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    HPLC法測定霧化吸入用聚乙烯塑料安瓿中抗氧劑的含量研究

    2023-01-02 09:36:00周雅茹孫寧云毛毅斌
    江蘇科技信息 2022年34期
    關鍵詞:抗氧劑丁基二叔

    邵 奇,周雅茹,孫寧云,毛毅斌

    (上海上藥信誼藥廠有限公司,上海 201206)

    0 引言

    根據(jù)世衛(wèi)組織制定的GlobalInitiativeForAshtma(GINA)指導原則,短效β2受體激動劑藥物能夠快速松弛氣管平滑肌,擴張支氣管,其中硫酸沙丁胺醇吸入更能夠有效地緩解哮喘癥狀,是哮喘疾病治療的首選藥物[1]。硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液是臨床應用中較為常見的吸入治療方法之一,其操作簡單和給藥劑量小等優(yōu)勢已被廣泛認可[2]。隨著吹制-灌裝-密封三合一技術(Blow-Fill-Seal,BFS)的應用,塑料安瓿也逐漸替代玻璃安瓿用于注射液、滴眼液、霧化吸入液等小容量液體制劑的主流包材[3]。

    目前,關于聚乙烯包裝的研究主要集中在注射液和滴眼液等產(chǎn)品,對于霧化吸入用聚乙烯塑料的研究相對較少,部分研究者根據(jù)相關管理規(guī)定和研究內(nèi)容對塑料材料中的塑化劑及抑菌劑等做了相應的質(zhì)量控制[4]。作為霧化吸入制劑的直接接觸藥品包裝材料,應根據(jù)國家藥監(jiān)局2020年印發(fā)的《化學藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術指南》要求,開展相關的提取物與遷移物研究,考察產(chǎn)品在穩(wěn)定性周期內(nèi)的相容性。本文結(jié)合指導原則的要求,對硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液與具有良好生物相容性的聚乙烯塑料安瓿包裝組成的產(chǎn)品開展了相容性研究[3-5],主要考察了聚乙烯材料的塑料安瓿中潛在的抗氧劑組分抗氧劑1310、1010、330、1076、168及3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛、3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸等的定量檢測[6-7],并考察了這些抗氧劑在穩(wěn)定性期間的浸出變化,為同類霧化吸入產(chǎn)品的制劑開發(fā)提供參考。

    1 儀器與試劑

    1.1 實驗儀器

    高效液相色譜儀(安捷倫HPLC1260);電子天平;氮吹管。

    1.2 實驗試劑

    色譜柱為Agilent Eclipse XDB-C8 Column,4.6×150 mm,5 μm;磷酸(分析純);乙醇(分析純);乙腈(CNW,D6671440,分析純);正己烷(CNW,C3100864,分析純);3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(CNW,B0630005);3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸(AlfaAesar,10205144);抗氧劑1010(ACCUST ANDARDTM,5692-01);抗氧劑1076(ACCUSTANDA RDTM,5691-01);抗氧劑168(ACCUSTANDARDTM,5690-01);抗氧劑330(ACCUSTANDARDTM,13487);抗氧劑3114(ACCUSTANDARDTM,13056);抗氧劑300(TCI,13056);低密度聚乙烯藥用3 mL安瓿(上藥信誼,LDPE3020D安瓿XE2545L21、XG2045K21、XE2745L21);硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液樣品2.5 mL:2.5 mg(上藥信誼,2030701-4、2030702-4、2030704-4)。

    2 實驗

    2.1 標準品貯備液制備

    2.1.1 混標中間溶液

    取7種抗氧劑適量,用乙腈溶解并在10 mL的容量瓶中定容,用乙腈制備質(zhì)量濃度為10 μg/mL的混標中間溶液。

    2.1.2 內(nèi)標中間溶液

    稱取抗氧劑30 023.83 mg于25 mL容量瓶中,乙腈溶解定容至刻度,移取定容液5 350 μL于50 mL容量瓶中,再用乙腈稀釋至刻度得質(zhì)量濃度為100 μg/mL的內(nèi)標中間溶液(內(nèi)標不參與計算)。

    2.2 提取樣品制備

    空白制備:取120 mL 50%乙醇水溶液、pH 3.0磷酸鹽緩沖溶液、正己烷3種溶液,分別置于60 ℃烘箱放置3 d;取出后放置室溫冷卻,從對應溶液中分別取出7.0 mL浸泡于40 mL容器中,分3次,每次加入5.0 mL正己烷萃取,合并萃取液至氮吹管中;加入1.0 mL乙腈,40 ℃氮吹至1.0 mL刻度下;再用乙腈定容至1.0 mL,搖勻制得空白樣品1,2,3。

    樣品制備:取3批次低密度聚乙烯藥用3 mL安瓿各4支,均勻剪碎后置于容器中,按照空白制備方法配置得樣品溶液1、2、3。

    2.3 色譜條件

    安捷倫HPLC1260高效液相色譜儀;安捷倫Eclipse XDB-C8柱(4.6×150 mm,5 μm);0.1%磷酸鹽溶液為流動相A,乙腈為流動相B(見表1);檢測波長275 nm保持15 min,225 nm保持5 min,275 nm直至結(jié)束;流速1.5 mL/min;柱溫為30 ℃;進樣量為50 μL。

    表1 流動相梯度表

    3 實驗結(jié)果

    3.1 方法學驗證

    3.1.1 線性關系試驗

    選取3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛進行試驗(見表2)。取混標中間溶液60 μL,150 μL,300 μL,450 μL,540 μL,加入質(zhì)量濃度為100 μg/mL的內(nèi)標中間溶液20 μL,再用乙腈配置成質(zhì)量濃度為0.60 μg/mL,1.5 μg/mL,3.0 μg/mL,4.5 μg/mL,5.4 μg/mL的標準曲線工作液。在選定的色譜條件下進行檢測,考察各目標物濃度與峰面積之間的線性關系(線性范圍參考《中國藥典》2020年版9101藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則中的相關要求,接受標準為線性相關系數(shù)R≥0.99)。

    表2 抗氧劑線性試驗結(jié)果

    3.1.2 專屬性試驗

    選取3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛進行試驗。低密度聚乙烯藥用3 mL安瓿35支,混勻于容器中;取2.0 mL于40 mL容器中,加入3.0 mL超純水混勻;加入300 μL質(zhì)量濃度為10 μg/mL的混標中間溶液;和20 μL質(zhì)量濃度為100 μg/mL的內(nèi)標中間溶液混勻后,調(diào)節(jié)pH<2.0;分3次,每次加入5.0 mL正己烷萃取,合并萃取液至氮吹管中;加入1.0 mL乙腈,40 ℃氮氣吹至1 mL刻度以下,用乙腈定容至1.0 mL,取樣檢測。同法配置空白樣,考察目標物出峰保留時間,檢測結(jié)果,如表3所示。

    表3 抗氧劑專屬性結(jié)果

    3.1.3 重復性和中間精密度

    選取3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛進行試驗。低密度聚乙烯藥用3 mL安瓿35支,混勻于容器中,按照專屬性試驗方法配置加標樣品A。再取低密度聚乙烯藥用3 mL安瓿65支,混勻于容器中,按照專屬性試驗方法配置加標樣品B。同法各配置6份平行樣,計算12份濃度值的RSD。檢測結(jié)果,如表4所示(重復性和中間精密度參考《中國藥典》2020年版9101藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則中的相關要求,接受標準為重復性RSD≤15%,中間精密度RSD≤20%)。

    表4 抗氧劑重復性和中間精密度試驗結(jié)果

    3.1.4 加標回收率試驗

    選取3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛進行試驗。按重復性和中間精密度加標樣品B的方法配置10份溶液,其中3份加入10 μg/mL混標中間溶液60 μL;3份加入10 μg/mL混標中間溶液300 μL;3份加入10 μg/mL混標中間溶液450 μL;1份待用。按照上述步驟完成樣品配置后,分別加入20 μL質(zhì)量濃度為100 μg/mL的內(nèi)標中間溶液混勻,調(diào)節(jié)pH<2.0,分3次,每次加入5.0 mL正己烷萃取,合并萃取液至氮吹管中;加入1.0 mL乙腈,40 ℃氮氣吹至1 mL刻度以下,用乙腈定容至1.0 mL,取樣檢測。檢測結(jié)果如表5所示(回收率參考《中國藥典》2020年版9101藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則中的相關要求,接受標準為平均回收率70%~130%,回收率RSD≤15%)。

    表5 抗氧劑回收率試驗結(jié)果

    3.1.5 檢測限與定量限

    選取3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛進行試驗。以加標最低點各目標物的檢測信號與其基線處檢測信號相比較,計算各目標物被可靠檢測出的最低濃度。計算至少以3倍信噪比作為檢測限(S/N)≥3、10倍信噪比作為定量限(S/N)≥10。檢測結(jié)果如表6所示(檢測限、定量限參考《中國藥典》2020年版9101藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則中的相關要求。本次實試驗以加標最低點0.6 μg/mL作為方法定量限,此時(S/N)>10)。

    表6 抗氧劑的檢測限、定量限試驗結(jié)果

    3.2 提取物檢測

    按照2.2提取樣品制備的要求配置相關空白樣品1,2,3和樣品溶液1,2,3,取樣分析。檢測結(jié)果如表7所示。其中目標提取物檢測參考以下公式(報告限計算:0.60 μg/mL×1.0 mL÷7.0 mL×120 mL÷12支=0.86 μg/支,未檢出為小于提取物報告限):

    表7 抗氧劑提取物檢測數(shù)據(jù)

    式中:c為樣品中抗氧劑含量,μg/支;A2為樣品溶液中抗氧劑的質(zhì)量濃度,μg/mL;A1為空白溶液中抗氧劑的質(zhì)量濃度,μg/mL;V為定容體積,mL;n為取樣數(shù)量,支;DF為稀釋倍數(shù)。

    3.3 硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液樣品浸出物檢測

    分別取0月、3月、6月加速穩(wěn)定性硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液樣品每個批號10支,轉(zhuǎn)移至玻璃瓶,混勻后得到樣品溶液。分別取樣2.0 mL于容器中,加入3.0 mL超純水,加入20 μL質(zhì)量濃度為100 μg/mL的內(nèi)標中間溶液混勻后,調(diào)節(jié)pH<2.0,分3次,每次加入5.0 mL正己烷萃取,合并萃取液至氮吹管中,加入1.0 mL乙腈,40 ℃氮氣吹至1 mL刻度以下,用乙腈定容至1.0 mL,取樣檢測。同法制備平行樣。檢測結(jié)果見表8。其中目標浸出物檢測參考以下公式(報告限計算:0.60 μg/mL×1.0 mL÷2.0 mL×2.5 mL/支=0.75 μg/支):

    表8 加速穩(wěn)定性研究中抗氧劑浸出物檢測數(shù)據(jù)

    式中:Cs為樣品中抗氧劑含量,μg/支;Ci為供試樣品中抗氧劑的質(zhì)量濃度,μg/mL;C0為空白樣品中抗氧劑的質(zhì)量濃度,μg/mL;V為最終供試樣品定容體積,mL;n為取樣數(shù)量,支;f為稀釋因子。

    3.4 小結(jié)

    通過方法學驗證的結(jié)果可知,抗氧劑1310、1010、330、1076、168及3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛、3-(3,5-二叔丁級-4-羥基苯基)丙酸的檢測方法靈敏度高,準確度、精密度良好,適用于本產(chǎn)品中抗氧劑的定量分析。

    參考《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》解讀提取遷移試驗方法設計[8],及歐洲藥品監(jiān)管局印發(fā)的ICH Q3DGuidelineforElementalImpurities指導原則要求,抗氧劑的衍生物3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸的口服NOEAL(長期毒性:大鼠灌胃,28 d)為30 mg/(kg·d),計算得吸入途徑的人每日允許最大暴露量(Permitted Daily Exposure,PDE)為0.03 mg/(kg·d),其中PDE的計算方法為30 mg/(kg·d)×50 kg ÷5÷10÷10÷1÷1÷100。因此抗氧劑吸入途徑的PDE按照最嚴格的0.03 mg/d進行風險評估。由PDE計算得到的分析評價閾值(Analytical Evaluation Threshold,AET)為:0.03 mg/d÷16 支/d=1.9 μg/支。通過提取物和浸出物的檢測發(fā)現(xiàn),PE材料中相關抗氧劑的數(shù)量極低,均小于日最大暴露劑量閾值的要求,對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有影響。

    4 結(jié)語

    藥品的質(zhì)量安全是患者關心的重要問題。直接接觸藥品的包裝材料更需要研究人員進行細致的研究,減少材料中的有害組分危及患者的用藥安全。由于低密度聚乙烯安瓿不易破碎、便于攜帶的特性,已廣泛被藥品研發(fā)與生產(chǎn)企業(yè)所關注。本研究開發(fā)的方法能夠較好地檢測7種抗氧劑,并通過方法驗證證明了檢測的精度,通過對加速穩(wěn)定性6個月的樣品進行檢測,證明了產(chǎn)品的安全性。采用低密度聚乙烯安瓿制備的硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液具有良好的相容性。該研究方法對其他藥用低密度聚乙烯安瓿與化學藥品的相容性有參考作用。

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