嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松治療狼瘡性腎炎臨床觀察*

許東賢，謝飛

（1.四川省第二中醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 成都 610014；2.四川省簡陽市人民醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 簡陽 641400）

狼瘡性腎炎（LN）臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血小板減少、血壓升高和貧血等，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的并發(fā)癥狀，如不及時治療，將會損傷腎功能［1］，甚至出現(xiàn)腎衰竭，危及生命。目前，臨床常以抗凝劑和免疫抑制劑改善癥狀。常用免疫抑制劑中，環(huán)磷酰胺有一定療效，但可能引發(fā)性腺受損等多重并發(fā)癥，影響療效［2-3］；嗎替麥考酚酯能有效遏制鳥嘌呤核苷酸合成，從而阻止淋巴細胞增殖，延緩慢性腎病的加重及惡化［4］，但單用對腎病的效果欠佳。本研究中探討了嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松治療LN的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合SLE診斷標準（患者出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛，皮膚紅斑，伴腎功能下降，出現(xiàn)蛋白尿及血尿等）［5］；SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI）分≥10分；經(jīng)腎活檢病理診斷為Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅲ+Ⅴ型或Ⅳ+Ⅴ型LN；年齡＞18歲；無皮膚病，腎臟未受損。本研究經(jīng)四川省第二中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：存在其他類型疾??；嚴重心、肺、腦等臟器疾病；惡性腫瘤；出現(xiàn)精神障礙。

病例選擇與分組：選取四川省第二中醫(yī)院2019年7月至2021年7月收治的LN患者60例。按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各30例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=30）Tab.1 Comparison of the patients'general data between the two groups（n=30）

1.2 方法

兩組患者入院后均予醋酸潑尼松片（山西亨瑞達制藥有限公司，國藥準字H14020327，規(guī)格為每片5 mg）1 mg/kg口服，每日1次，治療8周后逐步減量至5～10 mg/d并維持，如出現(xiàn)水腫，及時給予利尿劑治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予注射用環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準字H14023686，規(guī)格為每支0.2 g）靜脈注射，每次0.4～0.5 g，每月2次，連續(xù)治療6個月后，改為每次1.0 g，每月1次，治療3個月；觀察組患者給予嗎替麥考酚酯片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20031277，規(guī)格為每片0.5 g）口服，初始劑量為每次0.75 g，每日2次，連續(xù)治療3個月后減為每次0.5 g，每日2次，連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：1）腎功能。治療前后采集患者空腹靜脈血，離心，分離，得血清，采用全自動生化分析儀檢測血清白蛋白、尿素氮、血肌酐的水平。2）炎性因子水平。治療前后采集患者空腹靜脈血，采用血細胞分析儀測定中性粒細胞、淋巴細胞的含量，并計算兩者比值（NLR）；取靜脈血離心，分離，得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素32（IL-32）含量。3）免疫功能。治療前后采集患者空腹靜脈血，離心，分離，得血清，采用流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群CD4+、免疫球蛋白A（IgA）和免疫球蛋白G（IgG）水平。

療效判定［6］：顯效，臨床癥狀明顯改善，尿蛋白含量，紅細胞和蛋白水平，以及其他相關(guān)指標恢復正常；改善，臨床癥狀改善，尿蛋白含量、紅細胞計數(shù)明顯降低；無效，臨床癥狀未有效緩解或病情加重，實驗室指標無明顯變化?？傆行?顯效+改善。

安全性：統(tǒng)計患者治療期間胃腸道反應(yīng)、肺部感染、白細胞水平降低及脫發(fā)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=30］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=30］

表3 兩組患者腎功能指標比較（±s，n=30）Tab.3 Comparison of renal function indicators between the two groups（±s，n=30）

表3 兩組患者腎功能指標比較（±s，n=30）Tab.3 Comparison of renal function indicators between the two groups（±s，n=30）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05（for Tab.3-5）.

組別觀察組對照組t值P值血清白蛋白（g/L）治療前22.13±3.28 22.38±2.54 0.330 0.743治療后35.46±4.93*27.91±3.26*6.997 0.000血肌酐（μmol/L）治療前90.59±10.52 90.26±10.40 0.122 0.903治療后77.36±7.02*86.43±9.71*4.146 0.000尿素氮（mmol/L）治療前8.85±1.12 8.74±1.07 0.389 0.699治療后6.46±1.76*8.08±1.53*3.805 0.000

表4 兩組患者炎性因子比較（±s，n=30）Tab.4 Comparison of inflammatory factors between the two groups（±s，n=30）

表4 兩組患者炎性因子比較（±s，n=30）Tab.4 Comparison of inflammatory factors between the two groups（±s，n=30）

組別觀察組對照組t值P值NLR（%）治療前1.86±0.28 1.90±0.54 0.360 0.720治療后1.46±0.15*1.61±0.17*3.624 0.000 TNF-α（pg/L）治療前49.59±10.52 48.56±10.40 0.381 0.704治療后27.36±8.42*36.43±8.69*4.106 0.000 IL-32（pg/L）治療前48.85±10.12 48.74±10.29 0.042 0.967治療后26.08±10.53*35.58±10.76*3.456 0.000

表5 兩組患者免疫功能指標比較（±s，n=30）Tab.5 Comparison of immune function indicators between the two groups（±s，n=30）

表5 兩組患者免疫功能指標比較（±s，n=30）Tab.5 Comparison of immune function indicators between the two groups（±s，n=30）

組別觀察組對照組t值P值CD4+（個/μL）治療前226.54±63.88 228.82±64.01 0.138 0.891治療后328.67±93.26*278.56±89.74*2.121 0.038 IgA（g/L）治療前4.87±0.61 4.91±0.58 0.260 0.796治療后3.16±0.33*3.55±0.43*3.941 0.000 IgM（g/L）治療前2.96±0.42 2.98±0.48 0.172 0.864治療后1.73±0.47*2.13±0.53*3.093 0.003

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=30］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=30］

3 討論

LN發(fā)病機制特殊，臨床多以中西醫(yī)結(jié)合方法治療，療效良好，且能有效減少并發(fā)癥和提高患者的生活質(zhì)量［7］。目前，臨床常用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等藥物治療LN，但藥物毒副作用較大，不易有效控制病情［8-10］。臨床常見LN治療方案為環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素，環(huán)磷酰胺為烷基化抗細胞代謝免疫抑制劑，其代謝產(chǎn)物抑制轉(zhuǎn)錄，降低B淋巴細胞、T淋巴細胞的增殖數(shù)量，抑制患者體液免疫過程，還可抑制其細胞增殖，能有效減少腎小球內(nèi)免疫復合物的沉降，從而保護腎小球的功能。但該藥物對動物的毒副作用較強，臨床應(yīng)用范圍有限［11］。嗎替麥考酚酯亦為抗代謝的免疫抑制劑，能影響鳥嘌呤核苷酸（GMP）的形成，抑制免疫細胞的增殖和降低抗體的分泌量，阻止淋巴細胞表面黏附因子的形成，減輕機體炎性反應(yīng)，阻礙腎血管平滑肌細胞的增殖，從而有效緩解患者的臨床癥狀［12］。因此，嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療LN具有重要意義。

本研究中，觀察組總有效率明顯高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相當，表明與激素聯(lián)用，嗎替麥考酚酯相較環(huán)磷酰胺能明顯提高療效，且不會明顯增加不良反應(yīng)。這與李智［13］的研究結(jié)果相似。兩組患者治療后血肌酐、尿素氮水平均明顯降低，血清白蛋白水平明顯升高，且觀察組改善更明顯，表明嗎替麥考酚酯更有利于改善患者的腎功能。

淋巴細胞主要負責外來病原體的免疫應(yīng)答反應(yīng)和調(diào)節(jié)機體的炎性因子水平，中性粒細胞參與機體的炎性反應(yīng)。NLR可作為預測機體全身性炎性反應(yīng)的指標，其值越高，表明機體的炎性反應(yīng)越強烈［14］，還可用于評價SLE患者疾病的活動性［15］。IL-32是由T淋巴細胞、單核細胞和自然殺傷（NK）細胞分泌的一種重要的促炎性因子。動物機體內(nèi)含有過高水平的IL-32，刺激單核細胞過度分泌促炎介質(zhì)，導致炎性細胞過度增殖，會損傷機體，參與類風濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病的進展，其水平與嚴重程度密切相關(guān)［16］。本研究中，兩組患者治療后NLR、TNF-α、IL-32的水平均明顯降低，觀察組降低更明顯，表明嗎替麥考酚酯能更有效減輕炎性反應(yīng)，從而保護患者的腎臟功能。T淋巴細胞亞群CD4+是淋巴細胞重要的功能群細胞，主要負責細胞免疫，免疫活性較強［17］。體液免疫在動物機體免疫中發(fā)揮重要作用，IgA和IgM為體液免疫過程中分泌的免疫球蛋白，IgA是機體黏膜免疫中的重要活性物質(zhì)，IgM是機體受到外來病原刺激后發(fā)生感染的一種抗體，臨床用于疾病的診斷［13，18］。本研究中，兩組患者治療后IgA，IgM水平均明顯降低，T淋巴細胞亞群CD4+水平明顯升高，且觀察組改善更明顯，表明觀察組細胞免疫功能增強，從而改善患者的腎臟功能，觀察組患者IgA和IgM水平均明顯低于對照組，主要原因為前者治療后體內(nèi)炎性反應(yīng)活動減弱，B淋巴細胞活性受抑，從而降低機體內(nèi)的免疫球蛋白含量。

綜上所述，嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松治療LN，可減輕機體炎性程度，增強免疫功能及改善腎功能。