老年人心房顫動(dòng)與衰弱相關(guān)研究進(jìn)展

竇毓 熊亞晴

心房顫動(dòng)(房顫)是老年人常見(jiàn)的心律失常。房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加，60～70歲人群的房顫患病率為3.7%～4.2%，超過(guò)80歲房顫患病率可高達(dá)10%～17%[1]。因房顫可導(dǎo)致腦梗死、心力衰竭等，老年房顫病人的卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均較非房顫者顯著增加[2]。衰弱是一種與增齡相關(guān)的臨床癥狀群，通常表現(xiàn)為多個(gè)器官系統(tǒng)的生理能力下降，導(dǎo)致對(duì)應(yīng)激的易感性增加，當(dāng)發(fā)生應(yīng)激事件(如急性疾病)時(shí)，衰弱人群易發(fā)生功能迅速惡化，導(dǎo)致跌倒、失能、心血管事件和死亡等風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[3-4]。患有房顫的老年人常合并衰弱，衰弱狀態(tài)可使房顫病人的預(yù)后變得更差。在人口老齡化背景下，老年房顫與衰弱的相關(guān)研究逐步受到重視。本文就老年房顫合并衰弱的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在為進(jìn)一步探索優(yōu)化老年房顫綜合管理方案、改善病人預(yù)后提供參考。

1 老年房顫與衰弱的關(guān)系

1.1 老年房顫與衰弱的流行病學(xué)關(guān)聯(lián) 近年關(guān)于房顫和衰弱相關(guān)性的研究逐漸增多，多數(shù)研究提示，老年病人房顫和衰弱常常伴發(fā)，且老年房顫病人的衰弱發(fā)生率顯著高于無(wú)房顫者。一項(xiàng)在瑞士進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究顯示，在2369例房顫病人中，衰弱前期和衰弱的罹患率分別為60.7%和10.6%，且伴有衰弱的老年房顫病人發(fā)生急診住院和其他不良事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無(wú)房顫者[5]。Oqab等[6]的薈萃分析數(shù)據(jù)顯示，因急性病入院80歲以上的房顫病人中，40%伴有衰弱。意大利的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在平均年齡為80歲的房顫病人中，合并衰弱者高達(dá)88.6%[7]，并且有研究顯示房顫可促使衰弱進(jìn)一步加重[8]。以上研究提示了老年房顫既常伴發(fā)衰弱，也易促進(jìn)衰弱的發(fā)生，而關(guān)于衰弱人群是否更容易新發(fā)房顫，目前研究并不明確。意大利的一項(xiàng)系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧分析報(bào)告中，單因素分析結(jié)果顯示衰弱人群比健康人群更容易新發(fā)房顫，但進(jìn)行多因素分析后，該差異又并不明顯[9]。Orkaby等[10]的研究也未發(fā)現(xiàn)衰弱與新發(fā)房顫之間存在相關(guān)性。但是已有研究顯示，衰弱可能加重房顫病人的癥狀，并延長(zhǎng)房顫持續(xù)時(shí)間。Sawuta等[11]對(duì)158例老年住院房顫病人(使用埃德蒙頓衰弱量表評(píng)估發(fā)現(xiàn)其中53.2%的病人合并衰弱)的研究發(fā)現(xiàn)，與非衰弱的房顫病人相比，伴衰弱的房顫病人發(fā)生心律失常相關(guān)癥狀更多，且房顫持續(xù)時(shí)間超過(guò)7 d的病人比例更高(13.5%比33.3%)。Madhavan等[12]的研究也得到了類(lèi)似結(jié)果，即衰弱人群比非衰弱人群更容易發(fā)生持續(xù)性或永久性房顫。

1.2 老年房顫病人的衰弱評(píng)估結(jié)果差異和衰弱癥狀特征 既往多項(xiàng)研究顯示，在房顫病人中使用不同的衰弱評(píng)估量表診斷衰弱的患病率差異較大。Villani等[8]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)房顫病人使用不同的衰弱評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)估，得出的衰弱罹患率從4.4%到75.4%不等。Blodgett等[13]對(duì)4096例50歲以上房顫病人分別使用改良的衰弱表型(frailty phenotype，F(xiàn)P)和衰弱指數(shù)(frailty index，F(xiàn)I)進(jìn)行評(píng)估，得出的衰弱患病率分別為3.6%和34%。

此外，伴房顫的衰弱病人與無(wú)房顫的衰弱病人的衰弱特征也表現(xiàn)出差異。邊甌等[14]對(duì)老年住院病人使用FP進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)伴有房顫的老年衰弱組比不伴房顫的老年衰弱組的“步速降低”、“自由活動(dòng)度降低”、“自我感覺(jué)疲勞”3種衰弱表型的病人比例更高，提示衰弱伴房顫病人的衰弱表型有其特點(diǎn)。Rohrmann[15]認(rèn)為衰弱并不是一種穩(wěn)定的狀態(tài)，而是具有動(dòng)態(tài)性和復(fù)雜性的特點(diǎn)，往往會(huì)受到所患慢性病、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等多種因素的影響。上述研究提示，對(duì)于衰弱評(píng)估工具還需要進(jìn)一步深入研究，可能不宜使用某種單一量表作為衰弱評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，需要探討不同的基礎(chǔ)疾病，選用適合的衰弱評(píng)估量表以取得正確的、能指導(dǎo)臨床干預(yù)措施的評(píng)估結(jié)果。

1.3 老年房顫與衰弱共同的危險(xiǎn)因素和病理生理基礎(chǔ) 老年房顫與衰弱常常并存，除了存在增齡、多種慢性病共存等共同的危險(xiǎn)因素，還可能存在與增齡相關(guān)的其他共同的病理生理機(jī)制如炎癥過(guò)度激活[16]。Koca等[17]認(rèn)為炎癥是老年病人發(fā)生房顫和衰弱的共同病理生理機(jī)制，與非衰弱者相比，衰弱病人的炎癥標(biāo)志物(TNF-α、IL-6和CRP)水平增加，特別是在房顫合并衰弱病人中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性增高，增強(qiáng)了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β在骨骼肌和心肌中的纖維化作用。

2 衰弱對(duì)房顫病人的影響

2.1 衰弱對(duì)房顫病人預(yù)后的影響 房顫最常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥是缺血性腦卒中，其致殘率、致死率高[18]。衰弱可使房顫病人卒中風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)加大。Wilkinson等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與非衰弱組相比，嚴(yán)重衰弱的房顫病人衰弱指數(shù)每增加0.1，發(fā)生卒中或全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)平均增加37%，大出血風(fēng)險(xiǎn)增加42%。另一項(xiàng)對(duì)97 413例房顫病人的薈萃分析結(jié)果也提示，衰弱是預(yù)測(cè)房顫病人全因死亡和大出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]，而且衰弱對(duì)房顫病人預(yù)后的影響可能與衰弱影響老年房顫病人的治療決策有關(guān)。

2.2 衰弱對(duì)老年房顫病人抗凝方案的影響 房顫的治療策略主要為抗凝、節(jié)律控制和心率控制以及合并癥管理。有研究顯示，合并衰弱的老年房顫病人采用抗凝治療的比例較低[21]，衰弱可能是影響老年房顫病人實(shí)施抗凝治療的重要因素。Lefebvre等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在80歲以上的老年住院房顫病人中，嚴(yán)重的衰弱狀態(tài)降低了使用抗凝藥物的比例。這是因?yàn)榕R床醫(yī)生為衰弱的老年病人開(kāi)具處方抗凝藥物時(shí)，可能因擔(dān)心繼發(fā)出血等醫(yī)源性傷害的發(fā)生，從而導(dǎo)致抗凝治療不足或抗凝治療中斷，具體的顧慮涉及：(1)衰弱病人如遇到應(yīng)激情況(如抗凝藥潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng))會(huì)變得更加脆弱；(2)老年衰弱病人跌倒風(fēng)險(xiǎn)更大，如服用了抗凝劑，在跌倒時(shí)可能發(fā)生嚴(yán)重的外傷性出血；(3)衰弱病人容易罹患其他疾病，患病期間更容易出現(xiàn)并發(fā)癥，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加[22]。盡管有研究表明，合并衰弱的房顫病人的CHA2DS2-VASc評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分均高于非衰弱病人，即血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)均增加，但較之血栓風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生更擔(dān)心的是為預(yù)防血栓使用抗凝藥所帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。

已有研究顯示，給予合并衰弱的老年病人抗凝治療總體是獲益的。西班牙的一項(xiàng)前瞻性多中心研究對(duì)615例75歲以上房顫病人進(jìn)行1年隨訪，發(fā)現(xiàn)雖然合并衰弱的老年房顫病人比非衰弱者總體死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，但服用抗凝劑的衰弱者較非衰弱者卒中及大出血風(fēng)險(xiǎn)卻并未增加，提示衰弱病人使用抗凝劑在預(yù)防卒中方面是獲益的[23]。Perera等[24]調(diào)查了220例年齡≥70歲的住院房顫病人，發(fā)現(xiàn)衰弱組接受抗凝(華法林)治療的比例僅為6.3%，顯著低于非衰弱組，在之后6個(gè)月的隨訪中，衰弱組腦卒中發(fā)生率顯著高于非衰弱組，考慮與抗凝不足有關(guān)，但是2組大出血風(fēng)險(xiǎn)差異卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究提示，合并衰弱不是老年房顫病人抗凝治療的禁忌證，應(yīng)經(jīng)過(guò)評(píng)估后再為其選擇合適的抗凝方案。

2.3 衰弱對(duì)老年房顫病人抗心律失常策略的影響 相對(duì)抗凝治療，關(guān)于衰弱影響房顫病人抗心律失常治療的研究較少。歐洲心律協(xié)會(huì)的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，40%參與調(diào)查的中心認(rèn)為心率控制是衰弱的房顫病人最佳治療策略，而57.1%的中心認(rèn)為心率控制和節(jié)律控制都適用，醫(yī)生可根據(jù)臨床情況選擇治療方式[25]。房顫病人進(jìn)行節(jié)律控制的方法包括藥物轉(zhuǎn)復(fù)、電轉(zhuǎn)復(fù)和導(dǎo)管射頻消融等。一項(xiàng)針對(duì)302例65歲以上老年房顫病人的前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，服用心率控制藥物、心律控制藥物、兩類(lèi)藥物同時(shí)服用和兩類(lèi)藥物均未服用的病人分別占52.6%、11.8%、13.5%和22.1%，并且該服藥比例與衰弱狀態(tài)沒(méi)有相關(guān)性[26]，提示衰弱狀態(tài)對(duì)房顫抗心律失常藥物治療方案幾乎沒(méi)有影響。關(guān)于衰弱對(duì)房顫電復(fù)律治療的影響，一項(xiàng)對(duì)199例60歲以上房顫病人的研究顯示，非衰弱者比衰弱者電復(fù)律成功率高33%，且在6個(gè)月的隨訪觀察期中，前者維持竇性心律的比例也比后者高19.6%，且衰弱嚴(yán)重程度較低的病人，電復(fù)律有效比例更高[27]。提示老年房顫病人選擇電復(fù)律治療時(shí)，應(yīng)先進(jìn)行衰弱評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行衰弱干預(yù)，以提高電復(fù)律治療成功率并提升維持竇性心律的可能。關(guān)于衰弱對(duì)房顫病人介入治療(如導(dǎo)管射頻消融、左心耳封堵術(shù))影響方面的研究，目前尚較少。有研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行侵入性檢查和治療的衰弱房顫病人手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率增加，房顫射頻消融術(shù)中2%～3%的病人可能發(fā)生危及生命的并發(fā)癥，5%～7%的病人可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥[19]，特別是高齡房顫手術(shù)病人在多病共存的狀態(tài)下更易發(fā)生并發(fā)癥[28]，提示對(duì)于老年房顫病人應(yīng)慎重選擇介入治療，并需關(guān)注其衰弱狀況，以減少可能出現(xiàn)的醫(yī)源性傷害。

3 合并衰弱的老年房顫病人的綜合干預(yù)

3.1 合并衰弱的老年房顫病人的結(jié)構(gòu)化管理 既往研究提示，對(duì)老年房顫病人進(jìn)行有效的綜合管理可以明顯改善預(yù)后。Lip教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)真實(shí)世界研究提出了方便實(shí)用的“房顫結(jié)構(gòu)化ABC管理路徑”，該路徑包含3個(gè)方面管理內(nèi)容：抗凝治療預(yù)防血栓(A：anticoagulation/avoid stroke)、更好的癥狀管理(包含心室率控制和節(jié)律控制)(B：better symptom management)、心血管危險(xiǎn)因素和合并癥的檢出及管理(C：cardiovascular risk factors and concomitant diseases: detection and management)[29]。已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，“房顫結(jié)構(gòu)化ABC管理”可顯著降低合并衰弱的房顫病人相關(guān)死亡、卒中、大出血等不良結(jié)局發(fā)生率，并可減少心血管事件和醫(yī)療成本。Yang等[30]觀察了“房顫結(jié)構(gòu)化ABC管理”對(duì)衰弱房顫病人不良后果風(fēng)險(xiǎn)的影響，結(jié)果顯示，與非ABC管理組相比，ABC管理組在整個(gè)隊(duì)列中的全因死亡率較低(0.9比3.3/100人年，P<0.001)，并且在衰弱高風(fēng)險(xiǎn)組中獲益最大。ABC管理路徑有效降低了高衰弱風(fēng)險(xiǎn)房顫病人的卒中、心力衰竭入院、急性心肌梗死的發(fā)生率，同時(shí)減少出血風(fēng)險(xiǎn)。提示在衰弱的老年房顫病人中，綜合管理比單一治療(如抗凝治療、抗心律失常治療)使病人獲益更大，并能減少治療帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 合并衰弱的老年房顫病人抗凝方案選擇 2013年法國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)和法國(guó)心臟病學(xué)會(huì)制定的《老年房顫專(zhuān)家共識(shí)》及2016年《老年人非瓣膜性房顫診治中國(guó)專(zhuān)家建議》均提出：在對(duì)老年房顫病人制定抗凝治療策略時(shí)，除了進(jìn)行栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估之外，還應(yīng)進(jìn)行衰弱評(píng)估。在抗凝藥物方面，目前臨床上常用的口服抗凝劑有維生素K拮抗劑如華法林，以及新型口服抗凝藥——非維生素K拮抗劑口服抗凝藥(NOAC)，如達(dá)比加群、利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班等。多項(xiàng)研究顯示，對(duì)于合并衰弱的老年房顫病人，特別是跌倒風(fēng)險(xiǎn)較高的病人，NOAC的作用效果可能會(huì)優(yōu)于華法林，并可減少顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[31-32]。Lip等[32]觀察了15 048例衰弱的非瓣膜性老年房顫病人，對(duì)比華法林和NOAC對(duì)卒中/全身性栓塞、大出血等風(fēng)險(xiǎn)的影響，結(jié)果顯示NOAC組(包括利伐沙班、達(dá)比加群和依度沙班)導(dǎo)致的顱內(nèi)出血發(fā)生率均低于華法林組；但不同的NOAC品種之間的作用有些差異，如使用依度沙班發(fā)生嚴(yán)重出血和胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)更低。Wilkinson等[19]的雙盲試驗(yàn)也顯示，在合并衰弱的老年房顫病人中使用依度沙班抗凝(30 mg和60 mg兩種劑量)，其預(yù)防血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)方面均優(yōu)于華法林組，另外輕度到中度衰弱的房顫病人的出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林組，但合并嚴(yán)重衰弱的房顫病人的出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2個(gè)不同劑量依度沙班組組間差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未發(fā)現(xiàn)衰弱對(duì)抗凝藥物劑量的影響。以上研究均說(shuō)明，對(duì)于衰弱的老年非瓣膜性房顫病人，NOAC優(yōu)于華法林，但關(guān)于具體NOAC品種之間的差異，因上述研究均來(lái)自真實(shí)世界研究并非頭對(duì)頭研究，且結(jié)果也不一致，所以NOAC品種之間的療效差異尚無(wú)定論。

綜上，對(duì)于衰弱的老年非瓣膜性房顫病人，應(yīng)根據(jù)病人共存疾病的情況，選擇合適的抗凝治療方案，以期在降低血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)房顫合并衰弱病人預(yù)后的影響 研究顯示，適中強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)房顫和衰弱都有益處。韓國(guó)一項(xiàng)研究對(duì)2010～2016年新診斷為房顫的66 692例病人進(jìn)行了回顧性分析，該研究收集病人在診斷前后2年內(nèi)的鍛煉情況，將其分為持續(xù)不鍛煉者(30.5%)、研究期間新鍛煉者(17.8%)、研究期間鍛煉放棄者(17.4%)和鍛煉保持者(34.2%)，平均隨訪(3.4±2.0)年。結(jié)果顯示，與持續(xù)不鍛煉者相比，在房顫診斷前后的任何時(shí)候進(jìn)行鍛煉，病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低，新鍛煉者和鍛煉保持者發(fā)生心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，并且發(fā)現(xiàn)每周運(yùn)動(dòng)總量在1000～1499 MET(metabolic equivalents of task)時(shí)，這一能量消耗水平相當(dāng)于每周進(jìn)行170～240 min的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，房顫病人可能獲得最大心血管益處，而每周運(yùn)動(dòng)總量超過(guò)1500 MET時(shí)則無(wú)獲益[33]。分析原因可能為：適量運(yùn)動(dòng)通過(guò)降低房顫病人心力衰竭發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，從而降低房顫全因死亡。另一項(xiàng)對(duì)36 513例無(wú)房顫女性(49～83歲，中位年齡60歲)進(jìn)行的長(zhǎng)期隨訪(中位隨訪時(shí)間為12年)研究發(fā)現(xiàn)，每周大于4 h的休閑運(yùn)動(dòng)或每天步行/騎自行車(chē)至少20～39 min的人群發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)降低最為明顯[34]，這與之前的研究[35]發(fā)現(xiàn)男性定期參與劇烈的體育運(yùn)動(dòng)增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論并不矛盾，提示進(jìn)行非常高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可能會(huì)增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而老年人適量的輕中度運(yùn)動(dòng)可能會(huì)降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。提示適量運(yùn)動(dòng)既是房顫病人非藥物治療的組成部分，也能預(yù)防新發(fā)房顫。而對(duì)于衰弱病人來(lái)說(shuō)，適量運(yùn)動(dòng)作為干預(yù)措施的益處已經(jīng)較為明確[4]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)是減少老年人衰弱相關(guān)身體損傷的主要策略之一，主要的機(jī)制可能是運(yùn)動(dòng)可減少與年齡相關(guān)的氧化損傷和慢性炎癥，并改善線粒體功能、肌動(dòng)蛋白分布[36]?？棺柽\(yùn)動(dòng)與有氧耐力運(yùn)動(dòng)是預(yù)防及治療衰弱狀態(tài)的有效措施，衰弱的老年人也可以從任何可耐受的體力活動(dòng)中獲益[11]。因此，為合并衰弱的老年房顫病人制定合適的運(yùn)動(dòng)方案，可在改善衰弱癥狀的同時(shí)降低全因死亡。

4 結(jié)語(yǔ)

房顫和衰弱在老年人中發(fā)病率高，兩者容易并存且相互影響，導(dǎo)致該部分老年病人致殘率、致死率增高，并嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。在未來(lái)需要更多和更大樣本量的研究來(lái)闡述老年人衰弱與房顫之間的復(fù)雜關(guān)系，并探索更有效的綜合干預(yù)措施，如在“房顫結(jié)構(gòu)化管理ABC路徑”基礎(chǔ)上，進(jìn)行衰弱評(píng)估和相應(yīng)干預(yù)，降低衰弱對(duì)老年房顫病人治療策略的影響，提高合并衰弱的老年房顫病人合理抗凝方案的使用比例，選擇適宜的心率和節(jié)律控制方案，謹(jǐn)慎評(píng)估合并衰弱的老年房顫病人介入治療的安全性，為合并衰弱的老年房顫病人制定適宜的運(yùn)動(dòng)方案等，盡可能改善老年房顫病人的預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。