尼可地爾對冠狀動脈微循環(huán)障礙防治的研究進展△

劉潔良，董豪堅

［廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學科學院），廣州510080］

提要：冠狀動脈（冠脈）微循環(huán)障礙與冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊叩牟涣碱A后密切相關(guān)，尼可地爾作為治療微循環(huán)障礙的常用藥物，可以保護冠脈微循環(huán)的血管內(nèi)皮、對抗氧化應激、緩解血管內(nèi)的炎癥反應和抑制心肌細胞凋亡，并且在擴張冠脈微血管進而提高微循環(huán)灌注、減輕缺血再灌注損傷方面具有顯著作用。本文就尼可地爾在冠脈微循環(huán)障礙中的防治作用機制、療效作綜述。

冠狀動脈（冠脈）微循環(huán)障礙通常被定義為直徑小于500 μm 的小動脈血管的舒張功能受損，從而導致從靜息狀態(tài)到壓力狀態(tài)的血流量增加不足［1］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)微循環(huán)功能障礙患者的冠脈造影檢查結(jié)果顯示為心外膜冠脈大血管正?；蛭窗l(fā)現(xiàn)明顯的阻塞斑塊［2］。隨著近幾年來研究的不斷深入，冠脈微循環(huán)障礙被證實是各種不良心血管事件的重要預測因素，包括心源性死亡、心肌梗死、心力衰竭再住院以及全因死亡等事件［3-4］，其主要機制有微循環(huán)結(jié)構(gòu)異常以及包括內(nèi)皮細胞損害、平滑肌細胞功能障礙、血管收縮異常、血管內(nèi)阻塞等在內(nèi)的微循環(huán)功能異常［5］。因此，冠脈微循環(huán)障礙的有效防治是改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊哳A后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而目前已用于臨床上的治療手段依然有限，有包括脊髓刺激、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激和增強型體外反搏等在內(nèi)的非藥物治療，以及包括尼可地爾、他汀類藥物、β 受體阻斷藥和鈣通道拮抗劑等在內(nèi)的藥物治療［6］。本文重點從尼可地爾的作用機制和臨床應用方面進行綜述。

1 作用機制

1.1 擴張冠狀動脈作用

尼可地爾能夠開放冠脈平滑肌細胞膜K+-ATP 通道和線粒體K+-ATP 通道，其中開放平滑肌細胞膜K+-ATP 通道促進K+外流，使細胞膜達到超極化狀態(tài)，抑制細胞膜表面電壓依賴性鈣通道，減少Ca2+內(nèi)流，進而達到減小微循環(huán)的阻力、增加冠脈內(nèi)血流的作用［7］。根據(jù)已有文獻［8］表明，在直徑約100 μm 小動脈的平滑肌細胞膜上表達著大量的K+-ATP 通道，尼可地爾能夠通過促進細胞膜上的K+-ATP通道開放而發(fā)揮擴血管作用。由此得知血管平滑肌細胞K+-ATP通道的開放是尼可地爾對微血管發(fā)揮擴張效應的過程中必不可少的機制之一。除此之外，尼可地爾還能夠通過激活鳥苷酸環(huán)化酶發(fā)揮擴張血管作用，尼可地爾的硝酸鹽基團與血管平滑肌細胞中的巰基基團反應而增加一氧化氮（nitric oxide，NO）濃度，NO 則激活鳥苷酸環(huán)化酶使環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）生成增加，這不僅會抑制收縮蛋白對鈣離子的敏感性，還會激活鈣離子泵，使鈣離子外流，進而降低細胞內(nèi)的鈣離子濃度，進而使血管擴張，改善供血，保護心?。?］。NO-cGMP信號通路是血管平滑肌細胞松弛的基礎(chǔ)，外周血管的擴張使得心臟前負荷得以降低，從而降低左心室壁應力以達到保護心肌的作用。這說明了尼可地爾調(diào)節(jié)NO 對血管平滑肌鳥苷酸環(huán)化酶的激活作用是其發(fā)揮擴張血管、改善微循環(huán)作用過程中的重要機制。

1.2 對抗氧化應激作用

氧化應激是缺血再灌注時自由基過度生成導致組織內(nèi)氧化還原平衡紊亂的過程，引起相關(guān)酶活性及線粒體結(jié)構(gòu)的破壞［10］，加重組織損傷。尼可地爾能夠在激活線粒體K+-ATP 通道后，促進K+內(nèi)流，抑制Ca2+內(nèi)流，減輕線粒體Ca2+超載，細胞膜的穩(wěn)定性得以增強，進而保護線粒體結(jié)構(gòu)和功能，有助于恢復能量代謝，減少氧自由基的生成；尼可地爾還能降低細胞內(nèi)的能量代謝，促進NO 的產(chǎn)生，不僅能夠保護血管內(nèi)皮完整的結(jié)構(gòu)與功能，還能夠清除氧自由基，降低脂質(zhì)過氧化物的生成；此外，K+-ATP 通道的開放還可以抑制氧自由基的爆發(fā)，進而減輕細胞的不可逆性損傷［11］。有動物實驗分析比較小鼠的丙二醛（malondialdehyde，MDA）濃度和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性進行評價其心肌抗氧化能力，其中MDA 濃度反映氧化應激損害的嚴重程度，SOD 活性反映機體的抗氧化能力，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尼可地爾組的小鼠MDA濃度和SOD 活性均有所改善，表明尼可地爾能夠增強心肌的抗氧化作用，提高缺血再灌注損傷后的氧自由基清除能力，減輕脂質(zhì)的過氧化和細胞受損，進而保護心肌細胞［12］。由此可見，尼可地爾能夠顯著提高心肌對抗氧化應激的能力，在改善缺血再灌注損傷過程中發(fā)揮顯著作用。

1.3 抑制炎癥反應

炎癥反應是微循環(huán)障礙的重要病理生理機制之一，高敏C 反應蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）等炎性因子在不穩(wěn)定型心絞痛病情發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用，hs-CRP 與炎性反應程度具有較好的一致性，在血管內(nèi)皮炎性反應病灶中有大量的C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）沉積，沉積的CRP 可活化炎性反應細胞，通過產(chǎn)生細胞因子的作用，介導血管內(nèi)皮功能損傷，TNF-α 介導著炎性反應級聯(lián)放大，IL-8 為白細胞介素分子，能夠介導炎癥反應。相關(guān)研究表明，尼可地爾抑制心肌炎癥，減輕心肌損傷主要通過抑制Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）介導的髓系分化初級反應蛋白88（myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88）依賴性核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號傳導，且還可以改善脂多糖（lipopolysaccha?ride，LPS）誘導的心肌炎癥進而降低TNF-α 和IL-1β 濃度［13］。在詹碧鳴等［14］的研究中，作者通過研究心肌梗死小鼠模型發(fā)現(xiàn)，隨著尼可地爾的濃度升高，小鼠心肌梗死模型中微血管內(nèi)的IL-1β、IL-6 濃度能夠逐一得到改善，且呈濃度依賴性，尼可地爾的濃度越高，IL-1β、IL-6 改善的程度越明顯，這表明尼可地爾濃度和冠脈微血管中的炎癥水平有著一定的量效關(guān)系，在該實驗中證實尼可地爾能夠改善心肌缺血面積，以及心肌梗死下的冠脈微血管損傷程度。由此得知，尼可地爾能夠通過減少微循環(huán)障礙時炎癥因子的產(chǎn)生，抑制炎癥因子產(chǎn)生的級聯(lián)反應對血栓形成帶來的影響以及對血管內(nèi)皮的損害，進而保護冠脈微血管，改善微循環(huán)血供。

1.4 調(diào)節(jié)微血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮功能是冠脈微循環(huán)的重要影響因素。在內(nèi)皮功能正常的情況下，血管內(nèi)皮細胞能夠分泌血管舒張因子NO、前列環(huán)素及血管收縮因子內(nèi)皮素1（endothelin-1，ET-1）、血栓素A2（thromboxane A2，TXA2），舒張因子和收縮因子兩者處于動態(tài)平衡的狀態(tài)。當微循環(huán)障礙時，動態(tài)平衡發(fā)生嚴重紊亂，血管舒張因子顯著減少，血管收縮因子大量產(chǎn)生，大量的血管收縮因子使得冠脈血流急劇減少從而誘發(fā)患者心絞痛的癥狀［15-16］。Chen 等［17］通過對冠脈慢血流患者的臨床研究時發(fā)現(xiàn)，尼可地爾通過增加血液循環(huán)中NO 濃度和降低ET-1 濃度來舒張血管，改善慢血流，緩解患者胸痛癥狀。在王珍等［15］的研究中，探討患者應用尼可地爾治療后冠脈微循環(huán)的改善情況，由于前列腺素和TXA2 半衰期極短且不穩(wěn)定，難以直接準確測定，故應用兩者的代謝產(chǎn)物6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α）、TXB2 評估前列環(huán)素和TXA2 濃度，研究結(jié)果示，治療后患者血清NO、6-酮-前列腺素F1α 濃度均明顯高于治療前，ET-1、TXB2 濃度均明顯低于治療前，提示血管內(nèi)皮功能改善，心肌有效灌注增加。以上研究表明，尼可地爾可以改善微循環(huán)灌注，主要通過改善心臟微血管內(nèi)皮的功能，促進內(nèi)皮細胞分泌血管舒張因子，抑制血管收縮因子的釋放，舒張冠脈微循環(huán)血管，減小微循環(huán)阻力，增加微循環(huán)血流量，進而提高心肌的有效灌注，緩解癥狀，改善預后。

2 臨床應用

2.1 尼可地爾在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中的應用

2.1.1 改善經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后的微循環(huán)功能 微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）這一概念被提出后，便逐漸成為了對冠脈微循環(huán)障礙嚴重程度進行評估量化的敏感且準確的指標，值得一提的是，其測定結(jié)果并不會因為心外膜冠狀動脈的狹窄而受到干擾［18］。在范永臻等［19］的研究中，對以穩(wěn)定型心絞痛為診斷入院且欲行擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者分為尼可地爾組和對照組，術(shù)前常規(guī)給予每位患者雙聯(lián)抗血小板、他汀類藥物和其他治療冠心病相關(guān)藥物。其中術(shù)前連續(xù)30 d 且每日3 次口服尼可地爾5 mg 的尼可地爾組在PCI 治療后的IMR顯著優(yōu)于對照組，且IMR 值達到冠脈微循環(huán)障礙診斷標準的患者所占比例尼可地爾組顯著低于對照組。由此得出結(jié)論，于PCI 治療前服用尼可地爾對于欲行PCI 治療的穩(wěn)定性心絞痛患者而言，具有改善冠脈微循環(huán)功能的效果。在諶靜［20］的研究中，以PCI 治療前后IMR 的變化為研究指標，觀察在非ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 治療前服用尼可地爾所帶來的影響，這一研究同樣發(fā)現(xiàn)，于術(shù)前給予尼可地爾能夠?qū)CI 治療后IMR 帶來顯著益處。除此之外，心肌聲學造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）作為評估冠脈微循環(huán)功能的重要的非侵入性技術(shù)之一，對存在冠心病高危因素但冠脈造影檢查無異常人群，可有效檢測出冠脈微循環(huán)異常［21］。在牛靖等［22］的研究中，PCI 治療前給予急性心肌梗死患者尼可地爾，PCI 治療后對患者進行MCE 檢查，通過比較造影劑開始灌注時間（AT）、灌注達峰時間（APT）、灌注的峰值強度（PI）、曲線上升斜率（β）來觀察PCI 治療后患者心肌微循環(huán)情況。該實驗結(jié)果顯示心肌微循環(huán)各指標觀察組均優(yōu)于對照組，這可能是因為PCI 治療后會出現(xiàn)心肌再灌注損傷，而心肌灌注損傷會引起冠脈血管的功能性障礙，進而引起一系列的不良事件。這種情況的發(fā)生被普遍認為與缺血時細胞內(nèi)的Ca2+增加有關(guān)，而尼可地爾可特異性通過減少線粒體內(nèi)Ca2+超載，保護線粒體功能，從而抑制心肌細胞因氧化應激而誘導的凋亡，可對冠脈血管內(nèi)皮細胞及微血管起保護作用［23］。可以發(fā)現(xiàn)，對于行PCI 治療的患者而言，從IMR 和MCE 評估標準來看，于PCI 治療前應用尼可地爾對PCI 治療后冠脈微循環(huán)功能均具有顯著的改善作用。

2.1.2 減少PCI 治療后“無復流”現(xiàn)象的發(fā)生發(fā)展 文獻顯示，PCI 治療雖然能夠有效地開通病變血管，使患者冠脈血流及心肌灌注得以恢復，但卻存在一些患者在PCI 治療后出現(xiàn)再灌注損傷，導致“無復流”現(xiàn)象的發(fā)生［24］。“無復流”現(xiàn)象是指狹窄或閉塞的冠脈在得到再通治療后，從心肌組織水平來看，無灌注現(xiàn)象依然未得到明顯改善，且在診斷和治療過程中已經(jīng)證實冠脈并不存在機械性梗阻的情況，而冠脈造影診斷則發(fā)現(xiàn)前向血流呈現(xiàn)顯著減慢的狀態(tài)［25］。根據(jù)已有的研究結(jié)果提示［26］，冠脈微循環(huán)障礙是PCI 治療后“無復流”現(xiàn)象發(fā)生的基本生理病理機制，往往提示患者預后不佳。在劉嘉馨等［27］的分析中顯示，在急性心肌梗死患者行急診PCI 治療時即向冠脈內(nèi)注射尼可地爾，則患者PCI 治療后發(fā)生“無復流”現(xiàn)象或慢血流的概率較對照組明顯降低。郭麗霞等［28］觀察分析了1 460例接受PCI 治療的非ST 段抬高型急性冠脈綜合征患者，PCI治療中對支架置入術(shù)后冠脈的血流灌注情況進行觀察評估，研究結(jié)果表明，術(shù)前接受尼可地爾預處理24 h 的尼可地爾干預組患者的無復流發(fā)生率明顯低于對照組。除此之外，對已發(fā)生的“無復流”現(xiàn)象，尼可地爾的療效也不容小覷。在楊穎等［29］的研究中，對已被檢查證實有“無復流”現(xiàn)象的患者在PCI 治療中靜脈泵入尼可地爾48 h 而后口服尼可地爾3 個月，結(jié)果顯示，基礎(chǔ)治療上加用尼可地爾的治療組，檢測其術(shù)后90 d 炎性和氧化應激指標hs-CRP、SOD、MDA 濃度均有顯著改善，各項心功能指標也均有明顯改善，這提示尼可地爾可以使氧化應激損害得以改善，還可以使機體產(chǎn)生的過度炎癥反應得以減輕，通過提高心肌微灌注進而改善“無復流”現(xiàn)象，減少患者并發(fā)癥的發(fā)生，降低病死率，改善生活質(zhì)量。由此得知，尼可地爾能夠從改善冠脈微循環(huán)水平對“無復流”現(xiàn)象發(fā)揮防治作用，PCI 治療前、術(shù)中予尼可地爾預處理，可對術(shù)后“無復流”現(xiàn)象的發(fā)生、發(fā)展起到一定的防治作用。而對于已發(fā)生的“無復流”現(xiàn)象，尼可地爾同樣也具有明顯的改善效果。

2.2 在X 綜合征中的應用

有相當大的一部分心肌缺血患者雖然有典型胸痛癥狀，而冠脈造影結(jié)果顯示為心外膜冠脈大血管正?；蛭窗l(fā)現(xiàn)明顯的阻塞斑塊，過去被診斷為心臟X 綜合征或微血管性心絞痛，而隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)該類心肌灌注不良現(xiàn)象是由冠脈微血管結(jié)構(gòu)和功能異常導致［30］。在賀學魁等［31］的研究中，對X 綜合征的患者給予3 個月的尼可地爾治療后發(fā)現(xiàn)，尼可地爾對心絞痛發(fā)作頻率、靜息心肌核素掃描陽性率、平板運動試驗陽性率均較治療前有明顯改善，表明尼可地爾能夠改善冠脈微循環(huán)、減輕患者的臨床癥狀、提高運動耐量、改善生活質(zhì)量，在改善微循環(huán)障礙患者的癥狀方面療效顯著。在呂巖等［32］對已確診為X 綜合征的患者進行3 個月隨訪中，觀察患者胸痛改善情況，復查平板運動試驗，結(jié)果顯示在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上給予尼可地爾的患者胸痛發(fā)作次數(shù)、運動持續(xù)總時間、ST 段最大壓低幅度、運動試驗中發(fā)作心絞痛人數(shù)均有顯著改善，這提示在X 綜合征的治療中尼可地爾能夠在基本治療基礎(chǔ)上進一步改善患者的癥狀。除此之外，靳剛強等［33］納入了的120例X 綜合征患者，隨機分為觀察組和對照組，對患者治療前后的癥狀改善情況、心電圖變化、血清NO、ET-1、hs-CRP 濃度以及治療期間不良反應發(fā)生情況進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尼可地爾能夠有效降低血清CRP水平，促進內(nèi)皮細胞釋放NO，抑制ET-1 的生成，進而改善冠脈微血管內(nèi)皮細胞功能，從而增加冠脈微循環(huán)灌注，緩解患者的臨床癥狀和體征。由此得知，尼可地爾能夠在微循環(huán)水平上發(fā)揮出顯著作用，進而減輕病變程度、緩解患者癥狀、改善預后。

綜上所述，冠脈微循環(huán)障礙作為冠心病患者不良預后的重要影響因素之一，尼可地爾藥物治療對其預防以及治療方面的作用至關(guān)重要，能夠改善冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞功能，調(diào)節(jié)微血管收縮增加血供，抑制冠脈痙攣和微栓塞的形成，是預防冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生、發(fā)展，減輕患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量方面的重點研究藥物之一。然而，目前相關(guān)的臨床隨機對照研究多為小規(guī)模研究，尚缺乏大規(guī)模的臨床循證觀察尼可地爾的治療作用。且大多數(shù)的尼可地爾預處理的給藥方式為冠脈內(nèi)給藥，雖然有研究表明口服尼可地爾也具有明顯療效，但給藥方式對微循環(huán)的影響還需進一步的研究來說明。在尼可地爾的治療方面，多數(shù)研究跟蹤觀察其治療效果的時間仍然有限，多為短期療效，在遠期效果方面的研究尚且不多。此外，冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生、發(fā)展的病理生理機制多樣，尼可地爾改善冠脈微循環(huán)的機制雖然比較明確，但與其他改善冠脈循環(huán)藥物合并用藥的療效、作用機制上是否有協(xié)同關(guān)系目前并不清楚，也可作為研究方向之一，將來仍需更多臨床藥學研究及臨床療效觀察來提高改善冠脈微循環(huán)的防治效果。