阿替普酶溶栓聯(lián)合奧拉西坦治療缺血性小卒中臨床觀察*

莊俊鴻，夏鷹，楊國(guó)帥

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院，海南 ?？?570208）

缺血性小卒中（MIS）約占腦卒中的30%，其臨床癥狀輕微［1］，但易反復(fù)發(fā)作，可能發(fā)展為大卒中，神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)較高。阿替普酶是卒中指南推薦的腦梗死早期治療一線藥物，對(duì)缺血性腦卒中急性期的療效較好。但小卒中患者由于入院時(shí)癥狀較輕，臨床多給予阿司匹林治療，故對(duì)小卒中早期溶栓治療方案還存在一定爭(zhēng)議［2-3］。奧拉西坦屬腦保護(hù)劑，能促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)和重建，改善學(xué)習(xí)和記憶功能，多用于血管性癡呆和認(rèn)知功能障礙的治療［4］。本研究中觀察了阿替普酶溶栓聯(lián)合奧拉西坦治療早期MIS的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MIS診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分≤5分；首次發(fā)病，發(fā)病至溶栓時(shí)間≤4.5 h；接受靜脈溶栓治療，依從性良好。研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：多發(fā)性梗死，大血管病變；有腦出血、腦外傷等影響認(rèn)知功能疾病病史；嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全；嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、血液疾病或精神障礙；已服用其他抗凝藥物治療或接受血管內(nèi)治療；對(duì)擬用藥物過敏或不耐受；不能積極配合治療，中途退出或臨床資料不完整。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017年1月至2021年12月收治的MIS患者102例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各51例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=51）Tab.1 Comparison of the patients'general data between the two groups（n=51）

1.2 方法

兩組患者均予阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160685，規(guī)格為每片100 mg）口服，每日1次，每次1片。觀察組患者加予注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20160054，規(guī)格為每支20 mg）0.9 mg/kg溶栓，最大劑量90 mg，10%靜脈注射，90%加滅菌注射用水稀釋至1 mg/mL靜脈泵入（1 h內(nèi)泵完）；注射用奧拉西坦（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100040，規(guī)格為每支1.0 g）4 g，加入氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，每日1次，治療2周；溶栓24 h后口服阿司匹林腸溶片，用量、用法與對(duì)照組相同，治療3周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）認(rèn)知功能。采用蒙特利爾認(rèn)知量表（MoCA）評(píng)估，滿分為30分，得分越高表明認(rèn)知功能越好。2）血液流變學(xué)指標(biāo)。采用全自動(dòng)血液流變檢測(cè)儀檢測(cè)血小板聚集率、血漿黏度、全血黏度（高切、低切）。3）炎性指標(biāo)。采集患者治療前后空腹靜脈血4 mL，采用免疫比濁法測(cè)定血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）水平。

療效判定［6］：有效，NIHSS評(píng)分降低；無效，NIHSS評(píng)分不變或升高。記錄患者治療期間早期神經(jīng)功能惡化（END，NIHSS評(píng)分較入院時(shí)升高超過2分）發(fā)生情況。

安全性：統(tǒng)計(jì)患者治療過程中牙齦出血、皮膚瘙癢、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較（n=51）Tab.2 Comparison of the clinical efficacy between the two groups（n=51）

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=51］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=51］

3 討論

MIS屬非致殘性腦血管事件，臨床主要指NIHSS評(píng)分≤4分或5分的卒中［7］。傳統(tǒng)治療以抗血小板藥物為主，配合抗動(dòng)脈硬化、改善腦循環(huán)和清除自由基，而大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，約40%未接受溶栓治療的MIS患者預(yù)后欠佳，復(fù)發(fā)率較高，存在神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)［8-9］。阿替普酶溶栓治療是急性缺血性腦卒中的有效措施，但MIS患者能否據(jù)此獲益有待進(jìn)一步研究［10-11］。奧拉西坦是γ-氨基丁酸衍生物，可選擇性作用于大腦皮層、海馬體及紋狀體，提升腦組織代謝功能，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)和功能重建，增強(qiáng)記憶和學(xué)習(xí)能力［12］，臨床多用于治療血管性癡呆、腦外傷等引起的智力障礙，其吸收迅速、安全性高，對(duì)改善腦代謝和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)效果良好［13］。

表3 兩組患者血清炎性指標(biāo)比較（±s，n=51）Tab.3 Comparison of serum inflammatory indexes between the two groups（±s，n=51）

表3 兩組患者血清炎性指標(biāo)比較（±s，n=51）Tab.3 Comparison of serum inflammatory indexes between the two groups（±s，n=51）

組別觀察組對(duì)照組t值P值CRP（mg/L）治療前12.93±2.75 13.25±2.83 0.500 0.618治療后5.74±1.16*8.31±1.25*10.524 0.000 TNF-α（μg/L）治療前26.95±7.12 27.38±7.02 0.299 0.765治療后12.35±4.46*15.02±4.32*3.140 0.002 IL-6（ng/L）治療前18.12±3.85 18.72±3.78 0.769 0.443治療后8.57±1.96*11.31±2.39*5.671 0.000

表4 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=51）Tab.4 Comparison of hemorheological indexes between the two groups（±s，n=51）

表4 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=51）Tab.4 Comparison of hemorheological indexes between the two groups（±s，n=51）

組別觀察組對(duì)照組t值P值血漿黏度（mPa·s）治療前1.82±0.48 1.78±0.43 0.449 0.654治療后1.46±0.17*1.60±0.21*3.455 0.001血小板聚集率（%）治療前79.52±13.25 77.96±11.68 0.294 0.769治療后35.41±5.44*49.85±6.52*12.044 0.000全血高切黏度（mPa·s）治療前5.81±1.17 5.83±1.12 0.079 0.937治療后3.79±0.62*4.63±0.52*4.839 0.000全血低切黏度（mPa·s）治療前22.78±2.53 22.19±2.46 1.230 0.222治療后15.09±1.15*16.83±1.54*6.056 0.000

表5 兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較（±s，分，n=51）Tab.5 Comparison of MoCA scores between the two groups（±s，point，n=51）

表5 兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較（±s，分，n=51）Tab.5 Comparison of MoCA scores between the two groups（±s，point，n=51）

組別觀察組對(duì)照組t值P值組別觀察組對(duì)照組t值P值視空間與執(zhí)行治療前3.92±0.79 3.94±0.75 0.125 0.901語言治療前2.41±0.46 2.39±0.49 0.156 0.877治療后4.63±0.48*4.37±0.51*2.636 0.010治療后2.73±0.46*2.61±0.46*1.258 0.211命名治療前2.55±0.51 2.49±0.50 0.590 0.557定向治療前4.71±0.66 4.69±0.62 0.150 0.881治療后2.76±0.42*2.65±0.43*1.302 0.196治療后5.43±0.59*5.11±0.52*2.229 0.028注意力治療前4.45±0.64 4.39±0.71 0.568 0.571記憶力治療前3.79±0.73 3.84±0.76 0.392 0.696治療后5.39±0.38*4.91±0.42*3.348 0.001治療后4.61±0.51*4.29±0.53*2.751 0.007抽象治療前1.47±0.43 1.50±0.45 0.353 0.725合計(jì)治療前23.29±1.63 23.25±1.68 0.180 0.857治療后1.76±0.39*1.68±0.45*0.882 0.380治療后27.31±1.59*25.63±1.86*4.925 0.000

本研究中，觀察組有效率明顯高于對(duì)照組，提示早期阿替普酶溶栓能促進(jìn)血栓溶解，幫助血管再通，輔之奧拉西坦的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，能快速修復(fù)腦缺血所致神經(jīng)損傷，提高臨床療效；而兩組治療期間END發(fā)生率無顯著差異，可能由于本研究中納入樣本量較少，研究結(jié)果存在偏差，今后需擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。觀察組治療后的MoCA評(píng)分明顯高于對(duì)照組，說明阿替普酶溶栓聯(lián)合奧拉西坦能促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，增強(qiáng)學(xué)習(xí)、記憶能力，提高大腦認(rèn)知功能。兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重出血事件，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，提示阿替普酶聯(lián)合奧拉西坦治療MIS具有一定的安全性（觀察組牙齦出血患者按壓后癥狀即好轉(zhuǎn)）。

血液黏度增加是導(dǎo)致腦卒中的重要因素，還會(huì)升高血小板聚集率，減慢血流速率，導(dǎo)致腦組織灌注降低和血栓形成，從而誘發(fā)腦血管病變［14-15］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的血漿黏度、全血黏度及血小板聚集率均低于對(duì)照組，說明阿替普酶的使用可改善MIS患者血流動(dòng)力學(xué)狀況，促進(jìn)血供恢復(fù)。阿替普酶能誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化，促進(jìn)纖維蛋白降解，抑制血小板聚集，從而改善患者血流動(dòng)力學(xué)。

炎性反應(yīng)是缺血性腦損傷的重要病理機(jī)制之一，腦組織缺血缺氧會(huì)促進(jìn)自由基產(chǎn)生，增加機(jī)體炎性反應(yīng)程度，對(duì)機(jī)體造成不利影響［16］。CRP，TNF-α和IL-6是臨床常用反映炎性反應(yīng)程度的指標(biāo)，同時(shí)與患者神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)。本研究中，觀察組治療后各項(xiàng)血清炎性指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組，說明阿替普酶聯(lián)合奧拉西坦能改善MIS患者的炎癥狀態(tài)。早期阿替普酶溶栓能快速改善MIS患者腦組織缺血、缺氧狀態(tài)，縮小梗死面積，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎性反應(yīng)程度，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

綜上所述，阿替普酶溶栓聯(lián)合奧拉西坦治療MIS，能有效提高患者的認(rèn)知功能，改善血液流變學(xué)指標(biāo)及機(jī)體炎癥情況。