攝食抑制因子-1的生物學(xué)作用研究進(jìn)展

鐘小毅，侯婷，王玉

1河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000；2河北大學(xué)附屬醫(yī)院兒科

Nesfatin-1是日本學(xué)者OH-I首先發(fā)現(xiàn)的一種多肽類激素，是由核連蛋白2（NUCB2）水解產(chǎn)生的肽段［1］，水解還得到了另外兩個(gè)片段，分別命名為Nesfatin-2、Nesfatin-3，目前這兩個(gè)片段的生物學(xué)功能尚不清楚［2］。最初在室旁核、孤束核和弓狀核等食物攝取調(diào)節(jié)性腦核中樞中檢測到Nesfatin-1，在隨后研究中，外周的胃腸黏膜、脂肪組織、心肌細(xì)胞以及生殖系統(tǒng)如睪丸、附睪、卵巢、子宮中亦檢測到Nesfatin-1分布。Nesfatin-1具有抑制攝食、抗炎、促細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)糖脂代謝等生物學(xué)作用。Nesfatin-1包含3個(gè)結(jié)構(gòu)域，其中發(fā)揮抑制攝食的關(guān)鍵區(qū)域?yàn)镸30。目前，對介導(dǎo)Nesfatin-1的受體尚無定論，放射自顯影技術(shù)發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1在大腦區(qū)域與125i-Nesfatin-1廣泛結(jié)合，但不能據(jù)此推測其為Nesfatin-1的受體［3］?，F(xiàn)就Nesfatin-1的生物學(xué)作用研究進(jìn)展綜述如下。

1 抑制攝食、調(diào)節(jié)糖脂代謝，治療代謝性疾病及呼吸系統(tǒng)疾病

1.1 糖尿病基礎(chǔ)研究表明，注射Nesfatin-1后的大鼠會(huì)出現(xiàn)攝食減少、體質(zhì)量降低；靜脈注射Nesfatin-1后的高血糖小鼠會(huì)持續(xù)性地出現(xiàn)血糖水平下降，這一下降過程可維持6 h之久；Nesfatin-1還可活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而改善肥胖動(dòng)物模型小鼠的胰島素敏感性。推測Nesfatin-1與機(jī)體的糖脂代謝及胰島素抵抗有關(guān)［4-5］。但現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，血Nesfatin-1水平與糖尿病的關(guān)系結(jié)論不一［6］。

1.2 單純性肥胖Nesfatin-1是直接發(fā)揮生理效應(yīng)的一種激素，不同于其他激素通過產(chǎn)生各種不適反應(yīng)而降低食欲，其減少人體能量攝入通過負(fù)性調(diào)節(jié)作用而減少多巴胺能神經(jīng)元的活動(dòng)。研究表明，肥胖者體內(nèi)Nesfatin-1水平較健康人低，可能是低水平Nesfatin-1不僅不能抑制攝食反而會(huì)增加攝食行為，而且還可減少脂肪動(dòng)員活動(dòng)，從而導(dǎo)致機(jī)體能量正平衡，促進(jìn)脂肪堆積，誘導(dǎo)肥胖發(fā)生［7-8］。

1.3 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征何悠等［9］研究表明，相較于健康人群，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清內(nèi)Nesfatin-1水平明顯升高，且Nesfatin-1水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Nesfatin-1可調(diào)節(jié)糖脂代謝，與糖尿病的發(fā)生有關(guān)，而阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一即為糖尿病。Nesfatin-1廣泛分布于下丘腦及情緒調(diào)節(jié)中樞，與下丘腦-垂體軸的功能關(guān)系密切，而阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者可由于睡眠結(jié)構(gòu)改變引起下丘腦-垂體軸的功能失調(diào)，導(dǎo)致Nesfatin-1水平異常，而Nesfatin-1水平紊亂會(huì)通過調(diào)節(jié)情緒和交感神經(jīng)活性等作用影響阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者出現(xiàn)反饋性病情加重，從而形成負(fù)性循環(huán)。

2 抗炎促凋亡，治療炎癥性疾病及其腫瘤

2.1 股骨頭壞死研究表明，對雌激素缺乏相關(guān)骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型大鼠應(yīng)用Nesfatin-1，可提升大鼠骨鈣素及骨堿性磷酸酶水平［10］，提示Nesfatin-1有調(diào)節(jié)骨代謝的生物學(xué)作用。龐士龍等［11］研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1水平在股骨頭壞死患者中明顯升高，這可能是由于高水平的Nesfatin-1會(huì)刺激炎癥因子釋放，如IL-18、CRP，這些因子是股骨頭壞死患者關(guān)節(jié)內(nèi)參與滑膜炎癥的關(guān)鍵因子；另外，Nesfatin-1還可通過其調(diào)節(jié)骨代謝的生物學(xué)作用抑制骨細(xì)胞生成，從而導(dǎo)致股骨頭的病變。

2.2 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1有誘導(dǎo)炎癥因子產(chǎn)生、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，可促進(jìn)動(dòng)物模型大鼠的血管重塑，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起促進(jìn)作用［12］。研究顯示，冠心病患者血清Nesfatin-1水平較健康對照組明顯降低［13］。在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病包括慢性冠脈疾病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征病程中，慢性炎癥反應(yīng)均發(fā)揮重要作用，炎癥反應(yīng)刺激炎癥因子表達(dá)，從而抑制Nesfatin-1分泌。但當(dāng)發(fā)生心肌梗死時(shí)，Nesfatin-1可通過環(huán)磷酸鳥苷/蛋白激酶G等通路來降低心臟灌注的劑量依賴性，減少心臟缺血再灌注后的心肌損傷，從而發(fā)揮減少梗死面積、保護(hù)心臟的作用。

2.3 惡性腫瘤研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，但Nesfatin-1對不同腫瘤細(xì)胞增殖信號通路的影響不同［14-15］。在乳腺癌中，Nesfatin-1可促進(jìn)MCR-7細(xì)胞株和ER-SK-BP-3細(xì)胞株的增生、轉(zhuǎn)移及浸潤；在卵巢癌中，Nesfatin-1可通過RhoA/ROCK通路抑制HO-8910細(xì)胞株的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；在膀胱癌中，Nesfatin-1可增強(qiáng)T24細(xì)胞株的細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力；在結(jié)腸癌中，Nesfatin-1可通過LKB1/AMPK/TORC1/ZEB1途徑促進(jìn)癌細(xì)胞遷移及侵襲；在胃癌中，Nesfatin-1可調(diào)控RhoA/ROCK通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖。

2.4 腦血管病在發(fā)生腦損傷后腦組織會(huì)產(chǎn)生多種炎癥因子，其中一種即為Nesfatin-1，Nesfatin-1參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的炎癥反應(yīng)，包括缺血缺氧性腦病、腦出血、腦梗死等。研究表明，Nesfatin-1對腦損傷及腦損傷后所產(chǎn)生的精神意識異常均有一定的保護(hù)和緩解作用，但其發(fā)揮作用的具體機(jī)制尚不明確，可能與炎癥因子釋放、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、ATP減少等有關(guān)［16-18］。

2.5 壞死性小腸結(jié)腸炎炎癥因子活化、氧化應(yīng)激與壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。Nesfatin-1在胃腸中通過抗炎發(fā)揮保護(hù)作用，當(dāng)胃上皮細(xì)胞中Nesfatin-1被敲除后，胃炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。邱紅等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在壞死性小腸結(jié)腸炎早產(chǎn)兒腸組織及脂多糖誘導(dǎo)的壞死性小腸結(jié)腸炎結(jié)腸細(xì)胞中Nesfatin-1表達(dá)降低，Nesfatin-1的過表達(dá)可減弱脂多糖誘導(dǎo)的壞死性小腸結(jié)腸炎結(jié)腸細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。Nesfatin-1通過靶向TLR4介導(dǎo)炎癥反應(yīng)抑制脂多糖誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，TLR4的轉(zhuǎn)染可促進(jìn)脂多糖誘導(dǎo)的腸上皮HCoEpiC細(xì)胞炎癥因子（IL-6、TNF-α、NLRP3）的表達(dá)升高，而Nesfatin-1可抑制TLR4信號的激活，從而阻斷TLR4所介導(dǎo)的炎癥，降低腸炎的發(fā)生。

3 調(diào)控精神心理，治療神經(jīng)及心理性疾病

3.1 抑郁癥部分抑食及促食源性神經(jīng)遞質(zhì)不僅可調(diào)節(jié)食物的攝取，亦具有調(diào)節(jié)情緒和壓力的作用。研究表明，Nesfatin-1作為一種食物攝取抑制因子具有情緒調(diào)節(jié)的功能［20］。在胃癌動(dòng)物模型小鼠的尾靜脈中注射Nesfatin-1可引起動(dòng)物模型的抑郁樣行為。目前認(rèn)為，抑郁的發(fā)病與下丘腦-垂體-腎上腺軸功能過度激活相關(guān)，而下丘腦-垂體-腎上腺軸功能過度激活可影響下丘腦多受體平衡系統(tǒng)，Nesfatin-1可通過調(diào)節(jié)下丘腦相關(guān)信號分子調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性，進(jìn)而影響抑郁癥的進(jìn)展。其他疾病后抑郁如腦卒中后抑郁可能與原發(fā)病灶相關(guān)，分泌調(diào)節(jié)機(jī)體情緒反應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺、去甲腎上腺素等的神經(jīng)細(xì)胞位于腦干位置，當(dāng)原發(fā)病灶與其重合時(shí)，導(dǎo)致抑郁的發(fā)生、發(fā)展。

3.2 功能性胃腸病功能性胃腸病是在生理、心理和社會(huì)相互作用下而產(chǎn)生的消化系統(tǒng)功能性的綜合病征，目前考慮發(fā)病機(jī)制與內(nèi)臟高敏感、精神心理因素、腦-腸軸通路等有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，功能性胃腸病患者血Nesfatin-1水平明顯高于健康人群，且其中伴有精神狀態(tài)異常者血Nesfatin-1水平高于不伴有精神狀態(tài)異常者［21］；對功能性胃腸病患者使用抗抑郁藥物米氮平治療后發(fā)現(xiàn)，其血Nesfatin-1水平較治療前下降。研究表明，Nesfatin-1可能通過調(diào)節(jié)5-HT水平間接參與內(nèi)臟高敏性的調(diào)控。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，向大鼠腹腔注射Nesfatin-1可降低胃竇的運(yùn)動(dòng)指數(shù)，延長十二指腸Ⅲ期的收縮電位，從而起到抑制胃腸運(yùn)動(dòng)的作用［22］?？傊?，Nesfatin-1參與功能性胃腸病的發(fā)生可能通過多方面進(jìn)行調(diào)控，如對精神心理的調(diào)節(jié)、內(nèi)臟敏感性的調(diào)節(jié)及直接影響胃腸道功能。

3.3 原發(fā)性癲癇基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1可刺激中樞神經(jīng)元發(fā)生超極化和去極化，且其表達(dá)與神經(jīng)元的興奮性呈正比。研究表明，癲癇發(fā)作時(shí)Nesfatin-1、S100B、腫瘤壞死因子-α等神經(jīng)肽的分泌會(huì)明顯升高，但治療后發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)肽水平逐漸降低，考慮包括Nesfatin-1在內(nèi)的神經(jīng)肽激素影響神經(jīng)電活動(dòng)的興奮性，從而誘導(dǎo)癲癇的發(fā)生、發(fā)展［23］。

4 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌軸，治療內(nèi)分泌疾病

4.1 特發(fā)性矮小癥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，向大鼠側(cè)腦室注射Nesfatin-1后其循環(huán)中生長激素釋放激素（GHRH）、生長抑素（SS）、生長激素（GH）、胰島素樣生長因子（IGF-1）等均降低，提示Nesfatin-1對生長類激素有抑制作用。研究表明，Nesfatin-1水平與新生兒的出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，據(jù)此推測Nesfatin-1亦參與機(jī)體生長的調(diào)控［24］。另有研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1與特發(fā)性矮小癥患者的BMI存在相關(guān)性，但這種相關(guān)性目前尚不明確。

4.2 多囊卵巢綜合征研究表明，性激素、胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征發(fā)生、發(fā)展相關(guān)［25］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1可調(diào)節(jié)初情期動(dòng)物血清黃體生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH）的分泌；Nesfatin-1可能通過下丘腦-垂體-性腺軸影響性激素的分泌。多囊卵巢綜合征患者血清中Nesfatin-1水平較健康女性降低的原因之一是有胰島素抵抗。提示Nesfatin-1在多囊卵巢綜合征發(fā)病機(jī)制起重要作用。

5 其他作用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，向大鼠靜脈注射Nesfatin-1后，外周動(dòng)脈阻力增加；向大鼠側(cè)腦室注射Nesfatin-1，平均動(dòng)脈壓相應(yīng)提高［26］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓患者血Nesfatin-1水平升高，且升高幅度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。目前，Nesfatin-1如何影響血壓水平尚無確切定論。有研究認(rèn)為，高血壓的發(fā)生可能與全身性炎癥相關(guān)，Nesfatin-1是否通過其抗炎作用影響高血壓的發(fā)生仍需繼續(xù)研究。

綜上所述，Nesfatin-1具有抑制攝食、抗炎促凋亡、調(diào)節(jié)糖脂代謝等多種生物學(xué)作用，在疾病發(fā)生中起重要作用。目前，Nesfatin-1的特異性受體尚未確定，對Nesfatin-1進(jìn)行深入研究還有一定困難。