中醫(yī)藥臨床研究HRPP體系的構建及運行*

王 晶

(首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會,北京 100010，princrystal@163.com)

醫(yī)療機構通過構建由多個委員會及職能科室組成的人類研究保護體系(Human Research Protection Program, HRPP)，達到機構內多部門相互協(xié)作，對在本機構開展的臨床研究進行全流程監(jiān)管。HRPP體系需要遵循國際、國內相關法律法規(guī)，對醫(yī)療機構開展的涉及人的生物醫(yī)學研究相關活動進行審查、管理和監(jiān)督。在以中醫(yī)藥臨床研究為主要研究內容的醫(yī)療機構，HRPP體系在其運行過程中，還需要不斷修訂體系管理制度并逐步完善相關標準操作規(guī)程(standard operational procedure，SOP)，使已構建的HRPP體系具有完整性和可操作性，保護參加臨床研究受試者和潛在受試者，符合中醫(yī)院HRPP體系運行管理的實際需求，達到HRPP體系的持續(xù)質量改進(continuous quality improvement，CQI)，達到逐步提高中醫(yī)藥臨床研究質量的目標。

1 突出HRPP體系的中醫(yī)藥特色

將《素問·四氣調神大論》中的“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也”理念運用于開展中醫(yī)藥臨床研究項目中對參加研究的受試者及潛在受試者保護中，構建適合中醫(yī)藥臨床研究的HRPP體系，可以使HRPP體系的組織架構及體系內的各方明確職責，做到評估臨床研究堅持生命倫理原則、研究方案設計科學、受試者的風險/受益比合理，同時保證知情同意書通俗易懂、知情同意過程規(guī)范，確保公平選擇受試者，尊重受試者的權利，遵守科研誠信規(guī)范等臨床研究需要滿足的基本倫理標準。通過HRPP體系的構建和運行，確保臨床研究開展過程中能夠遵守知情同意原則、控制風險原則、免費和補償原則、保護隱私原則、依法賠償原則、弱勢群體的特殊保護原則等倫理原則[1]，保障參加臨床研究受試者的安全和權益。

1.1 關注研究者和臨床學科

構建適合中醫(yī)藥臨床研究的HRPP體系，更加需要加強未病先防、既病防變的意識。在HRPP體系的構建和運行中，需要重點關注研究者及臨床學科對臨床研究和參加研究的受試者、潛在受試者的保護意識，不斷強化研究者臨床研究與臨床診療的區(qū)別[2]。

教育培訓委員會負責HRRP體系所涉及的各部門與委員會的培訓和繼續(xù)教育，并對教育培訓的結果和質量作出評估，提出指導和建議，達到CQI目標。教育培訓委員會通過網站、培訓、手冊等各種宣傳方式讓更多受試者，尤其是潛在受試者，了解臨床研究的目的是確定一種新藥或一項治療方法的療效與安全性以及存在的副作用，通過研究性工作找到控制、改善、治療疾病的最佳方法。通過社區(qū)的宣教，讓更多的人群了解臨床研究與臨床診療的區(qū)別，明確參加臨床研究需要在權衡研究的風險和獲益后自主作出選擇，并且可以隨時退出研究。在臨床研究宣教及知情告知中，可借助媒體對藥食同源及中醫(yī)藥養(yǎng)生觀的普遍宣傳，讓潛在受試者了解到中藥的配方和制劑是使用藥物的偏性、基于中醫(yī)辨證思維進行的針對性治療。

合同管理委員會承擔臨床試驗合同簽署的審核，確保合同中包含關于受試者在受到傷害時有合理的賠償和補償的條款，以充分保護受試者以及所有潛在受試者的權益。

1.2 落實科研倫理審查監(jiān)管

在中醫(yī)院臨床研究的日常管理和實際開展過程中，應從臨床研究的立項、方案設計和倫理審查等各方面，堅持從中醫(yī)藥角度認識疾病的基本理念[3]。構建適合中醫(yī)藥臨床研究的HRPP體系，在滿足臨床研究相關要求的基礎上，應充分考慮中醫(yī)藥的特色及其自身特點[4]。

科學審查委員會以及醫(yī)學倫理委員會需要在中醫(yī)藥臨床研究項目的科學性審查和倫理審查過程中，不斷凝煉中藥不同制劑的風險點、各類型非藥物療法的風險點及相應的應急預案，以保護參加臨床研究受試者的安全和權益。

科學審查委員會負責對臨床研究項目設計的科學性，尤其是創(chuàng)新藥物和/或高風險研究的科學性的獨立審查，為醫(yī)學倫理委員會審查提供科學審查建議，以提高倫理委員會審查的質量和效率。在中醫(yī)藥臨床研究的方案設計撰寫、干預方式選擇、療效指標確定等各個方面，均需要在中醫(yī)藥理論的指導下，明確中醫(yī)證型，堅持辨證論治，依據中醫(yī)辨證論治組方、組穴，選擇受試者。

醫(yī)學倫理委員會是HRPP體系內的獨立審查機構，對機構開展的涉及人類受試者的研究項目的科學性及倫理性等受試者保護涉及的相關問題進行審查[5]，評價研究的風險/受益比。對已批準項目具體實施過程中發(fā)生的方案偏離、嚴重不良事件和非預期事件、抱怨和不依從等情況進行審查。倫理委員會對已同意開展的臨床研究進行持續(xù)跟蹤審查，以及有因或無因的實地訪查，實現倫理方面的有效監(jiān)管[6]。同時，倫理委員會在跟蹤審查中發(fā)現的問題，需要通過HRPP體系溝通協(xié)調機制及時報告，與體系內其他臨床研究的相關科室、委員會共享信息，解決醫(yī)院臨床研究管理制度、規(guī)章和流程中存在的問題，促進HRPP體系的高效、健康運行。

放射管理委員會負責對機構內開展的涉及放射安全的高風險臨床研究項目(如具有放射性的試驗藥物和醫(yī)療器械、具有放射性的醫(yī)療新技術等)進行專業(yè)評估，負責審核涉及放射安全問題，監(jiān)管此類研究中受試者保護措施的完備性，對于存在的相關問題提出改進建議，以達到保護參加臨床研究受試者的目的。

1.3 質控監(jiān)管避免利益沖突

質量管理委員會負責定期或不定期對在機構開展的臨床試驗項目進行檢查，實施其監(jiān)管職能。對于檢查中發(fā)現的嚴重和持續(xù)違背方案、嚴重不良事件、涉及受試者和其他人員風險的非預期事件，及時匯報給醫(yī)學倫理委員會和HRPP辦公室，以保證臨床研究合規(guī)開展，保障參加臨床研究受試者的權益。

利益沖突管理委員會負責識別和鑒定包括醫(yī)療機構、醫(yī)學倫理委員會委員、研究人員等HRPP體系內各個層面的利益沖突。通過制定研究利益沖突管理政策，利益沖突管理委員會采取相應措施，對違反臨床研究利益沖突政策人員以及科研學術道德失范人員進行調查處理，力爭將利益沖突造成的影響降到最低，以保證臨床研究的客觀性與公正性。

2 協(xié)調HRPP體系的各部門合作

HRPP體系中各部門依照醫(yī)院制定的規(guī)章制度及相關SOP獨立運作，履行其職責和權利。同時，各部門及委員會間又互相協(xié)調合作，對在醫(yī)療機構內開展的臨床研究進行全過程的審查、管理和監(jiān)督。在HRPP體系運行過程中，涉及受試者保護的相關制度、規(guī)范以及相關的管理辦法進行調整和優(yōu)化，以促進體系下屬各委員會、各行政部門的獨立運行，相互合作制約，從而保障整個HRPP體系的有效運行，提高中醫(yī)藥臨床研究的質量以及受試者保護體系的水平。

2.1 體系總體協(xié)調

HRPP辦公室負責整個HRPP體系的構建，通過協(xié)調HRPP體系內各委員會及職能科室工作，保證HRPP體系的正常運行。HRPP辦公室定期評審組織機構的制度、審查流程、研究者培訓等方面的運行管理、審查質量、審查的效率和效力，反饋HRPP體系在受試者保護方面的優(yōu)勢和不足，形成持續(xù)改進的意見及具體措施，促進臨床研究的質量，提高受試者保護的水平。HRPP體系從人員配置、資金支持、存檔空間、軟件系統(tǒng)、部門合作等各方面逐漸優(yōu)化改進，以提高HRPP體系內人、財、物各方面資源與配置的合理性，提高各相關部門的工作效率和有效溝通，促進臨床研究質量的提升。

同時，在受試者保護及倫理審查質量提升方面，HRPP辦公室通過回顧HRPP體系內既往臨床研究的項目立項、倫理審查、項目實施中受試者保護全鏈條各方面的優(yōu)點及暴露出的不足進行全面匯總分析，凝練出HRPP體系內亟須改進的問題，匯總制定切實可行的CQI計劃預設時間截點，落實CQI措施的具體實施情況，達到切實監(jiān)督措施執(zhí)行到位的目的，以逐步規(guī)范HRPP體系的運行管理，促進臨床研究的規(guī)范化開展，提高醫(yī)學倫理委員會的運行效率和審查質量，提煉中醫(yī)藥臨床研究項目風險/受益比的考量要點及審查關注點，加強對參加臨床研究受試者權益和安全的保護。

2.2 項目立項執(zhí)行

科研處及藥物臨床試驗機構辦公室(機構辦)分別對其所管理的研究項目(臨床科研課題、藥物/醫(yī)療器械臨床試驗、研究者自發(fā)研究)是否為涉及人類受試者的醫(yī)學研究作出初步判斷，并告知研究者由機構承擔的、在機構內實施的涉及人類受試者(包括利用可辨認身份的人體材料或數據)的醫(yī)學研究，均應向醫(yī)學倫理委員會提交倫理審查申請并通過醫(yī)學倫理委員會審查。醫(yī)學倫理委員會對臨床研究項目進行倫理初始審查。在臨床研究項目開展的過程中，醫(yī)學倫理委員會對臨床研究項目進行持續(xù)跟蹤審查，達到保護受試者安全和權益的目的[7]。

HRPP體系內臨床研究管理的相關行政部門(如科研處、機構辦等)、醫(yī)學倫理委員會及倫理辦需要通力合作，及時發(fā)現臨床研究各環(huán)節(jié)中的潛在危險因素，妥善處理臨床研究及項目管理過程中出現的各類情況，做到有效溝通、共享信息，才能保護參加臨床研究受試者的安全，維護受試者和潛在受試者的權益。

2.3 試驗具體實施

①團隊人員資質。所有臨床研究均需由研究者發(fā)起倫理審查申請。主要研究者(primary investigator，PI)對研究依從和研究中的倫理道德行為負有最終責任。PI可以授權研究團隊參與研究活動。同時，PI必須保持監(jiān)督，并對被授權人員的行為最終負責。研究者應充分考慮方案的可操作性及安全性相關問題。HRPP體系需要持續(xù)關注在臨床研究過程中所需要具備的安全措施和醫(yī)學資源是否可以滿足保護受試者的實際需要。例如，HRPP體系需要定期評估醫(yī)學研究人員和醫(yī)務人員是否具備足夠的專業(yè)知識、社會服務和醫(yī)療服務經驗滿足其所開展的臨床研究。同時，還需要考量臨床研究團隊人員的數量是否符合所開展臨床研究的需要，臨床研究的主要研究者及其團隊成員是否有開展該項研究所需要的時間和精力，以確保研究的順利開展以及參與該項臨床研究受試者的安全和權益。研究者需要對參加臨床試驗受試者的個人信息保密。

②強化倫理意識。在每項臨床研究立項后，其相關行政管理部門就需要對臨床研究的PI及其團隊成員的科研倫理水平進行培訓及考核。知情同意是受試者了解臨床研究并決定是否參加該研究的關鍵內容。因此，研究者需要協(xié)助受試者閱讀知情同意書的文本并解釋該項臨床研究的詳細信息、研究流程、風險與受益以及受試者享有的權利等客觀情況，以幫助受試者了解研究的流程及其對自身的影響。

在研究實施過程中，無論是臨床研究的主要研究者、研究團隊成員、臨床研究協(xié)調員(clinical research coordinator，CRC)、醫(yī)技科室或藥房工作人員，科研處或機構辦的質量檢查員、質控員或項目管理員，臨床監(jiān)察員(clinical research associate，CRA)、醫(yī)學倫理委員會委員、秘書等在內的任何人員，如發(fā)現某項臨床研究存在不依從/違背研究方案的情況，或是其他可能危害參加研究受試者或潛在受試者安全和權益的情況，都必須及時向醫(yī)學倫理委員會報告，請醫(yī)學倫理委員會及時審查。醫(yī)學倫理委員會經過審查，決定是否需要修改研究方案或知情同意書等相關材料。倫理委員會對研究過程中存在的可能危害受試者權益的情況，可以提出重新培訓研究者，加強監(jiān)督研究過程、加強監(jiān)督知情同意過程，調整跟蹤審查頻率等措施或審查意見。臨床研究過程中，如果研究者出現持續(xù)違背方案的情況，并且未按照醫(yī)學倫理委員會的審查意見進行任何改正的措施或計劃，醫(yī)學倫理委員會可以經過討論決定是否暫停該項目研究，拒絕受理來自該研究者的后續(xù)研究申請等措施，以保護參加臨床研究受試者的權益。HRPP體系定期匯總臨床研究不依從/違背方案發(fā)生的頻率及嚴重程度[8]，開展情況調查，分析此類問題發(fā)生的根源所在，根據違背方案對受試者安全的影響程度，制定處理方案，提出有效的預防措施和恰當的培訓計劃，盡量減少或避免類似不依從/違背方案的再次發(fā)生。

③風險評估監(jiān)管。雖然臨床研究的風險已被充分評估和控制，但在研究程序和治療中還是有可能存在引起受試者不適和副作用的風險。研究者應及時對試驗方案進行評估，并向機構的醫(yī)學倫理委員會提交研究項目的安全性報告。醫(yī)學倫理委員會經過審查后，決定是否能夠繼續(xù)開展該項臨床研究，倫理審查結果需要傳達給HRPP辦公室、申辦方，研究者應按照倫理審查結果繼續(xù)或終止試驗。如出現相關風險，研究者需要與受試者積極溝通，針對可能出現的風險采取應對措施。

臨床試驗藥房負責對藥物臨床試驗中試驗用藥品的入庫、保存、發(fā)放以及回收的各個階段的工作進行監(jiān)管；對臨床研究中藥物不良反應進行分析、咨詢；對涉及藥物安全的高風險臨床研究項目進行專業(yè)評估，達到確保按照法律法規(guī)和試驗方案安全用藥的目的。

3 結語

保護受試者的權益是臨床研究機構的責任[1]。HRPP體系可以為參加臨床研究的受試者和潛在受試者提供更全面的保護措施，將受試者保護貫穿至臨床研究的全過程。HRPP體系包括醫(yī)學倫理委員會、利益沖突管理委員會、質量管理委員會、科學審查委員會、放射管理委員會、教育培訓委員會，合同管理委員會等委員會；HRPP辦公室、科研處、機構辦、臨床試驗藥房等職能科室；以及HRPP體系直接責任人——研究者和臨床學科。

因此，構建適合中醫(yī)藥臨床研究的HRPP體系，需要不斷總結臨床研究項目倫理審查的實踐經驗[9-10]，構建適合中醫(yī)藥相關研究項目開展的HRPP體系，以促進中醫(yī)藥臨床研究的健康、有序、科學發(fā)展。