多中心臨床研究倫理協(xié)作審查與管理的思考

廖紅舞，張海洪，李 潔*

(1 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院/北京市腫瘤防治研究所/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)倫理委員會, 北京 100142,liaohongwu2015@163.com；2 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部科學(xué)研究處，北京 100191)

目前，多中心合作開展臨床研究已成為新藥研發(fā)主流趨勢。其主要目的在于在較短時(shí)間募集更多的受試者，盡早開展和完成研究，同時(shí)避免單一中心的偏倚，提高質(zhì)量可信度，減少不必要的重復(fù)試驗(yàn)。然而，多中心合作的研究也給傳統(tǒng)的倫理審查方式帶來挑戰(zhàn)，并主要表現(xiàn)為重復(fù)審查、審查意見不一、審查效率低下等各種問題。因此，推動(dòng)參與多中心臨床研究的倫理委員會采取協(xié)作審查模式，達(dá)成一定程度的審查互認(rèn)，并促進(jìn)協(xié)作過程中各方“全程聯(lián)動(dòng)”，規(guī)范倫理管理，是保證倫理審查質(zhì)量、提高審查效率，加快新藥審評的重要策略之一。

1 國內(nèi)外多中心臨床研究倫理審查模式發(fā)展現(xiàn)狀

鑒于各國法規(guī)體系、倫理委員會組織建設(shè)及藥物研發(fā)的不同發(fā)展階段，不同國家和地區(qū)對多中心臨床研究倫理審查的管理模式與具體流程具有一定的差異。

2016年，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)頒布了“單一倫理審查政策(single IRB review)”[1]，該政策規(guī)定由NIH資助的美國國內(nèi)多中心臨床研究采用單一倫理審查模式，即通過審查前簽署協(xié)議，選擇一家公認(rèn)的倫理委員會作為主審。同時(shí)，NIH推動(dòng)建立網(wǎng)絡(luò)審查體系(sMART IRB)以支持該政策的具體實(shí)施。隨后，美國聯(lián)邦受試者保護(hù)通則(common rule)進(jìn)一步將“單一倫理審查”的要求擴(kuò)展到所有聯(lián)邦資助的(在美國本土開展的)涉及人的合作研究[2]，并于2020年1月正式生效。在英國，形成了國家倫理委員會、區(qū)域倫理委員會、機(jī)構(gòu)倫理委員會的分級分類管理模式，建立了全國倫理研究服務(wù)體系(NRES)支持具體實(shí)施[3]。對于多中心臨床試驗(yàn)，由國家認(rèn)可的“主倫理委員會”進(jìn)行評審，區(qū)域倫理委員對參加研究的分中心出具“具體試驗(yàn)機(jī)構(gòu)評估意見”，主倫理委員會參考該意見并確認(rèn)是否允許該分中心參與臨床試驗(yàn)。在澳大利亞，設(shè)立了多中心臨床研究倫理審查國家認(rèn)證體系[4]，多中心研究只需要向其中一個(gè)倫理委員會申請倫理審查，通過國家認(rèn)證體系認(rèn)證的倫理委員會之間互認(rèn)倫理審查決定。至此，在國際層面，多中心臨床研究的倫理審查互認(rèn)已經(jīng)形成一定的參考經(jīng)驗(yàn)。

與此同時(shí)，多中心臨床研究的倫理審查在國內(nèi)也日益受到關(guān)注?！端幬锱R床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年頒布)[5]，《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(2016年頒布)[6]等倫理審查法規(guī)中均指出多中心研究可以建立協(xié)作審查機(jī)制。2017年10月中共中央辦公廳和國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[7]進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)：在我國境內(nèi)開展多中心臨床試驗(yàn)的, 經(jīng)臨床試驗(yàn)組長單位倫理審查后, 其他成員單位應(yīng)認(rèn)可組長單位的審查結(jié)論, 不再重復(fù)審查?！皟赊k”意見的出臺，進(jìn)一步突出了多中心臨床研究的審查效率與審查互認(rèn)的迫切性，加速了各機(jī)構(gòu)倫理委員會對協(xié)作審查與決定互認(rèn)的思考與落實(shí)。

縱覽以上國內(nèi)外多中心臨床研究倫理審查模式的現(xiàn)狀及其發(fā)展，各國均經(jīng)歷了一定時(shí)期的探索與實(shí)踐，盡管目前多種倫理審查方式并存，具體流程各異，但其核心實(shí)質(zhì)和主要趨勢仍是倡導(dǎo)多中心倫理協(xié)作審查，促進(jìn)倫理審查決定互認(rèn)，加速新藥審評審批。因此，在目前新藥研發(fā)飛速發(fā)展，競爭激烈的形勢下，探討并推動(dòng)多中心臨床研究的倫理協(xié)作審查與全程規(guī)范化管理顯得尤為重要。

2 國內(nèi)多中心臨床研究倫理協(xié)作審查的探索與建議

一項(xiàng)基于北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的調(diào)研結(jié)果發(fā)現(xiàn)[8]，仍然有67.0%的被調(diào)查者表示不接受/認(rèn)可組長單位的倫理審查。不接受的主要原因分別為本機(jī)構(gòu)的倫理審查制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不完善(39.6%)，不信賴組織單位的倫理審查質(zhì)量和審查能力(30.6%)。該調(diào)研在一定程度上反映了多數(shù)一線倫理委員會在目前各機(jī)構(gòu)倫理委員會審查質(zhì)量參差不齊的形勢下對倫理協(xié)作審查、結(jié)果互認(rèn)的擔(dān)憂。針對多中心臨床研究倫理協(xié)作審查的探索，目前普遍遇到的問題是：缺乏一定程度的“強(qiáng)制性”規(guī)定；協(xié)作中心中各倫理委員會的職責(zé)難以區(qū)分；未建立必要的體系與審查平臺以支撐其具體實(shí)施[9]。由此，推動(dòng)多中心倫理協(xié)作審查的前提或根本要求在于建立健全倫理審查法規(guī)體系、約定多中心倫理審查職責(zé)、范圍與流程，并建立必要的基礎(chǔ)設(shè)施與信息支撐平臺，最終高效達(dá)成倫理審查決定互認(rèn)。

總結(jié)近幾年推動(dòng)認(rèn)可組長單位倫理協(xié)作審查的經(jīng)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，實(shí)踐程度較高的包括以下三點(diǎn)：①組長單位倫理委員會負(fù)責(zé)審查試驗(yàn)方案的科學(xué)性和倫理合理性。②各參加單位倫理委員會對取得組長單位批件的研究通過簡易程序進(jìn)行快審，側(cè)重審查該項(xiàng)試驗(yàn)在本機(jī)構(gòu)的可行性，包括本機(jī)構(gòu)研究者的資質(zhì)、人員配備、設(shè)備條件、研究可操作性及知情同意的要求。參加單位倫理委員會有權(quán)批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)在其機(jī)構(gòu)進(jìn)行的研究。③各參加單位的倫理委員會對本機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)實(shí)施情況進(jìn)行跟蹤審查。

與此同時(shí)，全國多地相繼成立了區(qū)域倫理委員會[10]、倫理審查互認(rèn)聯(lián)盟[11]，嘗試在區(qū)域或聯(lián)盟范圍內(nèi)試點(diǎn)加強(qiáng)倫理委員會規(guī)范化建設(shè)，并在制度及實(shí)施流程中進(jìn)行多層面推動(dòng)倫理審查協(xié)作機(jī)制的積極探索。然而，當(dāng)前的實(shí)踐表明，在區(qū)域及聯(lián)盟范圍內(nèi)的多中心協(xié)作審查仍然存在較大挑戰(zhàn)，包括：①基本只是地理區(qū)域互認(rèn)，覆蓋面不足，無法滿足大多數(shù)全國范圍內(nèi)開展的多中心臨床研究需求；②各區(qū)域倫理審查側(cè)重點(diǎn)以及倫理審查能力參差不齊，很難做到針對同一項(xiàng)目的倫理審查的同質(zhì)性；③綜合醫(yī)院與專科醫(yī)院混雜，專業(yè)度不足，很難滿足針對特定學(xué)科專業(yè)的倫理審查質(zhì)量要求；④協(xié)作/互認(rèn)的體系與平臺存在一定的局限性，在某種程度上過于關(guān)注效率，而對審查標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量缺乏必要的共識基礎(chǔ)與實(shí)質(zhì)的推進(jìn)。

基于此，對于探索高效的倫理協(xié)作審查及互認(rèn)體系，筆者基于腫瘤臨床研究在新藥臨床研究中的優(yōu)勢及重要地位，及團(tuán)隊(duì)所在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理工作的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合中國抗癌協(xié)會倫理專業(yè)委員會的具體實(shí)踐，提出以下思考與建議：多中心臨床研究涉及地理區(qū)域普遍較廣，倡導(dǎo)打破區(qū)域界限，建立以專業(yè)學(xué)會牽頭，創(chuàng)新藥研發(fā)相關(guān)各方共同推動(dòng)的，以特定行業(yè)/專業(yè)為主要成員單位的多中心臨床研究協(xié)作審查機(jī)制，提高效率并促進(jìn)行業(yè)內(nèi)倫理審查的同質(zhì)與互認(rèn)。盡管國內(nèi)有相關(guān)機(jī)構(gòu)開始嘗試探索，包括中國心血管研究倫理委員會[12]、神經(jīng)疾病研究協(xié)作審查倫理委員會[13]兩家，但其建設(shè)實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)仍有待進(jìn)一步總結(jié)?；谇捌诘奶剿骱头e累，本文認(rèn)為，建立以專業(yè)學(xué)會牽頭的多中心臨床研究協(xié)作審查機(jī)制在具體實(shí)施中，可以從以下幾方面有序推進(jìn)：①制定協(xié)作審查具體方案與培訓(xùn)計(jì)劃。制定的方案需針對學(xué)科專業(yè)特點(diǎn)，尤其注意細(xì)化對材料的要求與評審的標(biāo)準(zhǔn)。方案完成后，加強(qiáng)倫理審查培訓(xùn)，統(tǒng)一各倫理委員會的認(rèn)識，以奠定協(xié)作審查的基礎(chǔ)。②建立協(xié)作審查溝通平臺及適合的溝通機(jī)制。專業(yè)學(xué)會牽頭，加強(qiáng)信息化建設(shè)，支撐各中心倫理委員會在同一平臺進(jìn)行信息交流、數(shù)據(jù)共享，對審查中具體問題充分溝通、討論，促進(jìn)協(xié)作審查的具體實(shí)施。③協(xié)作審查執(zhí)行過程的階段總結(jié)及案例分析。專業(yè)學(xué)會對協(xié)作審查總體執(zhí)行情況進(jìn)行定期總結(jié)分析，在確保相關(guān)信息、隱私得到有效保護(hù)的前提下及時(shí)公布相關(guān)數(shù)據(jù)，分享經(jīng)驗(yàn)和特殊案例，進(jìn)一步加強(qiáng)溝通與交流，提升審查的能力與多維度的審查共識。④在良好實(shí)踐的基礎(chǔ)上推動(dòng)制定倫理協(xié)作審查指南及規(guī)范。專業(yè)學(xué)會應(yīng)在總結(jié)協(xié)作審查經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步凝練形成標(biāo)準(zhǔn)化指南與規(guī)范，并通過培訓(xùn)進(jìn)行推廣，進(jìn)一步指導(dǎo)實(shí)踐，包括從材料遞交到意見傳達(dá)的過程，達(dá)成“流程便捷、標(biāo)準(zhǔn)明確、質(zhì)量保證”，真正提高效率，落實(shí)協(xié)作審查與互認(rèn)。⑤更廣泛征求意見及推廣，為多中心臨床研究相關(guān)指導(dǎo)法規(guī)提供參考，促進(jìn)法規(guī)的發(fā)展與完善。目前，中國抗癌協(xié)會倫理專業(yè)委員會在腫瘤臨床研究倫理材料遞交、倫理審查決定方式、知情同意書模版的書寫等方面已通過廣泛討論擬定相關(guān)共識，未來期望以此為基礎(chǔ)，以腫瘤臨床研究為試點(diǎn)，推動(dòng)多中心研究倫理協(xié)作審查的高效實(shí)施與相關(guān)法規(guī)的進(jìn)一步發(fā)展與完善。

3 多中心臨床研究“全程聯(lián)動(dòng)”的倫理管理理念與建議

在提高倫理審查效率的同時(shí)保證倫理審查質(zhì)量，是倫理管理的核心問題，兩者缺一不可，尤其在多中心臨床研究中，權(quán)衡兩者，有利于規(guī)范、高效推動(dòng)臨床研究的開展。對于臨床研究來說，倫理審查只是其中一個(gè)環(huán)節(jié)；而要全面落實(shí)受試者保護(hù)，研究各方(包括申辦者/研究者、區(qū)域倫理委員會/倫理互認(rèn)聯(lián)盟/專業(yè)學(xué)會、機(jī)構(gòu)倫理委員會)在“倫理意識”層面的全程聯(lián)動(dòng)與多維度管理尤為重要。

3.1 申辦者/研究者應(yīng)落實(shí)受試者保護(hù)的主體職責(zé)

2020年版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)[14]明確研究者是實(shí)施臨床試驗(yàn)并對臨床試驗(yàn)及受試者權(quán)益和安全負(fù)責(zé)的試驗(yàn)現(xiàn)場的負(fù)責(zé)人(第二章)；并明確申辦者應(yīng)當(dāng)把保護(hù)受試者的權(quán)益和安全以及臨床試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)、可靠作為臨床試驗(yàn)的基本考慮(第二十九條)?？梢?，無論從法規(guī)要求還是臨床研究的具體實(shí)施，申辦者和研究者均應(yīng)落實(shí)受試者保護(hù)的主體職責(zé)，包括：①確保方案設(shè)計(jì)科學(xué)、合乎倫理。如，安慰劑使用的必要性，對照組患者的基本醫(yī)療權(quán)益，樣本量、安全性檢測指標(biāo)與頻率、隨訪時(shí)間的合理設(shè)置等均是關(guān)乎受試者保護(hù)的重要倫理考量要素。②分中心選擇合理，溝通順暢。尤其對于早期研究，參與中心的資質(zhì)與前期臨床研究經(jīng)驗(yàn)需得到申辦者及牽頭中心的充分、全面的評估。在實(shí)施過程中，申辦者應(yīng)確立順暢、快捷的溝通機(jī)制，確保重要的安全性事件在各中心能得到及時(shí)通報(bào)與反饋，出現(xiàn)重大風(fēng)險(xiǎn)隱患時(shí)及時(shí)暫緩分中心入組甚至?xí)和Ｑ芯俊＂壑鲃?dòng)接受倫理培訓(xùn)，提升倫理意識。申辦者/研究者在日常工作中應(yīng)主動(dòng)、持續(xù)參加倫理相關(guān)培訓(xùn)，提升意識，自覺踐行倫理原則、堅(jiān)守倫理底線，確保始終將受試者的安全與權(quán)益作為首要考慮。

3.2 區(qū)域倫理委員會/倫理互認(rèn)聯(lián)盟/專業(yè)學(xué)會應(yīng)廣泛培訓(xùn)、建立規(guī)范、搭建信息化平臺

區(qū)域倫理委員會/倫理互認(rèn)聯(lián)盟/專業(yè)學(xué)會應(yīng)充分發(fā)揮其與研究機(jī)構(gòu)、申辦企業(yè)廣泛合作的優(yōu)勢，加強(qiáng)宣傳、廣泛培訓(xùn)，提升倫理管理功能，包括：①清晰定位、明確職責(zé)。區(qū)域倫理委員會/倫理互認(rèn)聯(lián)盟/專業(yè)學(xué)會應(yīng)以“受試者保護(hù)”為核心，以培訓(xùn)為首要職責(zé)及重要舉措，加強(qiáng)倫理宣傳、廣泛培訓(xùn)，提升研究各方的全面?zhèn)惱硪庾R；②統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化流程，推動(dòng)倫理審查工作制度化、規(guī)范化。區(qū)域倫理委員會/倫理互認(rèn)聯(lián)盟/專業(yè)學(xué)會應(yīng)建立對申請材料的一致要求，對審查標(biāo)準(zhǔn)、審查時(shí)限、組長單位與分中心資質(zhì)與承責(zé)范圍的要求，對高風(fēng)險(xiǎn)臨床研究的指導(dǎo)與審查等；③搭建平臺，加強(qiáng)信息化管理。區(qū)域倫理委員會/倫理互認(rèn)聯(lián)盟/專業(yè)學(xué)會應(yīng)建立信息化平臺，搭建多中心研究的溝通及審查體系，加強(qiáng)信息交流與數(shù)據(jù)共享，為多中心研究的具體實(shí)施提供有力的平臺支撐。

3.3 機(jī)構(gòu)倫理委員會應(yīng)完善制度、提升審查能力

各機(jī)構(gòu)倫理委員會完善的審查制度與相匹配的審查能力是落實(shí)研究中受試者保護(hù)的關(guān)鍵要素。對于多中心研究，尤其應(yīng)注意：①完善多中心臨床研究倫理審查制度。除常規(guī)審查制度外，倫理委員會應(yīng)制定相應(yīng)的“多中心臨床研究倫理審查制度”，內(nèi)容應(yīng)包括：作為組長單位的審查要求；作為參加單位的審查要求；審查流程的要求，如主審委員的確認(rèn)、審查時(shí)限等。同時(shí)，需慎重考慮的是：各倫理委員會應(yīng)根據(jù)自身實(shí)際情況，包括委員會所處的發(fā)展階段、委員審查能力、項(xiàng)目數(shù)量、不同類型項(xiàng)目(如藥物注冊研究、研究者發(fā)起的研究)及風(fēng)險(xiǎn)等級(如高風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞治療等新醫(yī)療技術(shù))來制定相符合的制度，不能照抄照搬或是“一刀切”處理。②倫理委員會應(yīng)深入開展培訓(xùn)，以提升委員審查能力，加強(qiáng)研究各方科研素養(yǎng)與倫理意識。培訓(xùn)需全方位、多層次、兼顧廣度與深度。具體實(shí)施中，培訓(xùn)對象應(yīng)包括：辦公室人員、倫理委員、研究者、申辦者/CRO等；內(nèi)容應(yīng)包括：法律法規(guī)、新醫(yī)療技術(shù)倫理審查、案例分析等；時(shí)間設(shè)置可靈活，可以在每次倫理審查會議前培訓(xùn)，也可以定期培訓(xùn)等；培訓(xùn)形式盡可能多樣，包括內(nèi)部培訓(xùn)、外部培訓(xùn)、法規(guī)學(xué)習(xí)、論壇/沙龍、現(xiàn)場觀摩、交流等。

4 小結(jié)

綜上所述，開展多中心臨床研究倫理協(xié)作審查、促進(jìn)倫理審查互認(rèn)，是國內(nèi)外多中心研究倫理審查的必然趨勢。在國內(nèi)，建立以專業(yè)學(xué)會牽頭，以特定行業(yè)/專業(yè)為主的多中心臨床研究協(xié)作審查機(jī)制具有打破區(qū)域界線，凸顯專業(yè)優(yōu)勢，利于同質(zhì)化審查及管理的多重優(yōu)勢，值得倡導(dǎo)與推動(dòng)。同時(shí)，加強(qiáng)多中心臨床研究的全程管理，促進(jìn)申辦者/研究者、區(qū)域倫理委員會/倫理互認(rèn)聯(lián)盟/專業(yè)學(xué)會、機(jī)構(gòu)倫理委員會的全程聯(lián)動(dòng)，明確職責(zé)，基于風(fēng)險(xiǎn)有效溝通，是多中心臨床研究保質(zhì)提效，將受試者保護(hù)真正落到實(shí)處的重要環(huán)節(jié)。