T淋巴細胞與阿爾茨海默?、?/h1>
2022-12-31 08:32:18張茂森郭慧芳西安醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院西安710021
中國免疫學雜志 2022年8期
張茂森 趙 鑫 郭慧芳（西安醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，西安 710021）
1 概述
阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是導致記憶喪失和認知功能障礙的退行性疾病，是癡呆最常見的原因。AD 發(fā)生與年齡密切相關(guān)，65 歲以上人群AD 患病風險為10%，85 歲以上人群風險幾乎增加至50%［1］。目前全球有大約5 000 萬AD 患者，隨著全球人口老齡化快速到來，預計2050 年AD 患者將超過1.5 億。AD 不僅對患者身心造成極大傷害，亦給家庭與全社會帶來巨大負擔［2］。
AD 發(fā)病機制尚不清楚，目前主要的學說有Aβ毒性學說、基因突變學說、Tau 蛋白異常修飾學說、氧化應(yīng)激學說、神經(jīng)遞質(zhì)學說、神經(jīng)炎性學說、神經(jīng)血管學說等［3-10］。其中AD發(fā)生時，Aβ清除功能異常導致腦內(nèi)Aβ 濃度升高并聚集形成斑塊，是AD 發(fā)生重要機制［11-13］。AD 主要神經(jīng)病理學改變?yōu)槟X內(nèi)淀粉樣斑塊（amyloid-β，Aβ）沉淀和神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs），大量Aβ 胞外聚集體和高磷酸化Tau 胞內(nèi)聚集體形成，最終導致神經(jīng)元功能障礙和死亡［5，14］。
生理狀況下，Aβ 生成與清除保持動態(tài)平衡，腦內(nèi)固有免疫細胞小膠質(zhì)細胞對維持該平衡起重要作用［15］。有研究表明小膠質(zhì)細胞在AD 患者和AD小鼠與大鼠模型中均有增加，且與疾病嚴重程度呈正相關(guān)［16］。AD 的不同階段，小膠質(zhì)細胞作用各不相同。AD 初期小膠質(zhì)細胞可通過活化炎癥小體Nod 樣受體蛋白3［nucleotide-binding domain（NOD）-like receptor protein 3，NLRP3］協(xié)助Aβ 聚集并在大腦中播散，并產(chǎn)生炎癥因子促進Aβ 斑塊形成，此時炎癥反應(yīng)促進疾病發(fā)展；AD 中期隨Aβ 斑塊增加，小膠質(zhì)細胞通過Trem2介導形成小膠質(zhì)細胞屏障抑制Aβ 斑塊擴散，防止其毒害周圍神經(jīng)元，發(fā)揮神經(jīng)保護作用；在AD 末期Tau 蛋白磷酸化并沉積、Aβ 大量沉積誘發(fā)小膠質(zhì)細胞過度激活，神經(jīng)元死亡增加，過度活化的小膠質(zhì)細胞于清除死亡神經(jīng)元的過程中誘導炎癥反應(yīng)以及星形膠質(zhì)細胞活化，同時小膠質(zhì)細胞吞噬Aβ 功能異常，表達或釋放具有細胞毒性的細胞因子和炎癥介質(zhì)，造成更多神經(jīng)元死亡，形成惡性循環(huán)，導致AD進行性發(fā)展［17-18］。
血腦屏障由血管內(nèi)皮細胞及其基底膜、周細胞和星形膠質(zhì)細胞足突共同構(gòu)成，可確保大腦與身體其他部分在功能與分子分離，保護神經(jīng)元免受病原體和毒素傷害［19］。在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生時，由于血腦屏障功能障礙，代謝物跨血腦屏障運輸受損，導致大腦健康和認知功能障礙。多項研究表明AD患者血腦屏障存在明顯破壞［20］。AD 動物模型研究顯示，在老年斑形成之前，已經(jīng)存在血腦屏障滲透性增加［21］。血腦屏障損傷在AD 發(fā)生發(fā)展過程起重要作用，AD 晚期血腦屏障損傷嚴重時外周T 細胞、單核巨噬等均可進入腦內(nèi)發(fā)揮作用［22］。
Aβ毒性學說是目前AD發(fā)生的主要學說，Aβ可以通過血腦屏障上的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（low-density lipoprotein receptor-related protein，LRP1）從腦內(nèi)轉(zhuǎn)運到外周，LRP1 表達缺乏會導致腦內(nèi)Aβ 水平升高［23-26］。晚期糖基化終產(chǎn)物（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）和有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白多肽受體則介導Aβ 從外周轉(zhuǎn)運到大腦［27-28］。腦內(nèi)Aβ 與外周Aβ 保持動態(tài)平衡［29-30］。各種原因?qū)е碌耐庵蹵β 清除障礙可進一步導致腦內(nèi)Aβ濃度升高，進而參與AD發(fā)生發(fā)展。外周血中Aβ清除與免疫細胞尤其是T細胞關(guān)系密切，AD 患者活化的淋巴細胞、易凋亡的淋巴細胞、中樞記憶T 細胞、調(diào)節(jié)性T 細胞和B 細胞均顯著高于健康人［31］。本文將對AD 發(fā)生發(fā)展過程中T 細胞亞群比例及功能改變進行探討。
2 T淋巴細胞亞群與AD
2.1 CD3+T 細胞 AD 發(fā)生時，CD3+T 細胞可通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。如在ArcAb AD 小鼠中，CD3+T 細胞侵入大腦皮質(zhì)，這可能是通過增加內(nèi)皮細胞黏附分子VCAM-1 和ICAM-1 表達激活內(nèi)皮細胞，促進CD3+T 細胞浸潤［32］。3xTg AD 小鼠中同樣觀察到CD3+T 細胞在海馬區(qū)表達上調(diào)［33］。同時，AD 患者腦切片中CD3+T 細胞表達被上調(diào)［33］。腦內(nèi)CD3+T 細胞表達上調(diào)可能與AD 慢性炎癥相關(guān)，具有積極意義。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)CD3+T 細胞浸潤，外周免疫系統(tǒng)中CD3+T 細胞比例則下降。3xTg AD 小鼠外周血中CD4+T 和CD8+T 淋巴細胞均減少且CD4+/CD8+T 淋巴細胞比率增加［34］。AD 患者外周免疫系統(tǒng)中CD3+T細胞也顯著減少［35］。AD患者CD4+/CD8+T淋巴細胞比值的改變則較為復雜，不同研究中發(fā)現(xiàn)該比值可能增加、不變、甚至降低［36-39］。大腦和外周氧化應(yīng)激都會影響T 細胞的活化與分化，以上結(jié)果表明在AD 發(fā)生發(fā)展過程中適應(yīng)性免疫反應(yīng)具有總體缺陷，外周血CD3+T 淋巴細胞水平降低可能會導致免疫和炎癥系統(tǒng)的系統(tǒng)性改變，進而影響Aβ 外周清除，參與AD發(fā)生發(fā)展。
2.2 CD4+T淋巴細胞 AD發(fā)生時存在免疫功能障礙。3xTg-AD 小鼠在AD 發(fā)生2 個月脾淋巴細胞中出現(xiàn)CD4-及CD8-T 細胞亞群，12 個月陽性淋巴細胞與雙陰性亞群之間比例失衡更加嚴重并伴發(fā)脾腫大等癥狀［40］。AD 患者T細胞亞群改變比較顯著，且CD4+T 細胞亞群改變甚于CD8+T 細胞亞群［41］。AD早期，患者外周血中CD4+CD56+T 細胞中的mtDNA水平顯著下降并導致線粒體功能障礙［42］。同時AD患者CD4+T 細胞CD45R 明顯下調(diào)，CD45R 亞型是NAI、VE 及記憶性CD4+T 細胞狀態(tài)的標志，CD4+T細胞CD45亞型改變可作為AD檢測的生物標志物［43］。
CD4-T 細胞在腦內(nèi)發(fā)揮重要效應(yīng)功能，可誘導增強P2ry12+MHCⅡ+小膠質(zhì)細胞對Aβ 斑塊的清除能力［44］。在ArcAb AD 小鼠腦內(nèi)，CD4+T 細胞、CD8+T 細胞非局部增殖，亦不顯示效應(yīng)細胞表型，這提示Aβ變性蛋白存在時T細胞激活狀態(tài)較低［32］。
Aβ 可增強CD4+CD28+T 細胞亞群的增殖反應(yīng)，同時導致這些細胞產(chǎn)生較多TNF、IL-10 和IL-6 等促炎因子，進而引起復雜的炎癥反應(yīng)參與AD 發(fā)生發(fā)展［45］。但在AD 患者外周血中，可溶性Aβ 并不能單獨刺激CD28+T細胞亞群增殖［45］。
2.3 CD8+T 淋巴細胞 CD8+T 淋巴細胞與AD 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，ArcAb AD 小鼠腦內(nèi)CD3+CD8+T細胞顯著增加，這些細胞在AD 小鼠12 個月時集中分布于灰質(zhì)區(qū)域，在22～24個月時廣泛分布于AD小鼠腦中［32］。在APP-PS1 AD 小鼠中，與Aβ 斑塊相關(guān)的DCX1 細胞被鑒定為Iba11 小膠質(zhì)細胞和CD8+T細胞，這兩種細胞類型非常接近，它們可能相互作用并調(diào)節(jié)吞噬或免疫活性［46］。AD 患者腦內(nèi)也觀察到CD8+T 細胞數(shù)量顯著增加［47］。CD8+CD45RA+T細胞亞群為超活化細胞，可通過釋放炎癥因子或通過與神經(jīng)元自身直接接觸而導致神經(jīng)元功能障礙使神經(jīng)退化的個體受到進一步傷害［48］。已有研究表明，CD8+T 細胞與認知呈負相關(guān)，CD8+CD45RA+效應(yīng)記憶細胞數(shù)量增加是AD的一個免疫特征［49］。
AD 患者外周免疫系統(tǒng)中CD8+T 細胞顯著減少［35］；外周血中CD8+T 細胞活化情況則較為復雜，有一些實驗觀察到外周血中活化的CD8+T 細胞亞群是增加的［45，50］；另一些研究則表明AD患者外周血CD8+CD28-細胞激活減少，進一步研究繼而發(fā)現(xiàn)其表達CD71+和CD28+的CD8+細胞激活增加，CD8+CD71+的增加可能表明MHCⅠ類限制性CD8細胞的激活，并表明鐵穩(wěn)態(tài)可能參與了AD［51］。這些研究結(jié)果說明AD 患者外周血中CD8+T 細胞情況復雜，需要進一步分成不同亞群探討。
2.4 抑制性細胞Tregs Tregs 是抑制效應(yīng)免疫反應(yīng)和維持免疫耐受的關(guān)鍵T 細胞亞群，研究表明將Tregs 細胞移植到3xTg-AD 小鼠中不僅可改善小鼠的空間學習和記憶能力，還可降低大腦中的Aβ 負荷，同時減少炎癥細胞因子的產(chǎn)生［52］。在APP-PS1 AD 小鼠中也發(fā)現(xiàn)Tregs 能夠減緩疾病進展，甚至可恢復小鼠認知功能，5XF AD 小鼠實驗也顯示Tregs可增強Aβ清除率和改善認知功能［53-54］?？傊?，Tregs在多種AD 小鼠中都可通過增加Aβ 清除進而抑制AD發(fā)展進程，對AD發(fā)展具有抑制作用。
AD 患者表現(xiàn)出Aβ 斑塊聚積的同時Tregs 細胞數(shù)量增加，其Tregs 出現(xiàn)頻率隨年齡增長而增加，并伴有抑制活性增強，進一步研究發(fā)現(xiàn)AD 或輕度認知障礙患者的PD1+Tregs 均增加［52，55-56］。有個別研究也發(fā)現(xiàn)，盡管與年輕人相比老年人和AD 患者的CD4+CD25+Foxp3+CD127-Tregs 細胞百分比較高，但老年對照組和AD 患者之間沒有差異，這表明AD 患者CD4+T細胞激活水平增加，但Tregs沒有增加［51］。
總之，Tregs 細胞在AD 發(fā)生過程中可加速Aβ的清除、減少炎癥因子的產(chǎn)生、改善認知功能障礙，延緩AD的發(fā)病進展。
2.5 Th1 T 細胞 T 輔助亞群（T helper，Th）在多種疾病中發(fā)揮獨特而強大的作用，Th 依賴自身反應(yīng)性T 細胞的調(diào)節(jié)，與AD 病理反應(yīng)密切相關(guān)［57-58］。大腦中活化的Th1 或Th17 產(chǎn)生炎癥細胞因子IFN-γ 或IL-17，從而增強炎癥級聯(lián)反應(yīng)募集和活化免疫細胞并促進AD的神經(jīng)病理學［59］。
Th1通過激活巨噬細胞和CD8+T細胞來促進細胞對攻擊性刺激的反應(yīng)，還可以通過釋放干擾素γ（IFN-γ）進一步發(fā)揮作用［58］。Th1 具有致病性和清除斑塊的雙重作用，在Aβ 疫苗接種后，產(chǎn)生Aβ 特異性IFN-γ 的Th1 滲入J20 AD 小鼠大腦以清除淀粉樣斑塊但同時會誘導腦膜腦炎［57］。在APP-PS1 AD小鼠中，Th1 特異性轉(zhuǎn)移至大腦，使AD 病理學惡化并伴有認知功能受損和小膠質(zhì)細胞活化異常［60］。然而，在沒有自身免疫的情況下，直接腦脊液注射Aβ 特異性Th1導致Aβ 斑塊清除和神經(jīng)元增殖分化增加［61］。
2.6 Th17 AD 早期循環(huán)Th17淋巴細胞增多，這些細胞與自身免疫性疾病發(fā)病機制有關(guān)，并可促進AD 神經(jīng)炎癥［62］。3xTg-AD 小鼠IL-2、IL-17 和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子水平升高支持T 細胞向Th17細胞亞群分化［63］。
使用Aβ 肽刺激人源培養(yǎng)的CD4+T 細胞發(fā)，發(fā)現(xiàn)IL-21、IL-22 及IL-9 細胞因子顯著增加，Aβ 特異性免疫反應(yīng)向炎癥相關(guān)的Th17、Th9 T 細胞亞群分化［64］。輕度認知障礙患者外周CD3+CD8-IL-17A+IFN-γ Th17細胞比例顯著升高［65］。
2.7 Th2 Th2 通過誘導B 淋巴細胞產(chǎn)生抗體促進體液免疫應(yīng)答，其效應(yīng)分子包括抑制Th1 應(yīng)答的抗炎細胞因子IL-4 與IL-10［58］。APP-PS1 AD 小鼠Th2細胞可逆轉(zhuǎn)認知障礙并通過介導外排增加血漿可溶性Aβ 水平，具有保護腦組織的作用，Aβ 特異性Th2 細胞可改善APP-PS1 小鼠的短期記憶，同時可減少全身炎癥和血管淀粉樣變性［66-67］。
Th1 和Th17 可加劇Aβ 誘導的神經(jīng)膠質(zhì)細胞炎癥細胞因子釋放，Th2 細胞則可削弱這種效應(yīng)［67］。通過系統(tǒng)研究Th2細胞有望成為AD的治療靶點。
除以上T細胞亞群外，在AD患者外周血發(fā)現(xiàn)早期CD56+T 細胞的mtDNA 水平明顯降低，但晚期卻高于正常人，這說明AD 患者伴有線粒體代謝紊亂［42］。
促炎因子高表達是AD 的主要特征之一，目前研究證實IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α 等與AD 發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，炎癥因子造成疾病損傷的關(guān)鍵靶點目前尚不明確，還需進一步研究探討［8，68］。以上結(jié)果提示AD 不僅與腦內(nèi)炎癥反應(yīng)相關(guān)，亦與外周免疫功能有關(guān)。
3 結(jié)語與展望
目前AD 治療主要針對其兩種病理特征：Aβ 斑塊和NFTs（τ 蛋白），主要策略為抗淀粉樣蛋白治療及抗Tau治療［69］。乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物是目前臨床上最廣泛應(yīng)用的AD 治療藥物，這類藥物主要通過改善乙酰膽堿含量緩解AD 癥狀，代表藥為多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀。對于N-甲基-D-天冬氨酸受體（nmethyl-D-aspartate receptor，NM?DAR）減少的AD 患者，由于其突觸間隙谷氨酸數(shù)量增加，NMDA 拮抗劑（美金剛胺）治療效果更佳［70］。這些治療手段只能對癥治療，并不能有效改變AD的發(fā)展進程。目前針對AD 的Ⅰ至Ⅲ期介入試驗有226項正在進行。隨著研究不斷深入，人類對AD 發(fā)病機制認識加深，將有更好的治療手段或藥物被發(fā)掘。
T淋巴細胞亞群分類復雜繁多，其參與AD 發(fā)生發(fā)展的機制各不相同，各亞群及其細胞因子在AD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮不同甚至截然相反的作用。隨著免疫學研究不斷深入，人們越來越關(guān)注AD 發(fā)生發(fā)展過程中的免疫學改變，AD 免疫學治療方興未艾，T細胞在AD 發(fā)生發(fā)展中的作用不能一概而論，唯有對不同亞群進行系統(tǒng)詳盡的研究，才能充分了解T細胞亞群與AD 的復雜關(guān)系，找到AD 免疫治療的新靶點，減慢甚至逆轉(zhuǎn)AD發(fā)展的進程。
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AD 發(fā)病機制尚不清楚，目前主要的學說有Aβ毒性學說、基因突變學說、Tau 蛋白異常修飾學說、氧化應(yīng)激學說、神經(jīng)遞質(zhì)學說、神經(jīng)炎性學說、神經(jīng)血管學說等［3-10］。其中AD發(fā)生時，Aβ清除功能異常導致腦內(nèi)Aβ 濃度升高并聚集形成斑塊，是AD 發(fā)生重要機制［11-13］。AD 主要神經(jīng)病理學改變?yōu)槟X內(nèi)淀粉樣斑塊（amyloid-β，Aβ）沉淀和神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs），大量Aβ 胞外聚集體和高磷酸化Tau 胞內(nèi)聚集體形成，最終導致神經(jīng)元功能障礙和死亡［5，14］。
生理狀況下，Aβ 生成與清除保持動態(tài)平衡，腦內(nèi)固有免疫細胞小膠質(zhì)細胞對維持該平衡起重要作用［15］。有研究表明小膠質(zhì)細胞在AD 患者和AD小鼠與大鼠模型中均有增加，且與疾病嚴重程度呈正相關(guān)［16］。AD 的不同階段，小膠質(zhì)細胞作用各不相同。AD 初期小膠質(zhì)細胞可通過活化炎癥小體Nod 樣受體蛋白3［nucleotide-binding domain（NOD）-like receptor protein 3，NLRP3］協(xié)助Aβ 聚集并在大腦中播散，并產(chǎn)生炎癥因子促進Aβ 斑塊形成，此時炎癥反應(yīng)促進疾病發(fā)展；AD 中期隨Aβ 斑塊增加，小膠質(zhì)細胞通過Trem2介導形成小膠質(zhì)細胞屏障抑制Aβ 斑塊擴散，防止其毒害周圍神經(jīng)元，發(fā)揮神經(jīng)保護作用；在AD 末期Tau 蛋白磷酸化并沉積、Aβ 大量沉積誘發(fā)小膠質(zhì)細胞過度激活，神經(jīng)元死亡增加，過度活化的小膠質(zhì)細胞于清除死亡神經(jīng)元的過程中誘導炎癥反應(yīng)以及星形膠質(zhì)細胞活化，同時小膠質(zhì)細胞吞噬Aβ 功能異常，表達或釋放具有細胞毒性的細胞因子和炎癥介質(zhì)，造成更多神經(jīng)元死亡，形成惡性循環(huán)，導致AD進行性發(fā)展［17-18］。
血腦屏障由血管內(nèi)皮細胞及其基底膜、周細胞和星形膠質(zhì)細胞足突共同構(gòu)成，可確保大腦與身體其他部分在功能與分子分離，保護神經(jīng)元免受病原體和毒素傷害［19］。在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生時，由于血腦屏障功能障礙，代謝物跨血腦屏障運輸受損，導致大腦健康和認知功能障礙。多項研究表明AD患者血腦屏障存在明顯破壞［20］。AD 動物模型研究顯示，在老年斑形成之前，已經(jīng)存在血腦屏障滲透性增加［21］。血腦屏障損傷在AD 發(fā)生發(fā)展過程起重要作用，AD 晚期血腦屏障損傷嚴重時外周T 細胞、單核巨噬等均可進入腦內(nèi)發(fā)揮作用［22］。
Aβ毒性學說是目前AD發(fā)生的主要學說，Aβ可以通過血腦屏障上的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（low-density lipoprotein receptor-related protein，LRP1）從腦內(nèi)轉(zhuǎn)運到外周，LRP1 表達缺乏會導致腦內(nèi)Aβ 水平升高［23-26］。晚期糖基化終產(chǎn)物（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）和有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白多肽受體則介導Aβ 從外周轉(zhuǎn)運到大腦［27-28］。腦內(nèi)Aβ 與外周Aβ 保持動態(tài)平衡［29-30］。各種原因?qū)е碌耐庵蹵β 清除障礙可進一步導致腦內(nèi)Aβ濃度升高，進而參與AD發(fā)生發(fā)展。外周血中Aβ清除與免疫細胞尤其是T細胞關(guān)系密切，AD 患者活化的淋巴細胞、易凋亡的淋巴細胞、中樞記憶T 細胞、調(diào)節(jié)性T 細胞和B 細胞均顯著高于健康人［31］。本文將對AD 發(fā)生發(fā)展過程中T 細胞亞群比例及功能改變進行探討。
2 T淋巴細胞亞群與AD
2.1 CD3+T 細胞 AD 發(fā)生時，CD3+T 細胞可通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。如在ArcAb AD 小鼠中，CD3+T 細胞侵入大腦皮質(zhì)，這可能是通過增加內(nèi)皮細胞黏附分子VCAM-1 和ICAM-1 表達激活內(nèi)皮細胞，促進CD3+T 細胞浸潤［32］。3xTg AD 小鼠中同樣觀察到CD3+T 細胞在海馬區(qū)表達上調(diào)［33］。同時，AD 患者腦切片中CD3+T 細胞表達被上調(diào)［33］。腦內(nèi)CD3+T 細胞表達上調(diào)可能與AD 慢性炎癥相關(guān)，具有積極意義。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)CD3+T 細胞浸潤，外周免疫系統(tǒng)中CD3+T 細胞比例則下降。3xTg AD 小鼠外周血中CD4+T 和CD8+T 淋巴細胞均減少且CD4+/CD8+T 淋巴細胞比率增加［34］。AD 患者外周免疫系統(tǒng)中CD3+T細胞也顯著減少［35］。AD患者CD4+/CD8+T淋巴細胞比值的改變則較為復雜，不同研究中發(fā)現(xiàn)該比值可能增加、不變、甚至降低［36-39］。大腦和外周氧化應(yīng)激都會影響T 細胞的活化與分化，以上結(jié)果表明在AD 發(fā)生發(fā)展過程中適應(yīng)性免疫反應(yīng)具有總體缺陷，外周血CD3+T 淋巴細胞水平降低可能會導致免疫和炎癥系統(tǒng)的系統(tǒng)性改變，進而影響Aβ 外周清除，參與AD發(fā)生發(fā)展。
2.2 CD4+T淋巴細胞 AD發(fā)生時存在免疫功能障礙。3xTg-AD 小鼠在AD 發(fā)生2 個月脾淋巴細胞中出現(xiàn)CD4-及CD8-T 細胞亞群，12 個月陽性淋巴細胞與雙陰性亞群之間比例失衡更加嚴重并伴發(fā)脾腫大等癥狀［40］。AD 患者T細胞亞群改變比較顯著，且CD4+T 細胞亞群改變甚于CD8+T 細胞亞群［41］。AD早期，患者外周血中CD4+CD56+T 細胞中的mtDNA水平顯著下降并導致線粒體功能障礙［42］。同時AD患者CD4+T 細胞CD45R 明顯下調(diào)，CD45R 亞型是NAI、VE 及記憶性CD4+T 細胞狀態(tài)的標志，CD4+T細胞CD45亞型改變可作為AD檢測的生物標志物［43］。
CD4-T 細胞在腦內(nèi)發(fā)揮重要效應(yīng)功能，可誘導增強P2ry12+MHCⅡ+小膠質(zhì)細胞對Aβ 斑塊的清除能力［44］。在ArcAb AD 小鼠腦內(nèi)，CD4+T 細胞、CD8+T 細胞非局部增殖，亦不顯示效應(yīng)細胞表型，這提示Aβ變性蛋白存在時T細胞激活狀態(tài)較低［32］。
Aβ 可增強CD4+CD28+T 細胞亞群的增殖反應(yīng)，同時導致這些細胞產(chǎn)生較多TNF、IL-10 和IL-6 等促炎因子，進而引起復雜的炎癥反應(yīng)參與AD 發(fā)生發(fā)展［45］。但在AD 患者外周血中，可溶性Aβ 并不能單獨刺激CD28+T細胞亞群增殖［45］。
2.3 CD8+T 淋巴細胞 CD8+T 淋巴細胞與AD 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，ArcAb AD 小鼠腦內(nèi)CD3+CD8+T細胞顯著增加，這些細胞在AD 小鼠12 個月時集中分布于灰質(zhì)區(qū)域，在22～24個月時廣泛分布于AD小鼠腦中［32］。在APP-PS1 AD 小鼠中，與Aβ 斑塊相關(guān)的DCX1 細胞被鑒定為Iba11 小膠質(zhì)細胞和CD8+T細胞，這兩種細胞類型非常接近，它們可能相互作用并調(diào)節(jié)吞噬或免疫活性［46］。AD 患者腦內(nèi)也觀察到CD8+T 細胞數(shù)量顯著增加［47］。CD8+CD45RA+T細胞亞群為超活化細胞，可通過釋放炎癥因子或通過與神經(jīng)元自身直接接觸而導致神經(jīng)元功能障礙使神經(jīng)退化的個體受到進一步傷害［48］。已有研究表明，CD8+T 細胞與認知呈負相關(guān)，CD8+CD45RA+效應(yīng)記憶細胞數(shù)量增加是AD的一個免疫特征［49］。
AD 患者外周免疫系統(tǒng)中CD8+T 細胞顯著減少［35］；外周血中CD8+T 細胞活化情況則較為復雜，有一些實驗觀察到外周血中活化的CD8+T 細胞亞群是增加的［45，50］；另一些研究則表明AD患者外周血CD8+CD28-細胞激活減少，進一步研究繼而發(fā)現(xiàn)其表達CD71+和CD28+的CD8+細胞激活增加，CD8+CD71+的增加可能表明MHCⅠ類限制性CD8細胞的激活，并表明鐵穩(wěn)態(tài)可能參與了AD［51］。這些研究結(jié)果說明AD 患者外周血中CD8+T 細胞情況復雜，需要進一步分成不同亞群探討。
2.4 抑制性細胞Tregs Tregs 是抑制效應(yīng)免疫反應(yīng)和維持免疫耐受的關(guān)鍵T 細胞亞群，研究表明將Tregs 細胞移植到3xTg-AD 小鼠中不僅可改善小鼠的空間學習和記憶能力，還可降低大腦中的Aβ 負荷，同時減少炎癥細胞因子的產(chǎn)生［52］。在APP-PS1 AD 小鼠中也發(fā)現(xiàn)Tregs 能夠減緩疾病進展，甚至可恢復小鼠認知功能，5XF AD 小鼠實驗也顯示Tregs可增強Aβ清除率和改善認知功能［53-54］?？傊?，Tregs在多種AD 小鼠中都可通過增加Aβ 清除進而抑制AD發(fā)展進程，對AD發(fā)展具有抑制作用。
AD 患者表現(xiàn)出Aβ 斑塊聚積的同時Tregs 細胞數(shù)量增加，其Tregs 出現(xiàn)頻率隨年齡增長而增加，并伴有抑制活性增強，進一步研究發(fā)現(xiàn)AD 或輕度認知障礙患者的PD1+Tregs 均增加［52，55-56］。有個別研究也發(fā)現(xiàn)，盡管與年輕人相比老年人和AD 患者的CD4+CD25+Foxp3+CD127-Tregs 細胞百分比較高，但老年對照組和AD 患者之間沒有差異，這表明AD 患者CD4+T細胞激活水平增加，但Tregs沒有增加［51］。
總之，Tregs 細胞在AD 發(fā)生過程中可加速Aβ的清除、減少炎癥因子的產(chǎn)生、改善認知功能障礙，延緩AD的發(fā)病進展。
2.5 Th1 T 細胞 T 輔助亞群（T helper，Th）在多種疾病中發(fā)揮獨特而強大的作用，Th 依賴自身反應(yīng)性T 細胞的調(diào)節(jié)，與AD 病理反應(yīng)密切相關(guān)［57-58］。大腦中活化的Th1 或Th17 產(chǎn)生炎癥細胞因子IFN-γ 或IL-17，從而增強炎癥級聯(lián)反應(yīng)募集和活化免疫細胞并促進AD的神經(jīng)病理學［59］。
Th1通過激活巨噬細胞和CD8+T細胞來促進細胞對攻擊性刺激的反應(yīng)，還可以通過釋放干擾素γ（IFN-γ）進一步發(fā)揮作用［58］。Th1 具有致病性和清除斑塊的雙重作用，在Aβ 疫苗接種后，產(chǎn)生Aβ 特異性IFN-γ 的Th1 滲入J20 AD 小鼠大腦以清除淀粉樣斑塊但同時會誘導腦膜腦炎［57］。在APP-PS1 AD小鼠中，Th1 特異性轉(zhuǎn)移至大腦，使AD 病理學惡化并伴有認知功能受損和小膠質(zhì)細胞活化異常［60］。然而，在沒有自身免疫的情況下，直接腦脊液注射Aβ 特異性Th1導致Aβ 斑塊清除和神經(jīng)元增殖分化增加［61］。
2.6 Th17 AD 早期循環(huán)Th17淋巴細胞增多，這些細胞與自身免疫性疾病發(fā)病機制有關(guān)，并可促進AD 神經(jīng)炎癥［62］。3xTg-AD 小鼠IL-2、IL-17 和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子水平升高支持T 細胞向Th17細胞亞群分化［63］。
使用Aβ 肽刺激人源培養(yǎng)的CD4+T 細胞發(fā)，發(fā)現(xiàn)IL-21、IL-22 及IL-9 細胞因子顯著增加，Aβ 特異性免疫反應(yīng)向炎癥相關(guān)的Th17、Th9 T 細胞亞群分化［64］。輕度認知障礙患者外周CD3+CD8-IL-17A+IFN-γ Th17細胞比例顯著升高［65］。
2.7 Th2 Th2 通過誘導B 淋巴細胞產(chǎn)生抗體促進體液免疫應(yīng)答，其效應(yīng)分子包括抑制Th1 應(yīng)答的抗炎細胞因子IL-4 與IL-10［58］。APP-PS1 AD 小鼠Th2細胞可逆轉(zhuǎn)認知障礙并通過介導外排增加血漿可溶性Aβ 水平，具有保護腦組織的作用，Aβ 特異性Th2 細胞可改善APP-PS1 小鼠的短期記憶，同時可減少全身炎癥和血管淀粉樣變性［66-67］。
Th1 和Th17 可加劇Aβ 誘導的神經(jīng)膠質(zhì)細胞炎癥細胞因子釋放，Th2 細胞則可削弱這種效應(yīng)［67］。通過系統(tǒng)研究Th2細胞有望成為AD的治療靶點。
除以上T細胞亞群外，在AD患者外周血發(fā)現(xiàn)早期CD56+T 細胞的mtDNA 水平明顯降低，但晚期卻高于正常人，這說明AD 患者伴有線粒體代謝紊亂［42］。
促炎因子高表達是AD 的主要特征之一，目前研究證實IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α 等與AD 發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，炎癥因子造成疾病損傷的關(guān)鍵靶點目前尚不明確，還需進一步研究探討［8，68］。以上結(jié)果提示AD 不僅與腦內(nèi)炎癥反應(yīng)相關(guān)，亦與外周免疫功能有關(guān)。
3 結(jié)語與展望
目前AD 治療主要針對其兩種病理特征：Aβ 斑塊和NFTs（τ 蛋白），主要策略為抗淀粉樣蛋白治療及抗Tau治療［69］。乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物是目前臨床上最廣泛應(yīng)用的AD 治療藥物，這類藥物主要通過改善乙酰膽堿含量緩解AD 癥狀，代表藥為多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀。對于N-甲基-D-天冬氨酸受體（nmethyl-D-aspartate receptor，NM?DAR）減少的AD 患者，由于其突觸間隙谷氨酸數(shù)量增加，NMDA 拮抗劑（美金剛胺）治療效果更佳［70］。這些治療手段只能對癥治療，并不能有效改變AD的發(fā)展進程。目前針對AD 的Ⅰ至Ⅲ期介入試驗有226項正在進行。隨著研究不斷深入，人類對AD 發(fā)病機制認識加深，將有更好的治療手段或藥物被發(fā)掘。
T淋巴細胞亞群分類復雜繁多，其參與AD 發(fā)生發(fā)展的機制各不相同，各亞群及其細胞因子在AD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮不同甚至截然相反的作用。隨著免疫學研究不斷深入，人們越來越關(guān)注AD 發(fā)生發(fā)展過程中的免疫學改變，AD 免疫學治療方興未艾，T細胞在AD 發(fā)生發(fā)展中的作用不能一概而論，唯有對不同亞群進行系統(tǒng)詳盡的研究，才能充分了解T細胞亞群與AD 的復雜關(guān)系，找到AD 免疫治療的新靶點，減慢甚至逆轉(zhuǎn)AD發(fā)展的進程。
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