曾 君 翟志芳 (陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科,重慶 400038)
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種累及皮膚、腎臟、關(guān)節(jié)等多器官系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病,發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前已知SLE 的主要發(fā)病機(jī)制為免疫穩(wěn)態(tài)的破壞、自身免疫復(fù)合物形成、凋亡細(xì)胞清除受損及細(xì)胞因子調(diào)節(jié)紊亂等,遺傳及環(huán)境因素均參與其中。新近研究認(rèn)為SLE 患者及狼瘡小鼠中出現(xiàn)白細(xì)胞介素2(inter?leukin-2,IL-2)產(chǎn)生缺陷,調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)減少,外周免疫耐受破壞,輔助性T細(xì)胞17(T helper 17 cells,Th17)活化增殖,誘導(dǎo)組織炎癥和免疫反應(yīng),在SLE的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[1]。
1.1 IL-2 的結(jié)構(gòu)和功能 IL-2 由MORGAN 等[2]于1976 年首先發(fā)現(xiàn),并于1979 年正式命名,是最早描述的細(xì)胞因子之一。人IL-2由位于4號(hào)染色體4q27位點(diǎn)的基因編碼,是一種分子量為15.5~16.0 kD 的糖基化蛋白,含有153個(gè)氨基酸殘基,晶體學(xué)分析呈4 個(gè)α-螺旋束自上而下緊密排列[3]。研究顯示,T 淋巴細(xì)胞表面CD4/CD8 與T 細(xì)胞受體(T cell receptor,TCR)形成復(fù)合物與抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cells,APC)表面的MHCⅡ/MHCⅠ分子相互作用,誘導(dǎo)APC 表面B7 蛋白與T 細(xì)胞共刺激分子CD28 結(jié)合,激活T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2及IL-2R,免疫反應(yīng)終止時(shí),細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lympho?cyte associated antigen 4,CTLA-4)取代CD28,通過減少IL-2R 表達(dá)而下調(diào)T 細(xì)胞功能[4-5]。未活化狀態(tài)下,IL-2 主要由CD4+T 細(xì)胞分泌,活化狀態(tài)下CD4+T細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞均可大量分泌IL-2,前者分泌作用相較后者更強(qiáng),B 細(xì)胞、小腸Ⅱ型和Ⅲ型固有淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等可分泌少量IL-2。IL-2 表達(dá)受多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控,如活化T 細(xì)胞核因子(NFAT)、激活蛋白1(AP-1)、核因子-κB(NF-κB)、八聚體轉(zhuǎn)錄因子(OCT1)、高遷移率族蛋白A1(HMGA1)和叉頭盒蛋白P3(FOXP3)等[6]。IL-2 具有雙向調(diào)節(jié)免疫的能力,能夠促進(jìn)Treg 細(xì)胞增殖、增強(qiáng)NK、LAK 等的溶細(xì)胞活性,調(diào)節(jié)Th1 和Th2 分化,抑制Th17 和濾泡輔助性T 細(xì)胞(follicular helper T cell,TFH)活性,從而抑制免疫炎癥反應(yīng)[7]。
1.2 IL-2 的信號(hào)傳導(dǎo)通路 IL-2 在體內(nèi)主要通過結(jié)合效應(yīng)細(xì)胞膜上的IL-2R 轉(zhuǎn)導(dǎo)下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào),調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量和功能。IL-2R 在不同類型細(xì)胞膜上分別表達(dá)高、中、低親和力的構(gòu)象差異。高親和力IL-2R 是由α 鏈(CD25)、β 鏈(CD122)和γ 鏈(CD132)組成的三聚體,主要在CD4+Treg 高表達(dá);中親和力IL-2R 由β 鏈和γ 鏈組成二聚體,在CD8+T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞持續(xù)表達(dá),在幼稚CD4+T 細(xì)胞弱表達(dá)[8]。亦有研究報(bào)道樹突狀細(xì)胞可僅表達(dá)IL-2Rα 鏈,與IL-2 親和力低,兩者結(jié)合并不會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),但被認(rèn)為可以反向遞呈IL-2 與IL-2R二聚體結(jié)合[9]。
IL-2 和IL-2R 結(jié)合后,主要通過3 種信號(hào)通路向下游傳遞信息,調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化、增殖、凋亡以及介導(dǎo)免疫反應(yīng):①JAK-STAT通路。IL-2與IL-2Rβγ相結(jié)合,迅速激活與β 鏈和γ 鏈各自相連的JAK1 和JAK3,使STAT5a/b磷酸化并形成二聚體,暴露核定位信號(hào),由胞質(zhì)進(jìn)入胞核調(diào)控轉(zhuǎn)錄[10];②PI3K-AKTmTOR 通路。IL-2 與IL-2R 結(jié)合激活PI3K,催化PIP2 成為PIP3,后者結(jié)合PDK1 和AKT,促使PDK1磷酸化AKT,活化的AKT 可通過調(diào)節(jié)下游的mTOR和p70s6K 調(diào)節(jié)細(xì)胞由G1 期進(jìn)入S 期,調(diào)控其生長(zhǎng)發(fā)育。該通路存在脂磷酸酶PTEN 將PIP3 還原為PIP2,蛋白磷酸酶PHLPP使Akt脫磷酸化,兩者可負(fù)性調(diào)控PI3K 通路活性[11];③RAS-MAPK-ERK 通路。IL-2 與IL-2R 觸發(fā)RAS 結(jié)合并活化GTP,后者激活絲氨酸/蘇氨酸激酶(RAF-1),磷酸化MAPK 和調(diào)節(jié)ERK 活性,在腫瘤細(xì)胞增殖、分化和存活方面發(fā)揮重要作用[12]。研究發(fā)現(xiàn)IL-2Rα 鏈在免疫炎癥激活時(shí)可脫落成為可溶性IL-2 受體(sIL-2R),可作為SLE 等自身免疫性疾病活動(dòng)度檢測(cè)的生物學(xué)標(biāo)志物。sIL-2R由于其低親和力可以結(jié)合IL-2降低其生物利用度,亦可介導(dǎo)IL-2 與IL-2R 二聚體結(jié)合,促使JAK1/JAK3 磷酸化,活化MAPK 與PI3K 激酶通路,誘導(dǎo)STAT5調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄[13]。
SLE 中存在T 細(xì)胞和B 細(xì)胞亞群的分布紊亂及活化異常,IL-2與其受體結(jié)合,通過不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與SLE 發(fā)病調(diào)控。COMTE 等[14]研究證實(shí)SLE患者CD4+T 細(xì)胞產(chǎn)生IL-2 水平較健康對(duì)照明顯降低,這種缺陷在幼稚CD4+T細(xì)胞中更為顯著;同時(shí)外源性IL-2 刺激SLE CD4+T 細(xì)胞,STAT5 通路磷酸化和促Treg 增殖程度明顯低于健康對(duì)照組,表明SLE患者不僅有IL-2 產(chǎn)生缺陷,同時(shí)存在機(jī)體對(duì)IL-2 信號(hào)反應(yīng)受損。
2.1 IL-2與Treg/Th17 最近研究顯示Th17有強(qiáng)大的促炎功能,Treg 在維持外周免疫中發(fā)揮重要作用[15]。IL-2及IL-2R缺陷引起外周Treg/Th17數(shù)量與功能失衡,誘發(fā)致命的免疫病理過程也提示IL-2 缺乏破壞Treg/Th17穩(wěn)態(tài)是SLE發(fā)病的主要機(jī)制。
Treg是一類來源于胸腺分化(tTreg)和外周誘導(dǎo)(pTreg)的T 細(xì)胞亞群,通過分泌TGF-β、IL-10 和IL-35 等細(xì)胞因子負(fù)性調(diào)控效應(yīng)T 細(xì)胞(Teff),減少促炎因子產(chǎn)生,維持免疫平衡[16]。CD4+CD25+FOXP3+Treg 細(xì)胞自身不分泌IL-2,通過高表達(dá)的CD25(IL-2Rα 鏈)與IL-2 相結(jié)合,雖不產(chǎn)生信號(hào)傳導(dǎo),但可誘導(dǎo)與IL-2Rβγ 結(jié)合呈三聚體,對(duì)低濃度IL-2 保持高反應(yīng)性,促進(jìn)STAT5 與FOXP3 基因位點(diǎn)結(jié)合并上調(diào)后者表達(dá)[17]。FOXP3 是調(diào)節(jié)Treg 細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,亦是Treg 細(xì)胞的分子標(biāo)志,可以負(fù)向調(diào)節(jié)TCR 介導(dǎo)的CD4+T 細(xì)胞活化,減少炎癥因子產(chǎn)生[18]。同時(shí)IL-2 信號(hào)激活PI3K-AKTmTOR通路,誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1表達(dá),以促進(jìn)Treg 細(xì)胞中糖代謝,維持Treg 細(xì)胞譜系的穩(wěn)定及免疫抑制功能[11]。有研究發(fā)現(xiàn),胸腺能夠持續(xù)向外周釋放自身反應(yīng)性T 細(xì)胞,這個(gè)過程可以被胸腺天然Treg(nTreg)所阻斷,IL-2對(duì)nTreg活性維持具有極重要的影響,并可降低SLE 免疫反應(yīng)中幼稚CD4+T 細(xì)胞向pTreg 分化,后者相較nTreg 穩(wěn)定性差,在炎癥環(huán)境中容易喪失表達(dá)FOXP3 的能力,合成促炎因子IFN-γ和IL-17,加重炎癥反應(yīng)[19]。
Th17 分泌IL-17、IL-21、IL-22 等炎癥因子,在SLE 中誘導(dǎo)血管炎癥、腎臟損害和B 細(xì)胞活化等。狼瘡動(dòng)物模型及SLE 患者外周血中Th17 和IL-17 明顯升高,與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)[20]。研究顯示Th17分化需要TGF-β、IL-6 和IL-23 相互協(xié)同,通過STAT3通路誘導(dǎo)RORγt表達(dá),后者是Th17分化必需轉(zhuǎn)錄因子[21]。有學(xué)者認(rèn)為IL-2可能通過4種機(jī)制抑制Th17 分化[22-24]:①依賴STAT5 抑制RORγt 的表達(dá);②抑制IL-6R 編碼基因減少IL-6R 生成進(jìn)而影響IL-6 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);③依賴STAT5 與STAT3 相互競(jìng)爭(zhēng)抑制轉(zhuǎn)錄;④IL-2 增強(qiáng)T-bet 與RUNX1 基因結(jié)合,拮抗RORγt與RUNX1結(jié)合最終抑制Th17產(chǎn)生。
2.2 IL-2 與Th1/Th2 Th1 與Th2 失平衡是SLE 發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。Th1 分泌IL-2、TNF-α 及IFN-γ 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和NK 的活化,參與細(xì)胞免疫,與SLE 病情活動(dòng)初期和加重相關(guān)[25];研究顯示T-bet是CD4+T細(xì)胞向Th1分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,IL-2通過誘導(dǎo)IFN-γ和IL-12Rβ 上調(diào)T-bet 的表達(dá)促進(jìn)Th1 發(fā)育,亦可通過Bcl-6 介導(dǎo)抑制TFH 分化[6]。Th2 分泌IL-4、IL-6、IL-10,刺激B 細(xì)胞高度活化,產(chǎn)生大量自身抗體參與體液免疫。IL-2 可誘導(dǎo)STAT5 介導(dǎo)的IL-4Rα 鏈表達(dá),促進(jìn)Th2 分化[26]。SLE 患者IL-2 明顯減少,導(dǎo)致Th1/Th2 失衡,引起細(xì)胞因子調(diào)節(jié)紊亂,啟動(dòng)并促進(jìn)免疫炎癥進(jìn)展。
2.3 IL-2 與TFH/B 細(xì)胞 TFH 通過表達(dá)CXCR5 并與其配體結(jié)合,引導(dǎo)自身進(jìn)入B淋巴細(xì)胞濾泡,促進(jìn)生發(fā)中心形成,并分泌IL-21、IL-4 和CD40 配體等誘導(dǎo)B 細(xì)胞活化為自身反應(yīng)性漿細(xì)胞,分泌大量自身抗體是SLE 患者發(fā)病機(jī)制的主要驅(qū)動(dòng)因素之一[27]。研究表明,抑制TFH 活性可阻止狼瘡易感小鼠自身反應(yīng)性抗體產(chǎn)生,影響疾病進(jìn)展[22]。激活轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6與抑制轉(zhuǎn)錄因子Blimp-1的表達(dá)平衡對(duì)TFH 活性的極為重要,高水平IL-2 誘導(dǎo)Blimp-1 高表達(dá),引起B(yǎng)cl-6/Blimp-1 表達(dá)失衡,進(jìn)而影響TFH 發(fā)育。同時(shí)IL-2 可通過促進(jìn)依賴STAT5 的轉(zhuǎn)錄抑制因子向Bcl-6基因位點(diǎn)的募集,抑制TFH細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)因子Bcl-6的表達(dá),從而抑制TFH分化[28]。
2.4 IL-2與CD8+T細(xì)胞/NK 細(xì)胞 感染是SLE患者主要的死亡因素之一,IL-2 能夠誘導(dǎo)NK 細(xì)胞成熟、激活和擴(kuò)增以及CD8+T 細(xì)胞向記憶和效應(yīng)cTL 的分化,分泌IFN-γ、TNF-α、穿孔素和顆粒酶等靶向作用于病原體,產(chǎn)生細(xì)胞毒作用,在抑制炎癥發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
研究認(rèn)為通過IL-2 介導(dǎo)持續(xù)表達(dá)cMYC 可上調(diào)細(xì)胞周期蛋白和抗凋亡分子Bcl-2,下調(diào)p21,促進(jìn)效應(yīng)cTL 增殖[29]。IL-2 聯(lián)合IL-12 對(duì)轉(zhuǎn)錄因子T-bet 和Blimp-1 的表達(dá)非常重要,后兩者協(xié)同驅(qū)動(dòng)效應(yīng)cTL的終末分化。IL-2 可通過激活A(yù)kt 改變CD8+T 細(xì)胞相關(guān)運(yùn)載蛋白的表達(dá),如CD62L、CCR7 和S1P1,促進(jìn)其向感染和炎癥的外周遷移。此外IL-2 還通過激活MAPK 信號(hào)調(diào)節(jié)CD8+T 細(xì)胞活化、細(xì)胞周期和凋亡[30]。NK 細(xì)胞是主要起源于骨髓的一類淋巴細(xì)胞,部分來源于淋巴結(jié)、脾臟和扁桃體,是人體天然免疫的重要防線。IL-2促進(jìn)NK細(xì)胞增殖,促進(jìn)穿孔素和顆粒酶B 的產(chǎn)生。研究顯示IL-2 缺陷小鼠NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和IFN-γ的產(chǎn)生受損,體外NK 細(xì)胞培養(yǎng)需要外源性IL-2 激活,全身應(yīng)用IL-2 可以促進(jìn)NK體內(nèi)增殖并增強(qiáng)其細(xì)胞毒性均顯示IL-2調(diào)控NK的重要性。轉(zhuǎn)錄因子ETS-1 在NK 細(xì)胞發(fā)育的幼稚至成熟階段均連續(xù)表達(dá),在NK 細(xì)胞分化中起核心作用。IL-2 協(xié)同IL-15 依賴MEK1/ERK1 通路激活ETS-1的表達(dá)介導(dǎo)NK細(xì)胞的增殖[31]。
研究證實(shí),IL-2 缺陷及相關(guān)Treg 數(shù)量減少在SLE 發(fā)病中具有重要作用[1]。Treg 與Teff 的數(shù)量失衡對(duì)Th17 和TFH 抑制減弱,破壞免疫平衡,引起并加重免疫炎癥反應(yīng),在SLE 發(fā)病中起始動(dòng)和關(guān)鍵作用。目前SLE 中IL-2 產(chǎn)生缺陷的機(jī)制尚不明確,既往研究主要涉及表觀遺傳學(xué)改變對(duì)IL-2 產(chǎn)生的調(diào)控。
3.1 非編碼RNA負(fù)性調(diào)節(jié)IL-2 miRNA和circRNA是兩類特殊的非編碼RNA,能夠調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)水平,參與疾病的發(fā)生發(fā)展。研究報(bào)道SLE 患者外周血T 細(xì)胞miR-31 表達(dá)下調(diào),其靶向RhoA 基因過表達(dá),后者以NFAT 依賴的方式抑制T 細(xì)胞中IL-2啟動(dòng)子活性,降低IL-2 的產(chǎn)生[32]。在狼瘡小鼠模型與SLE 患者中,miR-200a-3p 顯著下調(diào),并可上調(diào)E盒結(jié)合鋅指蛋白1/2(ZEB1/2)和羧基末端結(jié)合蛋白2(CTBP2)復(fù)合物與IL-2 負(fù)性調(diào)控元件(NRE-A)的結(jié)合,抑制IL-2 轉(zhuǎn)錄。LI 等[33]研究使用circRNA 微陣列篩選SLE 患者與健康對(duì)照之間T 細(xì)胞中circRNA的表達(dá)差異,通過定量PCR 驗(yàn)證hsa-circ-0045272基因下調(diào),然后構(gòu)建具有hsa-circ-0045272 敲除功能的Jurkat細(xì)胞,IL-2分泌明顯增加,推測(cè)SLE患者circRNA-0045272表達(dá)下調(diào),能夠負(fù)性調(diào)節(jié)IL-2分泌。
3.2 PP2A 及CREB/CREM 下調(diào)IL-2表達(dá) 絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶2A(PP2A)在SLE 患者和狼瘡小鼠模型中高水平表達(dá),與SLE 病情活動(dòng)明顯相關(guān)。SHARABI 等[34]研究發(fā)現(xiàn)T 細(xì)胞中高水平的PP2A 引起IL-2 明顯降低,沉默PP2A 基因可以恢復(fù)IL-2 水平。PP2Ac 使轉(zhuǎn)錄因子Elf-1 磷酸化,限制Elf-1 與CD3ζ 和FcRγ 啟動(dòng)子的結(jié)合,從而介導(dǎo)CD3/TCR 的異常信號(hào)傳導(dǎo),引起IL-2 的產(chǎn)生減少。此外PP2A驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄因子特異性蛋白1(SP-1)在Ser59 位去磷酸化并與cAMP 效應(yīng)元件調(diào)節(jié)蛋白α(CREM-α)緊密結(jié)合,引起IL-2表達(dá)減少,IL-17水平升高[35]。
CREM 與cAMP 效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的平衡維持在SLE 發(fā)病中發(fā)揮重要作用。CREM 與IL-2 轉(zhuǎn)錄激活因子AP-1 主要成分Fos 的啟動(dòng)子結(jié)合,抑制其轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而抑制IL-2 產(chǎn)生[36]。研究顯示正常人群T細(xì)胞CD3-TCR 復(fù)合物可結(jié)合zeta鏈相關(guān)蛋白70(ZAP70)產(chǎn)生下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),在SLE 患者中,T細(xì)胞表面CD3ζ鏈被Fc Rγ取代,后者募集結(jié)合力更強(qiáng)的酪氨酸激酶(Syk),聯(lián)合TCR 共同介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流顯著增強(qiáng),誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子NFAT 去磷酸化和鈣調(diào)蛋白激酶4(CaMK-4)活性增強(qiáng),同時(shí)CREB 在高水平的PP2A 介導(dǎo)下去磷酸化,CREM 在CaMK-4 介導(dǎo)下磷酸化增強(qiáng),導(dǎo)致CREB/CREM 平衡失調(diào),最終抑制IL-2 產(chǎn)生[37]。此外有報(bào)道富含絲氨酸/精氨酸的剪接因子1(SRSF-1)的表達(dá)增加與IL-2的轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)[12]。
3.3 SLAMF3 對(duì)IL-2 的調(diào)節(jié)作用 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)淋巴細(xì)胞激活分子家族(SLAMF)是一類Ⅰ型跨膜糖蛋白受體,表達(dá)于T、B 淋巴細(xì)胞和NK 等細(xì)胞表面,作為共刺激因子參與T 細(xì)胞增殖活化。研究顯示SLAMF成員SLAMF3(CD229/Ly9)編碼基因位于1號(hào)染色體1q23 位點(diǎn),該區(qū)域與SLE 的易感性增加有關(guān)[14]。SLAMF3 缺陷的狼瘡小鼠模型顯示T 細(xì)胞增殖明顯下降,IL-2 生成受損,自身反應(yīng)性抗體增多。體外試驗(yàn)表明SLAMF3共刺激并不明顯增加IL-2產(chǎn)生,而是通過上調(diào)IL-2R 水平激活I(lǐng)L2-IL2R/STAT5通路,增加幼稚CD4+T 細(xì)胞對(duì)IL-2 的反應(yīng)來誘導(dǎo)激活Treg的分化。
T 細(xì)胞各亞群細(xì)胞膜上IL-2R 表達(dá)量及其受體親和力存在一定差異,Treg對(duì)IL-2最為敏感,因此針對(duì)SLE患者IL-2缺陷使用外源性小劑量IL-2治療成為可能。由于IL-2 具有雙向調(diào)節(jié)的特點(diǎn),因此,保持安全性的前提下如何用最低劑量恢復(fù)Treg/IL-2的穩(wěn)態(tài),同時(shí)不刺激Teff、NK、cTc 等過度活化,誘導(dǎo)疾病緩解成為治療疾病關(guān)鍵。BUC[18]發(fā)現(xiàn)使用IL-2連續(xù)治療5 d,劑量為100萬(wàn)U,每d 1次,每?jī)芍苤貜?fù)1 次后,外周血中nTreg 細(xì)胞數(shù)量增加到原來的兩倍。HE 等[38]研究表明重組IL-2 治療12 周以上,Tregs 數(shù)量和功能均增加,TFH 細(xì)胞數(shù)量下降,90%患者SLEDAI評(píng)分下降4分以上。HORWITZ 等[39]發(fā)現(xiàn)荷載IL-2和TGF-β 的T 細(xì)胞靶向納米粒可以在體內(nèi)同時(shí)擴(kuò)增CD4+和CD8+Treg,抑制SLE 的免疫反應(yīng),可能是一種潛在的新療法。FERREIR 等[40]認(rèn)為程序性死亡受體1(PD-1)在Treg 上表達(dá)是低劑量IL-2 治療有效的反應(yīng),并且是維持Treg 調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)所必需。ZHAO 等[1]研究證實(shí)雷帕霉素與mTORC1 結(jié)合,阻斷PI3K-AKT-mTOR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,抑制Th17細(xì)胞分化,增強(qiáng)FOXP3 的轉(zhuǎn)錄活性,促進(jìn)Treg 分化成熟,因此小劑量IL-2聯(lián)合PD-1激動(dòng)劑或者雷帕霉素均為SLE,尤其是難治性SLE 治療新選擇。研究均顯示了良好的安全性和療效,但仍存在藥物半衰期短、患者耐受性較差等缺點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外各項(xiàng)2 期、3 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,為SLE 患者改善病情,提高生活質(zhì)量帶來新的希望。
此外,小劑量IL-2 治療還應(yīng)用于除SLE 以外的多種自身免疫性疾病如1型糖尿病、丙型肝炎相關(guān)性血管炎、移植物抗宿主病、斑禿、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等[41-43]。旨在提升Treg數(shù)量和功能,恢復(fù)Treg/Teff平衡,維持免疫耐受,均取得較好療效且未見明顯副作用。
SLE 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子組成信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)相互作用,均參與了SLE的發(fā)病過程,其相互作用的每個(gè)節(jié)點(diǎn)都是潛在的致病關(guān)鍵點(diǎn),同時(shí)也是潛在的治療靶點(diǎn)。IL-2 作為T 細(xì)胞活化始動(dòng)因子和穩(wěn)態(tài)維持的角色在SLE 發(fā)病中的作用倍受關(guān)注,同時(shí)小劑量重組IL-2治療SLE的良好療效和安全性也為臨床醫(yī)師治療SLE提供了新的選擇。