心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素分析及防治策略

劉廣忠

（深圳市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東深圳 518020）

心房顫動(dòng)（以下簡(jiǎn)稱房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，嚴(yán)重威脅人類健康。房顫容易導(dǎo)致腦卒中、心力衰竭、癡呆和其他栓塞事件，降低患者的生活質(zhì)量，致殘率和病死率高。有研究[1]報(bào)道，隨著人口老齡化日益加重，美國(guó)大約有600 萬以上房顫患者，預(yù)計(jì)到2050年有可能超過目前基數(shù)的2 倍；而我國(guó)缺乏大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，目前房顫患者的罹患率可能更高。因此，房顫的預(yù)防和治療是目前公共關(guān)注和亟待解決的健康問題。房顫的臨床分類為首診房顫、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、長(zhǎng)期持續(xù)性房顫及永久性房顫，但其發(fā)病機(jī)制或具體病因仍不清楚。房顫特殊的性質(zhì)就是其自身的進(jìn)展性，一般的進(jìn)展趨勢(shì)由竇性心律向陣發(fā)性房顫轉(zhuǎn)變，后者再隨時(shí)間轉(zhuǎn)為持續(xù)性或永久性房顫，早期可以逆轉(zhuǎn)，隨著疾病進(jìn)展逆轉(zhuǎn)概率減小。目前，藥物對(duì)房顫的治療效果欠佳，副作用大。因此，房顫的治療理念正從臨床癥狀控制和臨床后果干預(yù)轉(zhuǎn)向以預(yù)防和機(jī)制為目標(biāo)的干預(yù)。探求房顫的發(fā)生和持續(xù)的具體機(jī)制及預(yù)防策略成為當(dāng)代心律失常研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。本文就房顫的危險(xiǎn)因素與其發(fā)生機(jī)制做一述評(píng)。

1 房顫的危險(xiǎn)因素

房顫的發(fā)生與心血管疾病常見的危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，包括高血壓、糖尿病、結(jié)構(gòu)性心臟病、吸煙、飲酒、肥胖或超重、運(yùn)動(dòng)和應(yīng)激等[2]。危險(xiǎn)因素可能促進(jìn)房顫的發(fā)生和發(fā)展，但具體機(jī)制不明確。

1.1 高血壓與房顫

高血壓是房顫最常見的易發(fā)因素。弗萊明翰心臟研究超過38年隨訪的結(jié)果顯示，收縮壓≥160 mmHg 或舒張壓≥95 mmHg 更易發(fā)展成為房顫，且收縮壓與房顫發(fā)生的相關(guān)性更密切[3]。此外，收縮壓、脈搏壓及血管壓力也與房顫的發(fā)生有關(guān)，收縮壓每增加10 mmHg，房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。弗萊明翰心臟研究發(fā)現(xiàn)，校正年齡、性別和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素（包括體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、血管疾病和糖尿?。┖?，脈搏壓會(huì)增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。血壓升高導(dǎo)致房顫發(fā)生可能的原因?yàn)樽笮姆績(jī)?nèi)徑增大、動(dòng)脈壁僵硬等，可能由于心房纖維化及心肌細(xì)胞凋亡等結(jié)構(gòu)重構(gòu)導(dǎo)致。SCARDIGLI 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓大鼠心房牽張時(shí)心房的傳導(dǎo)速度降低，會(huì)增加心房折返的基質(zhì)，促使房顫的發(fā)生。LAU 等[6]關(guān)于老齡合并高血壓大鼠房顫發(fā)生機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，與單純老齡大鼠相比，老齡合并高血壓大鼠的心房出現(xiàn)明顯的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，提示高血壓對(duì)心房肌的病理生理改變起主要作用。高血壓可以促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)激活等，進(jìn)一步導(dǎo)致心房肌發(fā)生各種重構(gòu)和進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致房顫的發(fā)生和持續(xù)[7]。

抗高血壓藥物的使用也影響房顫的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，積極治療高血壓，比如使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEi）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物可以顯著降低高血壓患者的房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。LIFE 研究顯示，高血壓患者分別接受阿替洛爾和氯沙坦治療，與阿替洛爾組相比，氯沙坦組高血壓患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[9]。但有研究證實(shí)，常規(guī)抗高血壓藥物（阿替洛爾、美托洛爾、吲哚洛爾或氫氯噻嗪+阿米洛利）與更新藥物（依那普利、賴諾普利、非洛地平、伊拉地平）相比，新舊抗高血壓藥物在預(yù)防心血管死亡方面作用相似，降低血壓對(duì)于預(yù)防心血管事件具有重要意義[10]?？傊?，高血壓增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其收縮壓升高將顯著增加房顫風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 糖尿病與房顫

糖尿病與房顫的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。FU 等[11]研究糖尿病大鼠模型發(fā)現(xiàn)，Kv 4.3、Kv 1.5 和Cav 1.2 在心房組織和細(xì)胞中表達(dá)，離子電流降低，導(dǎo)致心房發(fā)生電重構(gòu)，致使心房擴(kuò)大及間質(zhì)纖維化，且房顫的易感性增加，延長(zhǎng)房顫持續(xù)時(shí)間。動(dòng)物研究證實(shí)，與正常鼠（無糖尿病的鼠）相比，糖尿病鼠給予交感神經(jīng)刺激處理時(shí)房顫發(fā)生率顯著增加，對(duì)心房肌行免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，酪氨酸羥化酶表達(dá)增加，但正常鼠和糖尿病鼠的迷走神經(jīng)標(biāo)志物——乙酰膽堿酯酶表達(dá)沒有差別[12]。研究提示，糖尿病兔模型的心房擴(kuò)大、間質(zhì)纖維化、離子通道重構(gòu)和房顫易損性增加[13]。另有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠心房肌Cx43 蛋白表達(dá)上調(diào)，而磷酸化Cx43 蛋白表達(dá)顯著下調(diào)[14]，這提示縫隙連接蛋白重構(gòu)也是高血糖相關(guān)房顫的發(fā)生基礎(chǔ)。SAITO 等[15]研究證實(shí)，血糖波動(dòng)可以增加房顫的易感性，可能由于發(fā)生了心房纖維化，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)重構(gòu)發(fā)生。

研究[16]發(fā)現(xiàn)，空腹血糖每增加1 mmol/L，房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加33%[=1.33（95% CI：1.11，1.59）]，而且糖化血紅蛋白（HbA1）水平與房顫發(fā)生率呈正相關(guān)。多項(xiàng)研究結(jié)果提示，糖尿病導(dǎo)致房顫可能使患者微循環(huán)障礙、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)、肥厚型心肌病和代謝紊亂等[17-18]?？傊悄虿∈欠款澃l(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，糖尿病相關(guān)房顫的發(fā)生機(jī)制可能導(dǎo)致自主神經(jīng)重構(gòu)、電重構(gòu)和血糖波動(dòng)等，共同促進(jìn)房顫的發(fā)生和發(fā)展。

1.3 吸煙與房顫

吸煙與房顫發(fā)生有相關(guān)性，尤其吸煙的時(shí)間和量影響房顫的發(fā)生。Manitoba 隨訪研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者中房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[=1.37（95%CI：1.00，1.87）][19]。CHENG 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙增加持續(xù)性房顫患者非肺靜脈觸發(fā)的房顫發(fā)生率，而且，肺靜脈加右心房觸發(fā)的房顫發(fā)生率高，預(yù)后不良，提示尼古丁可能損害右心房。吸煙導(dǎo)致的房顫可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化等途徑激發(fā)[21]。

1.4 飲酒與房顫

急性和慢性酒精攝入與心律失常密切相關(guān)，極易發(fā)生房顫，有稱為“假日心臟綜合征”。研究表明，飲酒與房顫的發(fā)生有相關(guān)性[22]，但也有不一致評(píng)論。有研究[23]發(fā)現(xiàn)，酒精高攝入量的人群與房顫的發(fā)生密切相關(guān)[=1.34（95%CI：1.20，1.49），P=0.000]，而酒精中等攝入量會(huì)增加男性房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[=1.26（95%CI：1.20，1.49），P=0.000]，但不增加女性房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[=1.03（95%CI：0.86，1.25），P=0.740]，每天酒精低攝入量與房顫的發(fā)生無相關(guān)性[=0.95（95%CI：0.865，1.060），P=0.370]。

YAN 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，過量飲酒可以激活心房肌細(xì)胞JNK 信號(hào)（c-Jun N-terminal kinase），再促進(jìn)Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMK Ⅱ）信號(hào)激活介導(dǎo)異常的Ca2+瞬變，導(dǎo)致房性心律失常。動(dòng)物研究[25]證實(shí)，與對(duì)照組的大鼠心房肌相比，急性和慢性酒精攝入的大鼠心房肌傳導(dǎo)速度下降、有效不應(yīng)期縮短、房顫誘發(fā)率顯著增加，發(fā)生心房肌電重構(gòu)表現(xiàn)為KCNQ1 和Cx40 表達(dá)增加，KCNA5 表達(dá)下降。研究證實(shí)，中到高劑量飲酒會(huì)增加≥55 歲人群的房顫發(fā)生率，其中豪飲人群與習(xí)慣性多飲酒人群房顫的發(fā)生率相似[26]?？傊蛣┝炕蚺紶柹倭匡嬀瓶赡軐?duì)房顫影響不大，但中劑量以上飲酒是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

1.5 體質(zhì)量指數(shù)、運(yùn)動(dòng)與房顫

多項(xiàng)證據(jù)表明，體質(zhì)量指數(shù)與房顫的發(fā)生有相關(guān)性。一項(xiàng)體質(zhì)量指數(shù)與房顫相關(guān)性的研究[27]證實(shí)，體質(zhì)量指數(shù)是房顫發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[=1.07（95% CI：1.04，1.10）]。

有研究表明[28]，與每周運(yùn)動(dòng)少于1 h 人群相比，30 歲人群每周運(yùn)動(dòng)＞5 h 具有較高的房顫發(fā)生危險(xiǎn)。ANDERSEN 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，短時(shí)間完成滑雪運(yùn)動(dòng)比賽者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)較高，同樣參與項(xiàng)目數(shù)量多的人房顫風(fēng)險(xiǎn)也較高，這提示高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能增加房顫風(fēng)險(xiǎn)。而另有研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可以降低女性發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)[30]。目前研究觀點(diǎn)不一致，需要進(jìn)一步大規(guī)模研究證實(shí)。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)及高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能與左心房大小及心房牽張等有關(guān)[31]。這提示，運(yùn)動(dòng)要適量，不宜過量過強(qiáng)。

1.6 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與房顫

近年已有研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS）與房顫的發(fā)生密切相關(guān)。一項(xiàng)研究[32]證實(shí)，房顫合并OSAHS 的發(fā)病率增加4 倍，約1/3 的心律失常發(fā)生在睡眠中。另一項(xiàng)Meta 分析[33]顯示，有OSAHS 患者術(shù)后房顫發(fā)生率增加了2 倍。ZHAO等[34]研究OSAHS 犬模型發(fā)現(xiàn)，OSAHS 能夠縮短心房有效不應(yīng)期，房顫誘發(fā)率增加，導(dǎo)致心房肌離子通道重構(gòu)，以及細(xì)胞凋亡、纖維化等結(jié)構(gòu)和神經(jīng)重構(gòu)。OSAHS 是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能促進(jìn)心房重構(gòu)發(fā)生、氧化應(yīng)激、炎癥和神經(jīng)激素激活等，導(dǎo)致房顫的發(fā)生和持續(xù)[35]。

2 生活方式干預(yù)

肥胖、酒精、阻塞性睡眠呼吸暫停等生活不良因素均可促進(jìn)左心房重構(gòu)和增加房顫患病風(fēng)險(xiǎn)。減重和降低酒精攝入可以降低房顫負(fù)荷和房顫再發(fā)率；正壓通氣治療阻塞性睡眠呼吸暫?？梢越档妥笮姆看笮??？傊罘绞礁深A(yù)是簡(jiǎn)單易行的有效預(yù)防房顫發(fā)生的策略，值得重視和推廣。

3 預(yù)防性藥物

抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是預(yù)防新發(fā)房顫的上游治療藥物。這種經(jīng)典降壓藥物容易獲得，價(jià)格低廉，能夠廣泛普及。已有研究證實(shí)，血管緊張素受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，醛固酮受體拮抗劑可以降低左心房大小[36]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2， SGLT-2）抑制劑目前被推薦為一線治療心臟收縮功能、降低心力衰竭的新藥物，其機(jī)制為改善心肌代謝、抑制炎癥及氧化應(yīng)激和心臟重構(gòu)。在糖尿病動(dòng)物模型和患者研究中發(fā)現(xiàn)，SGLT-2 抑制劑恩格列凈和達(dá)格列凈可以抑制左心房增大、纖維化和心房線粒體功能障礙及炎癥和房顫誘發(fā)率[37]。

4 小結(jié)

房顫發(fā)生率逐漸增加，與各種危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。調(diào)整和改善多種可控危險(xiǎn)因素可以顯著降低房顫的發(fā)生。