七氟烷麻醉對(duì)發(fā)育期腦組織神經(jīng)毒性作用的臨床研究進(jìn)展

黃建平

537000 玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院麻醉科，廣西 玉林

隨著麻醉技術(shù)的不斷提升，越來(lái)越多的嬰幼兒在手術(shù)中接受全身麻醉治療。七氟烷的氣血分配系數(shù)較低，且麻醉誘導(dǎo)快，患兒蘇醒快，對(duì)氣道刺激性非常小，能有效穩(wěn)定患兒的血流動(dòng)力學(xué)，廣受婦產(chǎn)科、兒科醫(yī)生的青睞[1-2]。但隨著對(duì)七氟烷研究的不斷深入，較多學(xué)者指出，該麻醉藥物會(huì)傷害發(fā)育期腦組織的神經(jīng)元，造成一定的腦組織損傷，嚴(yán)重的可影響患兒日后的記憶功能、學(xué)習(xí)功能，而具體的作用機(jī)制臨床尚未明確[3-4]。本文就發(fā)育期腦組織的特點(diǎn)以及七氟烷麻醉對(duì)發(fā)育期腦組織的神經(jīng)毒性作用的相關(guān)可能性機(jī)制進(jìn)行闡述，希望能為嬰幼兒全身麻醉時(shí)腦組織的神經(jīng)保護(hù)提供更多依據(jù)。

發(fā)育期腦組織的特點(diǎn)

脊椎動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要由外胚層的神經(jīng)管發(fā)育而來(lái)，再逐漸發(fā)育成大腦和脊髓。胎兒出生的時(shí)候，其大腦中的神經(jīng)元數(shù)量＞10 億個(gè)，在腦源性營(yíng)養(yǎng)因子(BNDF)、多種神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)的不斷調(diào)節(jié)之下，嬰幼兒的腦組織逐漸趨于成熟，而在這一過(guò)程中，有＞50%的神經(jīng)元會(huì)隨著大腦組織發(fā)育、成熟以及功能的建立慢慢凋亡[5-6]。在大腦發(fā)育的階段，腦組織對(duì)大腦內(nèi)的環(huán)境變化極其敏感，任何的干擾均有可能導(dǎo)致神經(jīng)元異常凋亡，損傷腦組織，阻礙腦功能的建立，進(jìn)而引起大腦不可逆性損傷[7-8]。有研究指出，人類大腦發(fā)育的快速暴發(fā)期主要在于胚胎形成后的3 個(gè)月直至出生后的前3年左右，此時(shí)大腦軸突會(huì)迅速延伸，形成大量突觸，樹(shù)突快速出芽，全腦質(zhì)量增加幅度提升，腦組織可塑性非常強(qiáng)，對(duì)大腦的內(nèi)外環(huán)境變化極為敏感。全身麻醉藥物有可能對(duì)人類發(fā)育期腦組織帶來(lái)一定的危害和影響[9]。代紅雨等[10]學(xué)者在相關(guān)研究中指出，全身麻醉藥物可明顯抑制突觸蛋白的生物表達(dá)和突觸小體的有效形成，突觸在大腦神經(jīng)發(fā)育活躍期、高峰期更容易受全身麻醉藥物的損害，而七氟烷則是直接通過(guò)損傷突觸發(fā)育功能，而影響新生小鼠的腦神經(jīng)發(fā)育和長(zhǎng)時(shí)記憶功能。嚙齒類動(dòng)物大腦發(fā)育與人類大腦發(fā)育之間存在一定的差異性，前者的大腦發(fā)育時(shí)長(zhǎng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于后者，同樣的麻醉藥物暴露時(shí)間，前者對(duì)發(fā)育期大腦神經(jīng)作用時(shí)間長(zhǎng)于后者。因此，臨床對(duì)動(dòng)物研究的結(jié)果存在一定的爭(zhēng)議性，懷疑其是否有相同對(duì)人類發(fā)育期腦組織存在相同的神經(jīng)毒性作用。

七氟烷麻醉對(duì)發(fā)育期腦組織神經(jīng)毒性作用的可能性機(jī)制

降低突觸的可塑性：大腦的突觸具有一定的可塑性，能根據(jù)大腦內(nèi)環(huán)境的變化不斷調(diào)整和改變自身的形態(tài)和功能，適應(yīng)性非常強(qiáng)。突觸進(jìn)行改變時(shí)，主要是依靠樹(shù)突棘的數(shù)目、形態(tài)實(shí)現(xiàn)，其中BNDF、海馬內(nèi)突觸后致密物95(PSD-95)、突觸素Ⅰ(Synapsin-Ⅰ)在突觸適應(yīng)的過(guò)程中起著決定性的作用[11-13]。七氟烷進(jìn)入人體后，能降低大腦中的BNDF、PSD-95、Synapsin-Ⅰ水平，抑制其表達(dá)，防止谷氨酸促使突觸改變，減少樹(shù)突棘的數(shù)目，進(jìn)而降低突觸的可塑性，導(dǎo)致突觸無(wú)法有效傳遞各類信息，損傷大腦功能的記憶、學(xué)習(xí)功能。王加侖等[14]學(xué)者指出，新生小鼠吸入七氟烷麻醉后，其在發(fā)育期出現(xiàn)了恐懼記憶、空間記憶、社交記憶障礙，七氟烷會(huì)顯著降低新生小鼠的BNDF水平和神經(jīng)元的功能，影響突觸的可塑性，在青春期記憶障礙、神經(jīng)退行性改變中發(fā)揮一定的作用。

促使神經(jīng)元異常凋亡：相關(guān)動(dòng)物研究結(jié)果指出，七氟烷麻醉會(huì)誘發(fā)嚙齒類動(dòng)物的大腦皮層、海馬的神經(jīng)元異常凋亡，這與線粒體依賴性途徑以及死亡受體依賴性途徑有一定的關(guān)聯(lián)性[15-16]。線粒體不但可以為人體細(xì)胞提供充足的能量，還能有效調(diào)控細(xì)胞的生存和凋亡，在腦組織發(fā)育中有著不可或缺的地位。七氟烷能夠激活大腦中的氧化應(yīng)激反應(yīng)，改變(B 細(xì)胞淋巴瘤)Bcl家族促凋亡蛋白的表達(dá)，促使線粒體呼吸鏈斷裂和膜電位消失，大量釋放凋亡因子，從而引起神經(jīng)元的異常凋亡，阻礙腦組織正常發(fā)育[17]。同時(shí)，七氟烷還能不斷激活與I 型跨膜蛋白Fas 蛋白相對(duì)膜受體，激活Caspase-8 抗體，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)，啟動(dòng)凋亡級(jí)聯(lián)，干擾腦細(xì)胞脫氧核糖核酸(DNA)的修復(fù)、復(fù)制，以起到損害核結(jié)構(gòu)的目的，促使神經(jīng)元異常凋亡[18]。王雪冬等[19]學(xué)者也認(rèn)為，七氟烷能夠誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元細(xì)胞的DNA 損傷和斷裂，促使海馬神經(jīng)元細(xì)胞異常死亡。

誘發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)失衡：神經(jīng)系統(tǒng)需要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)相互作用來(lái)維持平衡，以發(fā)揮其自身的功能。但七氟烷卻能抑制N-甲基-D 天冬氨酸受體(NMDA)或γ-氨基丁酸(GABA)相關(guān)受體，打破神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，造成神經(jīng)遞質(zhì)失衡，從而誘發(fā)記憶功能、學(xué)習(xí)功能障礙和行為異常[18]。NMDA 能有效激活神經(jīng)元的興奮性，而GABA 是神經(jīng)元發(fā)育早期不可或缺的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在七氟烷麻醉的影響下，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)會(huì)過(guò)度興奮，二者還會(huì)相互協(xié)同增加麻醉神經(jīng)毒性的作用，不利于大腦的發(fā)育[20-22]。

導(dǎo)致神經(jīng)元表型缺失：當(dāng)大腦中的神經(jīng)元樹(shù)突棘密度降低后，大腦的原始神經(jīng)元形態(tài)便會(huì)異常改變和丟失[23-25]。微清蛋白(PV)屬于中間神經(jīng)元的一種主要表型，能有效抑制新腦皮質(zhì)局部環(huán)路和海馬的功能，在大腦記憶、學(xué)習(xí)、信息傳遞中發(fā)揮著重要的作用。七氟烷麻醉能導(dǎo)致PV 中間神經(jīng)元缺失，增加發(fā)育期腦組織的興奮性，進(jìn)一步損害大腦的認(rèn)知功能。

結(jié) 語(yǔ)

七氟烷作為一種全身麻醉藥物，主要作用是保持患者術(shù)中的睡眠、鎮(zhèn)靜，是全身麻醉鎮(zhèn)靜的重要成分。七氟烷為液態(tài)，經(jīng)過(guò)呼吸道吸入，在呼吸回路中，呈氣體狀態(tài)，隨氧氣進(jìn)入氣道、肺泡，通過(guò)肺泡的毛細(xì)血管，吸收入血，經(jīng)過(guò)血液循環(huán)，進(jìn)入大腦的靶部位，產(chǎn)生腦部的鎮(zhèn)靜作用。也是一種高純度的合成化學(xué)物，是一種氣味略帶芬芳的鹵代醚類吸入性麻醉劑。對(duì)發(fā)育期腦組織會(huì)產(chǎn)生一定的神經(jīng)毒性，這已經(jīng)是客觀存在的事實(shí)。

七氟烷進(jìn)入人體后，可以擴(kuò)充血管以及輕微抑制心肌，同時(shí)隨著濃度增加，會(huì)引起一定的低血壓、心律增快或減慢，此時(shí)通過(guò)輸液，或給予麻黃素可以提升血壓?？傊?，七氟烷在麻醉醫(yī)生的合理使用下，是可以保證患者安全的。

以往臨床認(rèn)為，全身麻醉會(huì)給中樞神經(jīng)系統(tǒng)帶來(lái)一定可逆性影響，等到身體的麻醉藥代謝完畢，中樞神經(jīng)系統(tǒng)就會(huì)完全恢復(fù)到開(kāi)始的情形，不會(huì)出現(xiàn)任何不適。然而，此種觀念最近受到越來(lái)越多的質(zhì)疑，目前為止，麻醉用藥引起的神經(jīng)毒性已成為醫(yī)學(xué)上非常受關(guān)注的熱門話題。多項(xiàng)研究證實(shí)，不同種類的麻醉都會(huì)出現(xiàn)一定的神經(jīng)毒性，某些麻醉藥可出現(xiàn)神經(jīng)功能的短暫受損，一定程度影響腦部發(fā)育[26-30]。目前雖然缺乏有效證據(jù)證明動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與臨床存在關(guān)系，但亟需關(guān)注腦部發(fā)育時(shí)期患兒的圍手術(shù)期麻醉，盡量減少麻醉藥種類。

隨著對(duì)七氟烷不斷的研究，臨床雖然已經(jīng)獲得一些針對(duì)發(fā)育期腦組織神經(jīng)毒性作用機(jī)制的新進(jìn)展，但受靈長(zhǎng)類大腦神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜性或者倫理學(xué)的影響與限制，該藥物的探究難以進(jìn)一步深入。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，以及與不同學(xué)科的有效結(jié)合，相信在不久的將來(lái)臨床能夠針對(duì)七氟烷麻醉對(duì)發(fā)育期腦神經(jīng)毒性的作用機(jī)制進(jìn)行準(zhǔn)確、清楚的闡述，為嬰幼兒圍手術(shù)期腦組織保護(hù)措施指明方向。