肺奴卡菌病16例臨床分析

王傳海，扈曉靜，張 建，李 霜

勝利油田中心醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山東東營 257034

奴卡菌是具有分支棒狀結(jié)構(gòu)的革蘭染色需氧菌，主要通過呼吸道、皮膚傷口等侵入人體，引起局限性或播散性化膿性病變，肺是最常見的受累器官[1]。肺奴卡菌病多發(fā)生于免疫受損患者，隨著惡性腫瘤放化療、器官移植、應(yīng)用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素患者的增多，其發(fā)病率隨之增加[2]。然而，肺奴卡菌病的臨床癥狀和影像學(xué)特征不具有特異性，容易漏診和誤診。本文對勝利油田中心醫(yī)院收治的16例肺奴卡菌病患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在提高該病的診治水平。

資料與方法

1 資料 選擇2017年1月 - 2021年12月勝利油田中心醫(yī)院確診的16例肺奴卡菌病患者臨床資料。納入符合肺奴卡菌病相關(guān)的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)，并在下呼吸道標(biāo)本中(包括至少2次合格痰液、支氣管肺泡灌洗液、肺組織活檢)分離培養(yǎng)出奴卡菌的患者。排除臨床資料不完善的患者。

2 方法 收集患者的臨床資料，分析其臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、診斷方法、治療及轉(zhuǎn)歸。

結(jié) 果

1 一般資料 16例患者，男6例，女10例，年齡43 ～ 87(63±15)歲。6例合并自身免疫性疾病并長期口服糖皮質(zhì)激素(2例未分型結(jié)締組織病，2例干燥綜合征，1例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，1例抗磷脂抗體綜合征)，10例合并結(jié)構(gòu)性肺病(3例支氣管擴(kuò)張癥合并慢性阻塞性肺病，4例慢性阻塞性肺病，2例支氣管擴(kuò)張癥，1例肺隔離癥)，2例合并糖尿病，2例既往有陳舊性肺結(jié)核病史。見表1。

表1 16例肺奴卡菌病患者臨床資料Tab. 1 Clinical characteristics of the 16 patients with pulmonary nocardiosis

2 臨床表現(xiàn) 8例為急性起病，5例為亞急性起病，3例為慢性起病。臨床癥狀表現(xiàn)為咳嗽咳痰15例(93.7%)、發(fā)熱12例(75.0%)、呼吸困難12例(75.0%)、咯血1例(6.2%)。

3 影像學(xué)表現(xiàn) 所有患者均行胸部高分辨CT檢查，影像學(xué)主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)/腫塊影(87.5%)、伴空洞(50.0%)、多發(fā)斑片影(62.5%)、實(shí)變(37.5%)，其他表現(xiàn)為胸膜增厚(25.0%)、縱隔淋巴結(jié)腫大(18.8%)、胸腔積液(12.5%)、支氣管擴(kuò)張(12.5%)、肺不張(6.3%)。見表2。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查 16例中，12例白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比升高，13例血沉增快，15例C反應(yīng)蛋白升高；降鈣素原(procalcitonin，PCT)＞0.5 ng/mL者6例，(0.25 ～ 0.5) ng/mL者2例，＜0.25 ng/mL者8例(表2)。通過痰液培養(yǎng)檢出奴卡菌10例，肺泡灌洗液檢出5例，肺穿刺活檢組織中檢出1例。16例中3例為豚鼠耳炎奴卡菌，3例為圣喬治教堂奴卡菌，1例為皮疽奴卡菌，1例為膿腫奴卡菌，余8例未分型。其中，6例為混合感染(1例合并肺炎克雷伯菌，1例合并銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌，1例合并巨細(xì)胞病毒，2例合并曲霉菌，1例合并鮑曼不動(dòng)桿菌)。

表2 16例肺奴卡菌病患者實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)結(jié)果Tab. 2 Laboratory and imaging manifestations of the 16 patients with pulmonary nocardiosis

5 診斷依據(jù) 具有肺奴卡菌病的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)，并從下呼吸道標(biāo)本中分離培養(yǎng)出奴卡菌，標(biāo)本包括至少2次合格痰液、支氣管肺泡灌洗液、肺組織穿刺活檢等。

6 治療及轉(zhuǎn)歸 16例中，5例單用復(fù)方磺胺甲惡唑；11例采用以復(fù)方磺胺甲惡唑?yàn)榛A(chǔ)的聯(lián)合治療，其中3例聯(lián)合美羅培南 + 阿米卡星，2例聯(lián)合莫西沙星，2例聯(lián)合阿米卡星，1例聯(lián)合阿米卡星 +頭孢哌酮舒巴坦，1例聯(lián)合莫西沙星 + 頭孢曲松，1例聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦，1例聯(lián)合美羅培南。1例患者治療3 d后因合并急性心肌梗死、惡性心律失常發(fā)生心源性猝死，余15例治療5 ～ 12 d后好轉(zhuǎn)出院(表1)。出院后其中1例因反復(fù)感染2個(gè)月后行右肺下葉切除術(shù)，余14例隨訪半年均無復(fù)發(fā)。

討 論

奴卡菌是一種需氧的革蘭染色陽性絲狀棒狀細(xì)菌，屬于放線菌屬，廣泛存在于土壤、腐爛的植物和水生環(huán)境中。迄今為止，已有50多種奴卡菌種被確認(rèn)為具有臨床意義的致病菌[3]。奴卡菌可以通過呼吸道、皮膚創(chuàng)口、消化道等感染人體，引起局限性或播散性化膿性病變，肺是最容易受侵犯的器官。

既往多數(shù)研究認(rèn)為奴卡菌病是一種條件致病菌，常發(fā)生于免疫功能抑制患者，如獲得性免疫缺陷綜合征、實(shí)體腫瘤、器官移植、長期使用糖皮質(zhì)激素和或免疫抑制劑、糖尿病等[4]。但近年來越來越多研究證實(shí)免疫功能正常的患者也會發(fā)生肺奴卡菌病，主要發(fā)生于慢性結(jié)構(gòu)性肺病患者，如慢阻肺、支氣管擴(kuò)張等[5-6]。本研究中50%(8/16)肺奴卡菌病發(fā)生于免疫功能正常的患者，這些患者均存在慢性肺病基礎(chǔ)，如慢阻肺、支氣管擴(kuò)張癥、陳舊性肺結(jié)核、肺隔離癥等，這與上述研究相符。這可能與慢性肺病患者氣道廓清和局部肺免疫功能下降，進(jìn)而增加奴卡菌在下呼吸道定值的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[7]。慢阻肺和支氣管哮喘患者需要經(jīng)常吸入糖皮質(zhì)激素，甚至在急性發(fā)作時(shí)短時(shí)間應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素，這也可能會增加肺奴卡菌病的風(fēng)險(xiǎn)。Zhong等[8]研究證實(shí)，支氣管擴(kuò)張癥和慢阻肺是免疫功能正常患者發(fā)生肺奴卡菌病的最重要危險(xiǎn)因素。

肺奴卡菌病的臨床表現(xiàn)無特異性，大多數(shù)呈急性、亞急性發(fā)病，常見癥狀有咳嗽、咳痰、發(fā)熱、喘憋等，這與其他病原體感染相似。其影像學(xué)特征同樣是多種多樣，缺乏特異性。最常見的表現(xiàn)是結(jié)節(jié)或腫塊、磨玻璃改變、小葉間隔增厚和空洞，部分合并有胸腔積液和胸膜增厚[6,9]。葉濤等[10]報(bào)道其胸部CT常表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)(81%)、實(shí)變(75%)、支氣管擴(kuò)張(56%)，其他表現(xiàn)包括空洞(25%)、胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大(44%)、胸膜增厚(56%)、胸腔積液(6%)、腫塊(13%)。本研究顯示肺奴卡菌病最常見的影像學(xué)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)/腫塊伴空洞、多發(fā)斑片影、實(shí)變，與多數(shù)研究相符。雖然肺奴卡菌病的胸部CT表現(xiàn)是多樣性和非特異性的，但在免疫抑制和潛在肺病患者中，伴有空洞的實(shí)變和結(jié)節(jié)/腫塊提示肺奴卡菌病的可能[11]。

奴卡菌病是一種化膿性感染，通常表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、C反應(yīng)蛋白升高。PCT在鑒別細(xì)菌性感染和非細(xì)菌性感染方面具有高度的敏感度和特異性，尤其在重癥感染、膿毒癥方面，有助于提示感染類型、及時(shí)啟動(dòng)抗菌治療時(shí)機(jī)。對于非重癥成年人下呼吸道感染性疾病，通常采用PCT 0.25 ng/mL作為閾值應(yīng)用抗菌藥物[12]。但在本研究中，50%(8/16)患者PCT水平＜0.25 ng/mL，12.5%(2/16)患者PCT輕度升高(0.25 ～ 0.5 ng/mL)，明顯升高(＞0.5 ng/mL)者僅占37.5%(6/16)。Guo等[13]報(bào)道在11例腎病綜合征并發(fā)奴卡菌感染患者中，91%(10/11)患者PCT水平正?；蜉p度升高，僅1例因發(fā)生膿毒性休克PCT明顯升高。顧恒瓊等[14]和趙麗紅等[15]分別報(bào)道14例和12例肺奴卡菌病患者，PCT升高者分別為1例(1/14)和5例(5/12)。這與本研究結(jié)果相符。這可能與奴卡菌本身特殊病原體種類、奴卡菌確診前接受抗菌藥物治療等有關(guān)，需要更大樣本量研究證實(shí)。

肺奴卡菌病明確診斷的依據(jù)是微生物培養(yǎng)結(jié)果，臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)和血感染指標(biāo)不具特異性。由于微生物分離困難、培養(yǎng)緩慢、缺乏特異性血清學(xué)標(biāo)志物，常使其診斷延遲。據(jù)報(bào)道從出現(xiàn)癥狀到明確診斷的平均時(shí)間為42 d[16]。傳統(tǒng)的革蘭染色法和改良的抗酸染色法在診斷方面發(fā)揮作用的同時(shí)，新型分子診斷技術(shù)如基因測序、限制性酶切分析等，已經(jīng)革新了奴卡菌的鑒定，使得診斷窗口前移，指導(dǎo)臨床診治，顯著改善了預(yù)后[17-19]。

多年來肺奴卡菌病的治療方案是以磺胺類藥物為基礎(chǔ)的單藥或多藥聯(lián)合治療，如利奈唑胺、亞胺培南、阿米卡星等。但近年來奴卡菌對磺胺類藥物的耐藥率逐步升高，且具有地區(qū)、種屬差異性[2]。在印度，Kudru等[20]研究觀察到20.8%的奴卡菌分離株對磺胺類耐藥。Huang等[21]發(fā)現(xiàn)中國53例奴卡菌分離株中26.4%對磺胺類耐藥，部分種屬如N. farcinica的耐藥率高達(dá)53.8%，但體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)對利奈唑胺的敏感度達(dá)100%。因此，肺奴卡菌病的治療應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確的種屬鑒定和藥敏結(jié)果從而針對性應(yīng)用敏感藥物。在獲取藥敏前或無法獲取的情況下，對于免疫功能正常宿主的非重癥感染，可用磺胺類單藥治療；嚴(yán)重感染可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用磺胺類藥物為基礎(chǔ)的2種或3種抗菌藥物治療。治療療程上，尚無隨機(jī)對照研究分析最佳治療時(shí)間，但由于奴卡菌感染具有復(fù)發(fā)性，故推薦周期為6 ～ 12個(gè)月的長療程治療[3]。

綜上，肺奴卡菌病常見于免疫抑制宿主或慢性結(jié)構(gòu)性肺病患者，當(dāng)上述患者出現(xiàn)肺部受累，尤其是常規(guī)抗菌治療效果差時(shí)，要想到奴卡菌感染的可能；肺奴卡菌病臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征無特異性，早期識別鑒定菌種和及時(shí)抗感染治療對改善預(yù)后意義重大。