微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)在色素性皮膚病中的研究進(jìn)展

陳易, 李吉洪, 李孟徐, 李泳蓉, 張家瑜, 王燕

1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,云南 大理 671003；2.樂山市中醫(yī)醫(yī)院,四川 樂山 614100

色素性皮膚病是指一系列由色素減少或增多導(dǎo)致膚色改變的疾病，其發(fā)病機(jī)制可能與黑色素合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝異常相關(guān)，在皮膚科臨床較為常見[1]。雖然大多數(shù)色素性皮膚病對(duì)健康不會(huì)構(gòu)成重大危害，但往往會(huì)影響美觀，容易影響患者情緒，造成嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)。因其治療周期長，長期口服藥物容易引起毒副作用，而外用藥物因皮膚滲透性差和角質(zhì)層阻礙，藥物吸收率往往較低，導(dǎo)致部分患者的治療效果并不理想。因此，如何改善藥物的皮膚滲透性和克服角質(zhì)層屏障是色素性皮膚病治療的關(guān)鍵與難點(diǎn)。微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)作為一種新興的給藥方式，具有突破角質(zhì)層屏障，實(shí)現(xiàn)血藥濃度維持恒定、無胃腸刺激和肝臟首過效應(yīng)、局部藥物靶向性好、患者依從性高等優(yōu)勢(shì)，使其成為色素性皮膚病治療研究的熱點(diǎn)。

1 微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的作用機(jī)制

微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是微針導(dǎo)入藥物后，藥物經(jīng)皮膚毛細(xì)血管吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的給藥途徑[2]。 微針最早起源于1995 年，是一種利用皮下針刺促進(jìn)損傷修復(fù)的機(jī)制用來治療瘢痕和皺紋的技術(shù)。1998年Henry首次報(bào)道將微針應(yīng)用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。此后，微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)得到了快速發(fā)展[3]。微針作為一種微侵入經(jīng)皮遞藥技術(shù)，利用單根或數(shù)根實(shí)心或空心針狀結(jié)構(gòu)穿透角質(zhì)層，以微創(chuàng)的方式開創(chuàng)多個(gè)可逆性微米級(jí)通道，將藥物直接呈遞至真皮血管內(nèi)[4]。毛囊作為有效的滲透途徑和局部物質(zhì)的儲(chǔ)存庫，在物質(zhì)跨轉(zhuǎn)運(yùn)中作用巨大。研究發(fā)現(xiàn)微針可使毛囊漏斗部擴(kuò)大47%并顯著提高藥物的滲透性[5]。微針造成的微損傷可啟動(dòng)損傷修復(fù)機(jī)制，刺激機(jī)體釋放血小板生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子α/β、結(jié)締組織生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)等多種細(xì)胞因子，建立傷口愈合級(jí)聯(lián)反應(yīng)并上調(diào)透明質(zhì)酸合酶和Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)，促進(jìn)膠原纖維和彈性纖維增生[6]。此外，微針可增強(qiáng)細(xì)胞膜電位，造成細(xì)胞內(nèi)源性短路，激活Na+-K+泵在細(xì)胞間隙形成電磁混合場，刺激蛋白質(zhì)、鉀和生長因子的釋放并顯著增加細(xì)胞活性[7]。

根據(jù)微針給藥方式的不同，主要將微針分為5類：固體微針、涂層微針、空心微針、可溶微針和凝膠微針[8]。微針設(shè)備包括滾輪微針、印章微針、電動(dòng)微針及射頻微針等。其中皮膚性狀、物理參數(shù)、藥物性質(zhì)及微孔皮膚表面維持時(shí)間是影響藥物微針透皮的主要因素[9]。微針穿刺形成的微通道可以快速透過 Mr>10 000的大分子物質(zhì)，如基因、蛋白質(zhì)、胰島素、DNA和疫苗等物質(zhì)[10]。與單獨(dú)使用透皮制劑相比，微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)顯著提高了藥物透皮吸收效率，擴(kuò)大了經(jīng)皮給藥適用的藥品種類，促進(jìn)水溶性藥物的透皮吸收和提高大分子藥物透皮的能力，使藥物在體內(nèi)更好地發(fā)揮作用。在黃褐斑、白癜風(fēng)、黑眼圈等色素性皮膚病中發(fā)揮越來越大的優(yōu)勢(shì)。

2 色素性皮膚病的臨床應(yīng)用

2.1 黃褐斑

黃褐斑皮損常表現(xiàn)為對(duì)稱性分布于面部的淡褐色至深褐色斑，是一種常見的獲得性色素增加性皮膚病，亞洲育齡期女性發(fā)病率高達(dá)30%，難治愈、易復(fù)發(fā)[11]。在黃褐斑的發(fā)病機(jī)制中，多個(gè)生理過程共同協(xié)作完成黑色素的合成。研究發(fā)現(xiàn)黑素細(xì)胞在中波紫外線照射下，干細(xì)胞因子(stem cell factor, SCF)、內(nèi)皮素、旁分泌因子促黑素細(xì)胞激素、一氧化氮、促腎上腺皮質(zhì)激素、前列腺素和組胺的水平明顯升高，上述因子均可激活多個(gè)信號(hào)通路并促進(jìn)黑色素合成[12]。受外界有害因素刺激的角質(zhì)形成細(xì)胞(keratinocyte,KC)可分泌SCF與c-Kit受體結(jié)合，激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)及其下游信號(hào)，通過ERK1/2、JNK、p38等多個(gè)信號(hào)共同調(diào)節(jié)小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(microphthalmia-associated transcription factor,MITF)并刺激黑色素合成[13]。此外，機(jī)體在多種刺激下可產(chǎn)生過量的自由基和活性氧(reactive oxygen species, ROS)，誘發(fā)氧化應(yīng)激損傷，激活黑素細(xì)胞的增殖分化并促進(jìn)黑色素合成[14]。ROS蓄積可造成黃褐斑皮損處KC形態(tài)和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，促進(jìn)真皮結(jié)締組織降解并加速色素沉著。研究還發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)通過刺激血管增生改善缺氧狀態(tài)的同時(shí)，可造成紅細(xì)胞外滲并引起局部含鐵血黃素沉積，促進(jìn)色斑形成[15]。

微針可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和真皮膠原重構(gòu)，修復(fù)黃褐斑真皮和基底膜損傷，減少真皮釋放致黑刺激信號(hào)，提高表皮層黑色素代謝率，促使色斑皮膚結(jié)構(gòu)正?；痆16]。Cassiano等[17]通過前瞻性群組對(duì)照研究證實(shí)，與防曬霜相比，微針治療的黃褐斑面積和嚴(yán)重指數(shù)(melasma area and severity index, MASI)減少9%，其可見黑色素的密度明顯降低，基底膜和真皮淺層膠原重構(gòu)迅速。微針可調(diào)節(jié)氧化與抗氧化系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)微針刺入皮膚時(shí)生成的機(jī)械能被轉(zhuǎn)化為熱能，微針轉(zhuǎn)化的熱能可擴(kuò)張局部皮膚的毛細(xì)血管，改善皮膚的微循環(huán)及缺氧狀態(tài)，減少ROS蓄積并調(diào)節(jié)VEGF水平[18]。微針還可通過增加皮膚免疫能力，減少色素沉著，調(diào)節(jié)皮膚表面菌群結(jié)構(gòu)，并減少皮膚局部產(chǎn)色素菌群定植[19]。在臨床應(yīng)用中，微針形成的多個(gè)微細(xì)管道可促進(jìn)外用藥物滲透。因此，利用微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)治療黃褐斑可顯著提高黑色素的清除和代謝能力。

目前，微針經(jīng)皮導(dǎo)入酪氨酸酶抑制劑，使賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生可逆性阻斷，抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，影響KC的功能并減少黑色素產(chǎn)生[20]。長期口服氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,TA)易引起胃腸道不良反應(yīng)和增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[21]，但其水溶性限制TA經(jīng)表皮吸收，局部外用的有效性存在爭議。微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)通過增強(qiáng)TA的局部吸收，避免重復(fù)皮內(nèi)注射的困擾，在黃褐斑的治療中應(yīng)用廣泛。Xu等[22]通過30例隨機(jī)半臉對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，微針導(dǎo)入TA側(cè)的改善率可提高25%。Budamakuntla等[23]對(duì)60例中重度黃褐斑患者使用TA治療發(fā)現(xiàn)，41%患者的MASI評(píng)分改善率超過50%。Lima等[24]對(duì)22例頑固性黃褐斑患者回顧性研究表明，微針導(dǎo)入0.05%維甲酸、4%氫醌以及1%醋酸氟輕松等作用明顯。因此，在黃褐斑治療中，經(jīng)微針導(dǎo)入藥物的聯(lián)合治療療效顯著。

2.2 白癜風(fēng)

白癜風(fēng)是一種因表皮黑素細(xì)胞破壞引起的色素性皮膚病，臨床表現(xiàn)為無癥狀的皮膚黏膜白斑，全球發(fā)病率約為0.5%～1.0%，呈逐年上升趨勢(shì)[25]。白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，遺傳因素、自身免疫、氧化應(yīng)激、微血管異常等均可誘發(fā)黑素細(xì)胞破壞或功能障礙[26]，目前臨床仍缺乏單一有效的治療方法。近年來，有報(bào)道用微針經(jīng)皮給藥的手段可誘導(dǎo)難治性白癜風(fēng)成功復(fù)色。

微針經(jīng)皮給藥在表皮形成的微通道促進(jìn)藥物持續(xù)進(jìn)入表皮基底膜和外毛鞘附近，改善局部微循環(huán)并提高藥物滲透率。部分學(xué)者認(rèn)為通過微針在皮損處可造成大量微損傷炎癥反應(yīng)[27]，刺激表皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)9以及細(xì)胞外基質(zhì)成分合成，促進(jìn)黑素細(xì)胞增殖、遷移和歸巢，進(jìn)而誘導(dǎo)黑色素生成[28]。微損傷機(jī)制還可激活毛囊隆突區(qū)黑素細(xì)胞毛囊神經(jīng)脊干細(xì)胞，促進(jìn)黑素細(xì)胞增殖、移行至表皮，完成色素的恢復(fù)[29]。皮膚微損傷可啟動(dòng)損傷修復(fù)機(jī)制，傷口周圍基底層KC、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞可分泌CXCL12，募集表達(dá)CXCR4/CXCR7的黑素細(xì)胞向色素脫失區(qū)域遷移[30]。刺激CXCL12介導(dǎo)的黑素細(xì)胞增殖與分化，可能成為促進(jìn)白癜風(fēng)復(fù)色的新靶點(diǎn)。

微針經(jīng)皮給藥應(yīng)用于白癜風(fēng)治療是一種新興的治療嘗試。ANDRADE等[31]對(duì)12例局灶性難治型白癜風(fēng)患者進(jìn)行4次針長1.5 mm的微針導(dǎo)入0.1%他克莫司治療，其中10例受試者出現(xiàn)不同程度復(fù)色。發(fā)現(xiàn)微針導(dǎo)入他克莫司使白癜風(fēng)的色素沉著反應(yīng)提前，免疫組化顯示聯(lián)合組的c-kit的表達(dá)顯著升高[32]，SCF結(jié)合的c-kit通過PI3K和MAPK途徑誘導(dǎo)黑素細(xì)胞增殖和遷移[33]。Abdou等[34]用微針導(dǎo)入5-氟尿嘧啶治療白癜風(fēng)患者有效率為75%，其皮損中MMP2顯著增加，MMP2可誘導(dǎo)黑素細(xì)胞與KC解偶聯(lián)并協(xié)調(diào)黑素細(xì)胞遷移和粘附[35]，進(jìn)而促進(jìn)色素沉著。然而，微針誘導(dǎo)皮膚色素沉著的機(jī)制目前仍不明確，有待進(jìn)一步探究。

2.3 黑眼圈

黑眼圈位于雙側(cè)眶周，呈環(huán)形，外觀顏色較正常皮膚相對(duì)深，可由多種病因引起。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，黑眼圈可分為色素型、血管型、結(jié)構(gòu)型和混合型[36]。微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可促進(jìn)皮膚修復(fù)，刺激膠原蛋白增生和纖維母細(xì)胞活性，降低了真皮色素的可見度，對(duì)色素型黑眼圈及皮膚松弛所致結(jié)構(gòu)型黑眼圈治療效果顯著。1例色素型黑眼圈的印度男性患者在接受微針導(dǎo)入多肽刺激蛋白膠和成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原蛋白和彈性蛋白的合成，導(dǎo)入曲酸褪黑色素，抑制黑素合成。經(jīng)12次治療后，黑眼圈有明顯的改善且不良反應(yīng)少[37]。經(jīng)微針導(dǎo)入10% 三氯乙酸治療13例色素型黑眼圈的女性患者，92.3%的患者均有明顯改善[38]。

2.4 其他色素性皮膚病

炎癥后色素沉著是皮膚出現(xiàn)炎癥反應(yīng)后的常見后遺癥狀之一。對(duì)于亞洲人群而言，色素性皮膚病經(jīng)剝脫性激光、非剝脫性激光和化學(xué)剝脫劑治療后，炎癥后色素沉著風(fēng)險(xiǎn)更高。Council等[39]強(qiáng)調(diào)了微針在深膚色人群中的治療安全性，微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可為這些患者提供較好的治療效果和更低的炎癥后色素沉著風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于某些先天性色素性皮膚病，如雀斑、咖啡斑、太田痣等光電治療已取得較好的治療效果，且不易復(fù)發(fā)，所以目前尚無微針經(jīng)皮給藥關(guān)于治療上述疾病的基礎(chǔ)研究和臨床報(bào)道。對(duì)于某些難治的色素性皮膚病，如Riehl黑變病、進(jìn)行性肢端色素沉著癥等，微針經(jīng)皮給藥對(duì)此類疾病的研究也有限，尚有待進(jìn)一步深入研究。

3 結(jié)語與展望

微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)在黃褐斑、白癜風(fēng)和黑眼圈等色素性皮膚病的治療中應(yīng)用前景廣闊，可克服生物技術(shù)藥物輸送的障礙，實(shí)現(xiàn)理想的經(jīng)皮給藥效果。因其操作簡單、副作用輕微、恢復(fù)時(shí)間短，為色素性皮膚病患者提供了更為安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方案。然而，目前微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)治療對(duì)于色素性皮膚病的研究還十分有限，未來仍需多樣本、多指標(biāo)的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索在其他色素性皮膚病治療方面的潛力，為更多色素性皮膚病的研究帶來新的突破。