1990—2019年中國女性乳腺癌發(fā)病及死亡趨勢的年齡-時期-隊列模型分析

劉雪薇，王媛，韋丹梅，蘆文麗

乳腺癌位居全球女性因癌死因首位，2020年全球乳腺癌標化發(fā)病率為47.8/10萬，標化死亡率為13.6/10萬［1］。乳腺癌不僅可對女性造成嚴重的身心傷害，而且可給患者、家庭及社會帶來沉重的疾病負擔。一項疾病負擔時間趨勢分析結(jié)果表明，乳腺癌傷殘調(diào)整壽命年（disability adjusted life years，DALY）率和潛在減壽年數(shù)（potential years of life lost，PYLL）率分別從1990年的248.21/10萬、238.60/10萬升至2019年的412.49/10萬、376.06/10萬［2］。目前大多數(shù)疾病流行特征相關(guān)研究僅對不同時間的年齡別發(fā)病率或死亡率等數(shù)據(jù)進行傳統(tǒng)描述分析，無法消除或控制年齡、時期、隊列因素之間的交互作用。年齡-時期-隊列（ageperiod-cohort，APC）模型改進了傳統(tǒng)疾病描述分析方法，在同時調(diào)整年齡、時期和隊列等因素的條件下估計人群疾病發(fā)病或死亡危險及其變化趨勢［3］?；诖?，本研究收集1990—2019年中國女性乳腺癌發(fā)病和死亡資料，采用APC模型了解乳腺癌隨年齡、時期和隊列變化的長期趨勢，以期減輕乳腺癌帶來的疾病負擔，為乳腺癌的防治提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究數(shù)據(jù)來自2019年全球疾病負擔研究（Global Burden of Disease Study，GBD2019）數(shù)據(jù)庫（http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool）。該數(shù)據(jù)庫記錄了1990—2019年全球195個國家和地區(qū)的死因監(jiān)測、營養(yǎng)與健康調(diào)查、死因推斷、慢性病及其危險因素監(jiān)測、文獻研究等數(shù)據(jù)［4］，并且對其涵蓋的264種疾病和84種危險因素進行了疾病負擔評估［5-6］。

1.2 研究方法

1.2.1 統(tǒng)計指標 本研究提取了GBD2019數(shù)據(jù)庫中有關(guān)1990—2019年中國≥15歲女性乳腺癌粗發(fā)病率（crude incidence rate，CIR）、粗 死 亡 率（crude mortality rate，CMR）、年齡標化發(fā)病率（age-standardized incidence rate，ASIR）與年齡標化死亡率（age-standardized mortality rate，ASMR）等指標，其中標準化數(shù)據(jù)是以全球年齡標準化人口權(quán)重為參照［7］。統(tǒng)計指標具體計算公式如下：

1.2.2 APC模型 APC模型以Poisson分布為基礎(chǔ)［8］，在同時調(diào)整年齡、時期和隊列等因素的條件下估計一定人群中疾病發(fā)病或死亡的危險性。本研究采用APC網(wǎng)頁分析工具（https://analysistools.cancer.gov/apc/）［9］分析年齡、時期和隊列對乳腺癌發(fā)病和死亡趨勢的影響。通過Excel 2019軟件按照網(wǎng)頁輸入格式要求（5年為一周期，年齡間隔為5歲）整理GBD 1990—2019年中國女性乳腺癌發(fā)病及死亡數(shù)據(jù)，本研究將80～95歲及≥96歲人群進行合并（考慮≥80歲高齡女性人口占比較低且基礎(chǔ)疾病較多，對該年齡段女性進行干預(yù)效果甚微），統(tǒng)稱為≥80歲人群，最終共獲得14個年齡組；1990—2019年以連續(xù)5年為一個時間段進行劃分，共劃分為6個時期。出生隊列=時期-年齡，出生隊列的重疊現(xiàn)象通過取中值加以避免。按照網(wǎng)頁要求選取中位年齡、時期和隊列作為對照組，年齡對照組=（年齡組數(shù)+1）/2，時期對照組=（時期組數(shù)+1）/2，隊列對照組=時期對照組-年齡對照組+年齡組數(shù)，若組數(shù)為偶數(shù)，設(shè)定2個中心組中值較低的組為對照組。

APC模型輸出參數(shù)包括：凈漂移值（net drift），即經(jīng)非線性時期和隊列效應(yīng)調(diào)整后的疾病率對數(shù)值的年變化百分比；局部漂移（local drift），即不同年齡組女性疾病率對數(shù)值的年變化百分比；年齡偏差系數(shù)，即非線性年齡效應(yīng)，反映某個年齡段內(nèi)的曲率，描述趨勢的局部變化；時期（隊列）偏差系數(shù)，即非線性時期（隊列）效應(yīng)，反映某個時期（隊列）內(nèi)的曲率；縱向年齡曲線，即時期偏差調(diào)整后的縱向以對照隊列為參照的年齡別率值，可推斷年齡效應(yīng)對乳腺癌變化趨勢的影響；時期（隊列）率比，是以選定對照時期（隊列）為參照時期（隊列）的年齡別率比，可用于推斷時期（隊列）效應(yīng)對乳腺癌變化趨勢的影響［10］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用APC網(wǎng)頁分析工具擬合APC模型，通過網(wǎng)頁自帶的Wald χ2檢驗進行參數(shù)估計，檢驗水平α=0.05（雙側(cè)）。使用Excel 2019軟件進行數(shù)據(jù)整理，結(jié)果輸出后采用GraphPad Prism 8軟件繪圖。

2 結(jié)果

2.1 1990—2019年中國女性乳腺癌發(fā)病和死亡趨勢乳腺癌的CIR和CMR總體呈持續(xù)上升趨勢，CIR由1990年的14.14/10萬升至2019年的52.81/10萬，CMR由1990年的7.22/10萬升至2019年的13.40/10萬；ASIR呈上升趨勢（1990年為17.07/10萬，2019年為35.61/10萬）；ASMR呈平穩(wěn)略減趨勢，由1990年的9.16/10萬降至2019年的8.98/10萬（表1）。

表1 1990—2019年中國女性乳腺癌發(fā)病率與死亡率情況（1/10萬）Table 1 Incidence and mortality of breast cancer in Chinese females from 1990 to 2019

2.2 1990—2019年中國女性乳腺癌APC模型分析

2.2.1 1990—2019年中國女性乳腺癌發(fā)病率和死亡率APC模型擬合情況 1990—2019年中國女性乳腺癌發(fā)病率凈漂移值為2.58%〔95%CI（2.34%，2.83%）〕，發(fā)病率局部漂移值在15～44歲變化不大，45～69歲呈上升趨勢，且在65～69歲年齡段時達到最大值〔局部漂移值（95%CI）=3.46%（3.11%，3.80%）〕，此后呈下降趨勢。1990—2019年中國女性乳腺癌死亡率凈漂移值為-0.75%〔95%CI（-1.09%，-0.41%）〕，死亡率局部漂移值在15～44歲呈平穩(wěn)趨勢，45歲〔局部漂移值（95%CI）=-1.75%（-2.09%，-1.40%）〕之后呈上升趨勢，且約60歲之后局部漂移值>0（圖1）。

圖1 1990—2019年中國女性乳腺癌發(fā)病率和死亡率局部漂移值和凈漂移值Figure 1 Local drift and net drift values of breast cancer incidence/mortality in Chinese females from 1990 to 2019

2.2.2 1990—2019年中國女性乳腺癌年齡別發(fā)病率與死亡率自然對數(shù)的出生隊列變化 中國女性乳腺癌年齡別發(fā)病率的出生隊列分析結(jié)果顯示，從總體變化趨勢上看，乳腺癌年齡別發(fā)病率隨出生年份推移呈先上升后下降的趨勢。分年齡組來看，各年齡段女性乳腺癌發(fā)病率隨著出生隊列呈上升趨勢，其中25～34歲年齡組波動最大，呈先迅速上升再緩慢下降后緩慢上升趨勢。中國女性乳腺癌年齡別死亡率的出生隊列分析結(jié)果顯示，總體乳腺癌年齡別死亡率隨出生年份的推移呈下降趨勢。分年齡組來看，≥65歲年齡段女性隨出生隊列呈略微增加趨勢但變化不大；35～64歲年齡段女性隨出生隊列呈略微下降趨勢；20～34歲年齡組女性波動情況較大，呈先上升后下降趨勢；15～19歲年齡組女性乳腺癌死亡率隨出生隊列呈現(xiàn)先下降后趨于平穩(wěn)的趨勢（圖2）。

圖2 中國女性乳腺癌年齡別發(fā)病率和死亡率自然對數(shù)的出生隊列變化Figure 2 Birth cohort changes in the natural logarithm of age-specific incidence/mortality of breast cancer in Chinese females

2.2.3 乳腺癌發(fā)病率與死亡率的年齡變化趨勢 在校正時期效應(yīng)與隊列效應(yīng)后，我國女性乳腺癌發(fā)病率與死亡率的縱向年齡曲線均呈上升趨勢。乳腺癌發(fā)病率呈單調(diào)上升趨勢，由15～19歲年齡組的0.25/10萬增加到≥80歲年齡組的163.80/10萬，40歲后上升速度明顯加快。女性乳腺癌死亡率在所有年齡組中均呈上升趨勢，由15～19歲年齡組的0.13/10萬增加到≥80歲年齡組的59.25/10萬，其中40～59歲上升較為快速，60～69歲上升緩慢，此后上升速度再次加快（圖3）。

圖3 1990—2019年中國女性乳腺癌發(fā)病率和死亡率的縱向年齡曲線Figure 3 Longitudinal age curves of breast cancer incidence and mortality in Chinese females from 1990 to 2019

2.2.4 乳腺癌發(fā)病率與死亡率的時期變化趨勢 以2000—2004年時期組為對照組（RR值為1），乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的時期效應(yīng)總體呈上升趨勢，RR值從0.79〔95%CI（0.75，0.84）〕上升至 1.47〔95%CI（1.40，1.54）〕。女性乳腺癌死亡風(fēng)險時期效應(yīng)總體呈下降趨勢，RR值從1.08〔95%CI（1.02，1.15）〕降至0.90〔95%CI（0.85，0.96）〕（圖4）。

圖4 1990—2019年中國女性乳腺癌發(fā)病與死亡風(fēng)險的時期效應(yīng)Figure 4 Period effects on breast cancer incidence and mortality in Chinese females from 1990 to 2019

2.2.5 乳腺癌發(fā)病率與死亡率的隊列變化趨勢 以1955—1959年出生隊列組為對照組（RR值為1），乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的隊列效應(yīng)顯示總體呈單調(diào)緩慢上升趨勢，RR值由1910—1914年出生隊列組的0.27〔95%CI（0.21，0.36）〕上升至2000—2004年出生隊列組的2.48〔95%CI（0.92，6.67）〕。死亡風(fēng)險的隊列效應(yīng)顯示，1910—1954年出生女性中隊列效應(yīng)呈緩慢遞增趨勢，RR值由1910—1914年出生隊列組的0.78〔95%CI（0.65，0.93）〕上升至1950—1954年出生隊列組的1.06〔95%CI（1.01，1.12）〕；1950—2004年呈現(xiàn)逐步下降趨勢，RR值從1950—1954年出生隊列組的1.06〔95%CI（1.01，1.12）〕降至2000—2004年出生隊列組的0.44〔95%CI（0.07，2.69）〕（圖5）。

圖5 1990—2019年中國女性乳腺癌發(fā)病與死亡風(fēng)險的隊列效應(yīng)Figure 5 Cohort effects on breast cancer incidence and mortality in Chinese females from 1990 to 2019

2.2.6 Wald χ2檢驗結(jié)果 APC模型分析的偏差系數(shù)結(jié)果和Wald χ2檢驗結(jié)果如表2所示。所有年齡段女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險和死亡風(fēng)險的年齡效應(yīng)、隊列效應(yīng)差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明年齡和隊列是乳腺癌發(fā)病和死亡的主要影響因素。

表2 1990—2019年中國女性乳腺癌發(fā)病及死亡風(fēng)險的APC模型分析Table 2 APC analysis of breast cancer incidence and mortality in Chinese females from 1990 to 2019

15～29歲和≥70歲年齡組組內(nèi)女性乳腺癌發(fā)病和死亡風(fēng)險均呈下降趨勢（偏差系數(shù)<0）；65～69歲年齡段內(nèi)發(fā)病風(fēng)險無明顯上升或下降趨勢（偏差系數(shù)=0），但死亡風(fēng)險呈下降趨勢（偏差系數(shù)=-0.16，<0）；其余年齡段發(fā)病和死亡風(fēng)險均呈上升趨勢（偏差系數(shù)>0），且40～49歲年齡組內(nèi)女性發(fā)病和死亡風(fēng)險變化最快。1940—1969年出生的女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險均呈上升趨勢（偏差系數(shù)>0），其余隊列呈下降趨勢；1935—1969年出生的女性死亡風(fēng)險均呈上升趨勢（偏差系數(shù)>0），1970—1974年出生的女性死亡風(fēng)險無明顯上升或下降趨勢（偏差系數(shù)=0），其余隊列呈下降趨勢。1950—1959年出生的女性發(fā)病和死亡風(fēng)險增長變化速度最快。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，1990—2019年中國女性乳腺癌的CIR和ASIR呈上升趨勢。女性乳腺癌發(fā)病率不斷增加的原因可能為：（1）飲食結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，研究表明我國從植物膳食模式向高脂肪、高蛋白飲食模式（西方膳食模式）的過渡使得乳腺癌患病風(fēng)險增加了14%［11］；（2）生活方式的變化，大量攝入高熱量食物、缺乏體育鍛煉、飲酒、吸煙、熬夜等不良生活方式是乳腺癌的危險因素［12-16］；（3）精神壓力的增加，新時代女性背負著來自家庭和社會的雙重壓力，由此給女性帶來的精神壓力會增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險；（4）近年來女性初潮年齡的提前和首次分娩年齡的延后已被證實可使乳腺癌患病風(fēng)險有所增加［11］；（5）晚婚晚育、外源激素攝入、絕經(jīng)后女性體內(nèi)激素水平失調(diào)也會加大罹患乳腺癌的風(fēng)險［17］。同時，另有大量研究證明乳腺癌發(fā)病率呈增加趨勢［18-19］。不同國家之間乳腺癌的發(fā)病率和死亡率存在明顯差異，發(fā)達國家乳腺癌發(fā)病率高，而發(fā)展中國家的乳腺癌死亡率高。2018年，發(fā)達國家的乳腺癌發(fā)病率是發(fā)展中國家的1.73倍（發(fā)達國家每10萬名婦女中有54.4名為乳腺癌新發(fā)病例，而發(fā)展中國家每10萬名婦女中有31.3名為乳腺癌新發(fā)病例），而發(fā)展中國家的乳腺癌死亡率是發(fā)達國家的1.28倍（發(fā)展中國家每10萬名婦女中有14.9名因乳腺癌死亡，發(fā)達國家每10萬名婦女中有11.6名因乳腺癌死亡）［1］。1990—2019年中國女性乳腺癌ASIR的上升幅度低于CIR，乳腺癌CMR呈上升趨勢而ASMR呈平穩(wěn)略減趨勢，造成這種差異的原因可能是中國老齡化和低出生率現(xiàn)象的逐年加重。資料顯示1990—2019年我國≥60歲人口增長了接近1.5億，但出生率由1990年的21.06‰降至2019年的10.48‰［20］。

本研究發(fā)現(xiàn)65～69歲女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險最高，可能是該年齡段女性的乳腺良性疾病比例和雌激素使用比例相較其他年齡段更高。已有研究發(fā)現(xiàn)20世紀50年代末出生者比20世紀20年代末出生者的乳腺癌危險暴露因素明顯增多，如初潮年齡提前、自然絕經(jīng)年齡推遲、雌激素暴露增加、妊娠次數(shù)減少、哺乳時間短等［21］。有研究發(fā)現(xiàn)，中國、印度、巴基斯坦和泰國的乳腺癌發(fā)病率均呈上升趨勢，2015年巴基斯坦、中國、印度和泰國的高危年齡組分別為70～74、65～69、50～54、60～64歲年齡組，飲食習(xí)慣、生活方式和宗教信仰等原因可導(dǎo)致不同國家的高危年齡組有所不同［22］。年齡是乳腺癌的主要高危因素之一，老年女性基礎(chǔ)疾病種類增加及免疫力的下降均可導(dǎo)致乳腺癌死亡風(fēng)險的升高，同時低出生率和預(yù)期壽命變長造成的人口老齡化問題也間接導(dǎo)致了乳腺癌死亡率的升高［23］。

本研究發(fā)現(xiàn)1990—2019年中國女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的時期效應(yīng)總體呈上升趨勢，而死亡風(fēng)險的時期效應(yīng)總體呈下降趨勢。乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的時期效應(yīng)呈單調(diào)上升趨勢的可能原因為：（1）隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，飲酒、高紅肉飲食、高體質(zhì)指數(shù)、高空腹血糖、鍛煉少、吸煙和吸“二手煙”等危險因素的暴露水平增加［2］；（2）乳腺癌診斷技術(shù)的迅猛發(fā)展和基本醫(yī)療篩查及保障的推廣，乳腺B超、鉬靶和磁共振成像等影像技術(shù)分辨率的提高，生物標志物的深入研究和疾病定義及登記的不斷完善，使得尚未表現(xiàn)出臨床癥狀的早期乳腺癌被及早診斷。乳腺癌死亡風(fēng)險的時期效應(yīng)總體呈下降趨勢，這可能與近年來公共衛(wèi)生政策的實施、醫(yī)療條件的改善及“兩癌篩查”項目的推廣有關(guān)。我國從2009年開始積極實施與推廣“兩癌篩查”項目，并于2016年全面展開［24］。乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療使得患者預(yù)后良好，從而降低了乳腺癌的死亡率［25-26］。另外，乳腺癌治療技術(shù)的發(fā)展和新型藥物的研發(fā)也使乳腺癌的治愈率有所增加。

本研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌死亡風(fēng)險的隊列效應(yīng)呈先增加后降低的趨勢。1910—1954年女性乳腺癌死亡風(fēng)險呈上升趨勢，胎兒起源學(xué)說可對此種現(xiàn)象進行解釋［27］。1910—1954年我國處于社會動蕩時期，戰(zhàn)爭和自然災(zāi)害的發(fā)生可能導(dǎo)致該階段出生的女性乳腺癌死亡風(fēng)險高于其他年齡段。1955年之后出生越晚的女性乳腺癌死亡風(fēng)險越小，這可能與社會安穩(wěn)、居民生活水平的提高和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展使得乳腺癌治愈率和好轉(zhuǎn)率提高等有關(guān)。

綜上所述，中國女性1990—2019年乳腺癌發(fā)病和死亡風(fēng)險呈逐年上升趨勢，年齡效應(yīng)和隊列效應(yīng)是乳腺癌發(fā)病和死亡的主要影響因素，提示應(yīng)進一步加強≥40歲年齡段女性的乳腺癌篩查和早診早治工作，提升診斷技術(shù)和治療水平，構(gòu)建和諧的社會環(huán)境。另外，本研究還存在的局限性及其處理方式包括：（1）APC模型的年齡、時期和隊列變量存在完全共線性，本研究所用的網(wǎng)頁模型已通過內(nèi)生因子法（intrinsic estimator，IE）解決共線性問題；（2）APC模型出生隊列計算后具有重疊現(xiàn)象，本研究通過取各個出生隊列的中間值加以避免；（3）該數(shù)據(jù)庫未提供乳腺癌的城鄉(xiāng)數(shù)據(jù)，因而無法深入分析城鄉(xiāng)間乳腺癌的流行趨勢差異，未來還會繼續(xù)關(guān)注相關(guān)研究。

作者貢獻：劉雪薇負責(zé)數(shù)據(jù)分析、論文撰寫；王媛負責(zé)研究指導(dǎo)、論文修改；韋丹梅負責(zé)數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計指導(dǎo)；蘆文麗負責(zé)質(zhì)量控制和審校。

本文無利益沖突。