，用法用量相對固定。中藥人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)要成為支持中藥新藥評價的證據(jù)，首先要明確處方來源、演變和完善的過程。收集處方時應了解處方藥材基原、產(chǎn)地(道地性、種植規(guī)范性)和飲片炮制，煎煮方法或制備工藝，要分析處方的合理性，應符合中醫(yī)藥理論；處方組成、藥材基原、產(chǎn)地、炮制、劑量(等效劑量下，評估其有效性和安全性，可由專家提供評估報告)、生產(chǎn)工藝、制劑、用法用量要與擬開發(fā)的中藥新藥基本一致，才具備評價的物質(zhì)基礎。

3.2 臨床定位和適用人群

臨床定位是指中藥新藥或方劑目標人群的適應證，其臨床定位應精確；目標人群應清晰，包括性別、年齡、疾病的病情、病程、分期、分級或分型、中醫(yī)證候等信息。以中藥人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)支持中藥新藥評價的證據(jù)，關鍵是已有臨床實踐是否明確了中藥新藥的臨床定位、適用人群、療程等信息；為明確其臨床定位和適用人群，根據(jù)對臨床定位準確性的區(qū)分程度，可將人用經(jīng)驗揭示的處方或藥物的臨床定位的準確性分為“準確”“粗略”和“寬泛”三個等級；根據(jù)適用人群選擇的明晰程度可將中藥人用經(jīng)驗揭示的處方或藥物的適用人群選擇情形分為“清晰”“粗略”和“不清晰”三個等級。倫理委員會審查中藥人用經(jīng)驗臨床研究方案的上述內(nèi)容外，為使臨床研究結果惠及更廣泛人群，也應審查受試者的納入是否公平。特別是在風險受益比合理、能最大程度降低風險和具備嚴重不良事件處理預案的前提下，必要時也應考慮納入弱勢群體受試者，包括兒童、孕婦等，以便未來上市中藥能應用于對應人群，而非只能超說明書用藥或不可使用。

3.3 有效性和安全性信息

臨床已有的安全性、有效性數(shù)據(jù)應該對中藥新藥或方劑的有效性、安全性有支撐作用。中藥臨床療效評價有客觀和主觀療效標準，應盡可能選取公認的療效標準。評價中藥人用經(jīng)驗的臨床療效指標應該是同行認可的療效標準，可以是疾病臨床終點(如死亡)、重要臨床事件(如腦卒中)和理化檢查指標；或是中醫(yī)證候、體征和臨床癥狀改善。人用經(jīng)驗的安全性數(shù)據(jù)常較欠缺，或安全性指標較少，應盡可能獲取安全性評價數(shù)據(jù)。

全面收集己有臨床應用的有效性和安全性數(shù)據(jù)。人用經(jīng)驗的總結要規(guī)避偏倚，需收集某段時間內(nèi)的全部病例，而非隨機選擇；名老中醫(yī)處方或醫(yī)療機構中藥制劑常與其他治療聯(lián)合使用，也應注意合理分析；如果采用主觀療效標準，非盲法條件下應盡量克服“療效觀察偏倚”；回顧性研究的部分檢查結果可能不全，特別是門診病例的隨訪和記錄常不完整，常缺乏甚至無檢查異常值、不良反應等記錄。對于前瞻性研究，研究方案應有不良反應處理預案，包括及時發(fā)現(xiàn)、判斷、處理嚴重不良事件。

3.4 研究設計

在審議人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)研究項目時對于前瞻性隊列研究，如果隨訪時間越長、樣本量越大，疾病結局觀察數(shù)越多，消耗的時間和經(jīng)費就越多，則其臨床研究很難完成。人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計方法類似于療效比較研究分析方法。人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)與臨床實踐相近，極少限制受試者的納排標準，可自主選擇治療措施，受試者異質(zhì)性普遍很大，這些因素帶來潛在的混雜和偏倚，因此，統(tǒng)計方法更要關注減小與控制偏倚和混雜。匹配、多變量分析和分層分析是其常見方法；存在較多風險或研究因素時，可采用多變量分析將多個因素納入模型[19]。完成統(tǒng)計分析后應對人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)與其結果的相關性以及可靠性等進行評估。如果是基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)開展人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)研究，應基于中藥新藥的臨床定位評估數(shù)據(jù)可行性，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)是否能夠初步回答目標適應證的臨床問題，同時還包含數(shù)據(jù)的準確性、可靠性、完整性和可溯源性。

3.5 樣本量

由于人用經(jīng)驗臨床觀察往往采用較寬泛的診斷和排除標準，應盡可能提供較大樣本量。最小樣本量需要在臨床醫(yī)生、統(tǒng)計師和流行病學家的合作下共同完成。理論樣本量應能夠初步提供臨床療效證據(jù)或趨勢，且至少足以發(fā)現(xiàn)常見的不良反應。臨床試驗受試者數(shù)量是植物藥臨床試驗設計中的一個常見問題，191項植物藥臨床試驗中有159項的每組受試者數(shù)量少于100名[16]。對于活性成分未知的植物藥，確定合適的納入和排除標準、試驗規(guī)模是一個挑戰(zhàn)。

3.6 利益沖突管理

對于名老中醫(yī)處方或醫(yī)療機構中藥制劑，其資料常收集于醫(yī)療機構，研究者在收集、分析、總結資料時，其客觀性和公正性將受到利益沖突的挑戰(zhàn)，因此要特別關注人用經(jīng)驗總結中可能存在的利益沖突?；诒苊饫鏇_突原則，處方所在醫(yī)療機構不能作為組長單位開展該處方的臨床研究，可作為參與單位；為保證人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的科學、客觀、全面，一般不宜由處方所有人及其醫(yī)療機構進行人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)分析；建議委托獨立的第三方進行分析，分析數(shù)據(jù)的研究者應簽署利益沖突聲明。處方所有人和其親屬，及其醫(yī)療機構管理層與研發(fā)該處方的企業(yè)之間，應有明確詳細的利益沖突管理規(guī)定，包括經(jīng)濟利益沖突的性質(zhì)和范圍，必要時公開信息，使其符合科研誠信的監(jiān)管。倫理委員會審查研究者遞交的利益沖突聲明中詳細的經(jīng)濟和非經(jīng)濟利益沖突項，切實保護受試者權益，保障臨床研究質(zhì)量。

3.7 知情同意

應用現(xiàn)有數(shù)據(jù)開展人用經(jīng)驗回顧性研究，在符合一定的條件下[20]，可以免除簽署知情同意書，同時要對受試者身份信息去識別、匿名化[21]。前瞻性人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)無論是觀察性研究還是干預性研究，均需獲得受試者的知情同意。干預性研究中，應免費提供試驗中藥和陽性對照藥，也需明確與研究相關的檢查項目是免費的。觀察性研究中，必要時也應免費為受試者提供試驗中藥和研究相關的檢查項目。同時，餐費、誤工費、交通費等補償以及損害的賠償，也與常規(guī)臨床研究相一致[22]。

4 小結

中藥新藥研發(fā)大多基于已有臨床應用經(jīng)驗，即有人用經(jīng)驗以供評價。中藥新藥根據(jù)不同人用經(jīng)驗證據(jù)級別對應不同的資料減免進行分類，重點考慮根據(jù)人用經(jīng)驗證據(jù)的分級，分別減免申報資料。在中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據(jù)體系中，人用經(jīng)驗證據(jù)起到承前啟后的作用，一方面通過中藥人用經(jīng)驗證據(jù)分析，有助于及時評估中藥新藥臨床定位是否恰當、臨床受益大小、給藥劑量和療程的合理性、預期或非預期不良反應嚴重程度和發(fā)生率等方面是否存在問題，以降低后期研發(fā)風險；另一方面可以為開展中藥新藥臨床試驗方案設計依據(jù)，包括樣本量估算、對照藥選擇、納入和排除標準、臨床療效評價標準和安全性評價指標、訪視和隨訪等。

倫理委員會審查人用經(jīng)驗收集研究方案時應關注的審查要點有物質(zhì)基礎、臨床定位、適用人群、有效性和安全性信息、研究設計、樣本量、利益沖突管理和知情同意等。人用經(jīng)驗有助于制定中藥新藥研究方案，不僅提升研發(fā)成功率，還能降低研發(fā)成本，加快中藥新藥上市，惠及更多患者。