運動對肥胖相關炎癥信號通路的影響及健康教育干預策略

肥胖不僅發(fā)生糖脂代謝紊亂，還會引起脂肪組織中免疫細胞浸潤出現(xiàn)低度炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，適當運動可以改善肥胖的胰島素抵抗、脂代謝紊亂，還可以通過調節(jié)肥胖相關炎癥信號通路如TLR4信號通路、PI3K/AKT信號通路、mTOR信號通路等，改善肥胖個體的炎癥狀態(tài)。鑒于肥胖在我國的高發(fā)病率和不良后果以及炎癥發(fā)病機制，建議從轉變認知、健康飲食、運動干預、增加體力活動、減少久坐少動等方面進行實時干預。

柳葉刀雜志報道，在對186個國家的調查中發(fā)現(xiàn)全球肥胖的總人數(shù)已達6.41億，同年我國的肥胖人口至少有2.5億人，發(fā)病率高達17.8%，全球排名第一[1]。肥胖是全球引起死亡的第五大危險因素，肥胖極易引發(fā)代謝性疾?。ㄌ悄虿?、痛風）、心腦血管疾?。ǜ哐獕?、高血脂、冠心病、腦卒中）、睡眠呼吸暫停綜合征、癌癥及心理疾?。ń箲]、抑郁）等，每年由肥胖導致的死亡人數(shù)至少有280萬，已成為全球公共衛(wèi)生問題[2]。而探尋肥胖的發(fā)病機制及精準的減肥方式一直是研究的熱點。

1 肥胖與炎癥

已證實，肥胖是一種由多種炎癥因子誘導的全身性的慢性低度炎癥狀態(tài)，且這種炎癥狀態(tài)與肥胖相關并發(fā)癥如代謝綜合征、糖尿病等存在因果關聯(lián)和互相促進作用。

研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織除了具有儲存脂肪的功能外，還有內分泌作用。一方面可分泌多種脂肪細胞因子，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素和內脂素等，用以調節(jié)能量代謝平衡，另一方面還可分泌促炎細胞因子和抗炎細胞因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）和單核細胞趨化蛋白（MCP-1）等，這些因子對肥胖相關的炎癥和代謝紊亂的出現(xiàn)起到重要影響。并且，伴隨著肥胖的發(fā)生，他們還會出現(xiàn)不同程度的分泌異常，諸如促炎因子會繼續(xù)上調表達，而抗炎因子則會下調表達，這會促進機體的炎癥狀態(tài)繼續(xù)發(fā)展。

Gregor等[3]發(fā)現(xiàn)，肥胖的這種炎癥狀態(tài)是由代謝細胞特異性引起的“代謝炎癥”，由于肥胖引發(fā)的能量代謝紊亂會使免疫細胞浸潤在代謝組織中，并激活脂肪組織中的相關炎癥信號通路，接著影響不同炎癥因子的表達和釋放，即促炎因子上調、抗炎因子下調，使得這種炎癥呈現(xiàn)一種長期慢性遞增發(fā)展的特點，由此區(qū)別于傳統(tǒng)炎癥。

2 肥胖的炎癥發(fā)病機制

2.1 TLR4信號通路及運動影響

TLR即Toll樣受體（TLR），是免疫細胞和非免疫細胞（包括神經元）表達的主要模式識別受體（PRR）之一，有兩種識別模式：一是，識別微生物相關分子模式（MAMP，由病原體表達），二是，損傷或死亡相關分子模式（DAMP，由受損/殺死的宿主細胞釋放和/表達）。在識別MAMP和DAMP后，TLR可激活下游信號通路，釋放多種促炎介質如細胞因子、趨化因子、干擾素、活性氧和氮（ROS或RNS）等，從而引起急性炎癥，以控制病原體并修復損害，在此過程中，尤以TLR4表現(xiàn)突出。

研究發(fā)現(xiàn)，TLR4信號通路與肥胖相關炎癥發(fā)生有關。在人體動脈粥樣硬化斑塊的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，TLR4的表達明顯增強，說明TLR4與脂質代謝和炎癥之間存在重要關聯(lián)。在對比測定肥胖和正常兒童的TLR4等炎癥因子水平時，發(fā)現(xiàn)肥胖兒童中的TLR4基因表達量顯著性高于正常兒童，且TLR4下游的MyD88、TRAMＭ等信號也被激活，也說明TLR4信號通路對肥胖兒童的炎癥產生重要影響。此外，高脂飲食可激活肥胖大鼠脂肪組織中的TLR4炎癥信號通路，從而促進TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達，并由此產生胰島素抵抗。

大量研究發(fā)現(xiàn)，運動不僅可以肥胖程度下降，還可明顯改善肥胖的炎癥水平。陳瑩等[4]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可顯著性提高大鼠血漿中TLR4的水平，而高、中強度游泳運動則可使TLR4等炎癥因子水平下降。趙仙麗等[5]研究結果表明，高脂飲食誘導肥胖大鼠的TLR4表達出現(xiàn)顯著性增加，而10周中等強度的有氧運動則可延緩TLR4的高表達，在一定程度上改善肥胖和胰島素抵抗狀態(tài)。徐航等[6]報道，肥胖兒童存在慢性炎癥狀態(tài)，經過4周的運動減肥后，其血液中的炎癥因子TLR4下降，抗炎因子顯著性增加，說明運動可改善肥胖的炎癥狀態(tài)。

2.2 PI3K/AKT信號通路及運動影響

研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT信號通路主要調節(jié)體內糖脂代謝，與肥胖和炎癥發(fā)生也有直接關系。

PI3K是磷酸化磷脂酰肌醇的脂質激酶家族，磷脂酰肌醇是真核細胞膜的組成部分。PI3K分為三類（I、II和III類）。生長因子、細胞因子和激素等配體可激活PI3K。激活的I類PI3K可募集信號轉導蛋白質AKT。AKT分為3種亞型（AKT1、AKT2和AKT3）。AKT1普遍表達，AKT2主要在胰島素敏感組織中表達，如骨骼肌、脂肪組織和肝臟，AKT3在睪丸和大腦中表達。AKT被激活后，在葡萄糖和脂質代謝調節(jié)中發(fā)揮重要作用。它可以促進糖原的產生和增加膽固醇和脂肪酸的積累，參與肥胖的形成。因此如果PI3K/AKT功能失調，就可通過其介導的葡萄糖轉運和糖原合成而導致肥胖和T2DM的發(fā)展。而在肥胖發(fā)生過程中，脂肪肥大會增加組織免疫細胞浸潤、纖維化和脂肪分解，減少IRS-1激活和AKT誘導的葡萄糖攝取，產生炎癥的同時，又加劇全身胰島素抵抗和T2DM的發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，長期有氧運動可激活脂肪組織PI3K/AKT信號通路，使PI3K/AKT蛋白表達增加，改善胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂。Camera等[7]觀察了耐力運動和抗阻運動對AKT通路的影響，發(fā)現(xiàn)耐力運動可激活AKT通路，促進AKT磷酸化，從而調節(jié)糖脂代謝紊亂。用高脂飲食喂養(yǎng)大鼠后，其肌肉胰島素敏感性下降，脂代謝受損并伴隨AKT信號通路缺陷，而通過4州的運動訓練，逆轉了這些損傷，并改善了胰島素抵抗和骨骼肌氧化脂肪酸的能力。

2.3 MAPK信號通路及運動影響

MAPK信號通路即絲裂原活化蛋白激酶（MAPK） 信號通路，是真核細胞轉導細胞外信號到細胞內引起細胞反應的一類重要信號系統(tǒng)。MAPK 家族包括細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK。MAPK信號通路在細胞增殖、炎癥和細胞分化等過程發(fā)揮關鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，MAPK可通過p38MAPK等多種途徑，參與調控脂肪細胞分化過程的各個環(huán)節(jié)，尤其是p38MAPK可促進脂肪細胞成脂分化，促進脂肪細胞增多、體積變大，并增加甘油三酯聚集，從而產生肥胖，并使免疫細胞在脂肪組織中浸潤從而促進炎癥的發(fā)生。

大量研究發(fā)現(xiàn)，如果抑制p38MAPK的活性，則會阻止它們在脂肪細胞中的分化，并且p38MAPK的上游激活劑MKK6的過度表達可以促進脂肪生成。人類脂肪細胞實驗結果發(fā)現(xiàn)，如果p38MAPK 活性抑制會顯著降低人類前脂肪細胞分化并降低了C/EBPβ的磷酸化和PPARγ的表達，而它們表達下降，則會抑制脂肪的生成，并且也降低了甘油三酯的積累和脂肪細胞標志物的表達。因此，激活p38MAPK可通過調節(jié)脂肪生成轉錄因子，從而在人類脂肪生成中發(fā)揮積極作用。此外，p38MAPK通路亦與炎癥的發(fā)生存在密切關聯(lián)，尤其是p38MAPK的過度激活可通過調控下游信號通路，促使巨噬細胞向M1型極化，而M1型巨噬細胞可通過產生促炎細胞因子如IL-1、TNF-α、IL-8等分泌，不僅促進炎癥發(fā)生，還引發(fā)組織損傷，此外，還加重脂肪代謝紊亂，由此使機體肥胖的同時并發(fā)炎癥。

科學的運動可通過調節(jié)肥胖和胰島素患者p38MAPK信號通路的活性，通過提高胰島素敏感性、抑制脂肪分化合成、減少各種炎癥介質的產生和減弱炎癥細胞對脂肪組織的浸潤等過程，起到改善糖脂代謝、預防治療肥胖和抗炎的作用。

大量動物實驗結果表明，運動可使肥胖小鼠、胰島素敏感性降低的大鼠等骨骼肌組織中的p38MAPK活性增加，磷酸化水平提升，從而增加骨骼肌胰島素的敏感性。p38MAPK通路激活后，還可調控骨骼肌對葡萄糖的運輸、攝取和糖原合成等代謝過程，使血糖下降，但如果抑制p38MAPK磷酸化過程，則會使葡萄糖轉運收到抑制，使血糖升高。唐彪[8]等動物實驗結果發(fā)現(xiàn)，通過抑制p38MAPK信號通路的激活，可抑制巨噬細胞向M1型極化，從而減少炎癥因子的釋放和水平，使炎癥反應減輕。此外，還發(fā)現(xiàn)體育鍛煉還可以改變p38MAPK的磷酸化，降低阿爾茨海默病小鼠的細胞因子水平，調節(jié)大腦免疫活動。人體實驗結果也發(fā)現(xiàn)，在肥胖患者的皮下脂肪組織和外周血單個核細胞中，p38MAPK的磷酸化水平降低，通過體育鍛煉可通過調節(jié)p38MAPK信號通路，使肥胖患者的炎癥反應減弱。

2.4 mTOR信號通路及運動影響

mTOR信號通路即絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，是胰島素經典 PI3K /AKT 信號通路的下游靶蛋白，如有物質能量代謝方面的改變，可激活該通路。多證據(jù)表明mTOR信號通路與脂肪代謝和調節(jié)有直接關系，mTOR活性增加可以提高脂肪的合成代謝、抑制脂肪的分解代謝，而mTOR活性降低則可以促進脂肪分解、降低脂肪的合成，且能夠抵抗由于高熱量膳食誘導的肥胖。

且無論是天然免疫細胞的存活、遷移及炎癥因子分泌，還是適應性免疫細胞的分化決定，都離不開mTOR信號調節(jié)，即mTOR信號通路在脂肪代謝、肥胖以及炎癥狀態(tài)發(fā)生中存在密切聯(lián)系。王艷軍[9]發(fā)現(xiàn)高糖高脂膳食可使大鼠產生肥胖、高FFA、胰島素抵抗及炎癥反應，主要機制可能是炎癥及高脂等狀態(tài)可使mTOR及其下游靶點S6K1活化加強，導致IRS-1絲氨酸磷酸化，從而抑制胰島素的作用，引發(fā)機體產生胰島素抵抗。

而運動尤其是有氧運動可抑制mTOR的活性，通過增加骨骼肌對胰島素的敏感性改善IR和肥胖，從而產生有利于健康的作用。劉霞等[10]觀察了高脂飲食和游泳運動對大鼠胰島素抵抗和mTOR的影響，結果發(fā)現(xiàn)長期的高脂膳食可激活mTOR/S6K1信號通路，由此導致胰島素抵抗的發(fā)生，而長期的有氧運動在一定程度上可通過下調高脂膳食大鼠骨骼肌mTOR/S6K1mRNA的表達，抑制mTOR的作用，可能通過AMPK/mTOR/S6K1調節(jié)路徑，使肌細胞內脂質積聚減少，從而改善血脂水平和糖耐量，防治胰島素抵抗的發(fā)生。

3 肥胖防治的健康教育策略

根據(jù)肥胖發(fā)生的成因、發(fā)病機制以及肥胖在我國的高發(fā)病率和不良后果，建議從轉變認知、健康飲食、改變不良生活方式等方面進行實時健康干預。

3.1 轉變認知

在傳統(tǒng)認知模式中，肥胖是“富貴”的象征，不會認為肥胖是一種病癥，更不會意識到許多慢性病諸如高血脂、糖尿病、高血壓、冠心病等皆由肥胖而起。而對健康的認知亦是“沒病就是健康”，忽略了介于健康和疾病之間的“亞健康狀態(tài)”，由此從根源上沒有形成一種正確的肥胖防控觀，未能及時糾正和干預，致使后期出現(xiàn)一系列的肥胖并發(fā)癥，危及健康甚或生命。因此，防止肥胖首要策略就是糾正傳統(tǒng)認知模式，及時監(jiān)控身體成分，加大肥胖危機防范意識，做到未雨綢繆和及時干預。

3.2 健康飲食

肥胖的主要病因是不良的飲食方式，尤其是高糖、高脂、高蛋白飲食和暴飲暴食，造成攝入能量過剩，使得脂肪轉換率、合成和儲存增加而導致肥胖。因此，防治肥胖要做到“管住嘴”，以中國居民膳食指南（2022）為基礎，根據(jù)自身代謝率，調整膳食結構，以低糖、低脂、低蛋白飲食為主，盡可能減少多余能量攝入，并做到健康飲食。

3.3 改變不良生活方式

肥胖的另一主要病因就是不良的生活方式，尤其是體力活動不足（包括久坐少動和缺乏運動），造成消耗的能量遠遠小于攝入的能量，致使能量堆積、脂肪儲存增多。而體力活動不足不僅與肥胖、心血管病、糖尿病等發(fā)病有關，還成為影響全球死亡率的第四大危險因子。因此，通過運動干預、增加體力活動、減少久坐少動等進行實時干預，是預防和治療肥胖的低成本有效策略，在改善體成分的同時，還具有其他減肥方法無可替代的功效，即提高運動素質尤其是心肺耐力素質、力量素質，增加體能，提升系統(tǒng)健康水平。

參考文獻

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[2] http：//news.39.net/yyzx/190513/7135359.html

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[9]王艷軍，尤雪娜，趙丹．PI3K、P70S6K 在胰島素抵抗大鼠脂肪中的表達及其意義[J]．中國老年學雜志，2008，28（6）：559-561．

[10]劉霞，孫青，陳志軍.mTOR在運動干預高脂膳食大鼠胰島素抵抗形成中的作用及機制研究[J].山東體育學院學報，2015，31（05）：57-61.

基金項目：河南省教育廳人文社會科學研究項目“有氧運動結合飲食控制對單純型肥胖兒童炎癥信號通路的影響”（2017-ZZJH-049）。

（作者單位：河南大學體育學院）