心肌復(fù)極參數(shù)在糖尿病心源性猝死中作用的研究進(jìn)展

楊堰焯 蔡薇 劉昊凌

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 哈爾濱 150001)

心源性猝死(SCD) 是指急性癥狀發(fā)作后1 h內(nèi)發(fā)生心臟原因引起的意外死亡〔1〕。患者的死亡常無預(yù)兆且進(jìn)展迅速。糖尿病本身由于動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病和心力衰竭、神經(jīng)刺激等原因造成心血管系統(tǒng)受損致使SCD的發(fā)病率比非糖尿病患者風(fēng)險(xiǎn)增加2～10倍〔2,3〕。其他方面例如1型糖尿病(T1DM)患者可能患有多種亞臨床心臟病，在這些患者中，嚴(yán)重的代謝性失代償可能引起心律失常、心搏驟停。此外心臟自主神經(jīng)病變是糖尿病(DM)的嚴(yán)重并發(fā)癥，與交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)失衡有關(guān)，也是造成SCD風(fēng)險(xiǎn)增加的很重要原因〔4～6〕。心電圖(ECG)作為一種非侵入性操作方便的檢查，可用于高血壓和DM患者的心血管危險(xiǎn)分層〔7〕，另一方面心電圖上表示復(fù)極化的指標(biāo)在預(yù)測(cè)心律失常、心血管系統(tǒng)受損，對(duì)預(yù)測(cè)SCD的發(fā)生有重要作用〔8〕。本文闡述了關(guān)于心電圖復(fù)極化指標(biāo)T波交替(TWA)、QT間期、QT間期(QTc)、QT離散度(QTd)、JT峰、Tp-e間期、Tp-e/QTc在DM及DM并發(fā)癥中對(duì)SCD預(yù)測(cè)的臨床重要性及預(yù)測(cè)不良心臟事件的可能機(jī)制。

1 TWA

TWA表示心臟復(fù)極的時(shí)空異質(zhì)性，在心電圖中的表現(xiàn)為同一導(dǎo)聯(lián)ST段或T波的形態(tài)振幅及極性出現(xiàn)逐搏交替變化，排除心外因素影響，T波振幅相差1 mm，肉眼不能分辨時(shí)(即微伏級(jí)電壓)時(shí)，稱微伏級(jí)T波電交替(MTWA)〔9〕?，F(xiàn)今在大規(guī)模的臨床研究技術(shù)中TWA主要測(cè)量方法是頻譜法和修正移動(dòng)平均法(MMA)，頻譜方法是在平板實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行，陽性標(biāo)準(zhǔn)為105 次/ min<心率<110 次/ min，T波交替幅度≥1.9 μV且持續(xù) 2 min以上，交替率>3。修正平均法(MMA)利用24 h動(dòng)態(tài)心電圖，陽性標(biāo)準(zhǔn):心率≤120次/min，T波交替幅度≥47 μV〔10〕。兩者均可檢測(cè)到MTWA及宏觀TWA〔11〕。其中MMA法較頻譜法來說在于測(cè)試過程中不需要心率穩(wěn)定或升高到一個(gè)目標(biāo)值。但相對(duì)不足可能會(huì)受到模擬真實(shí)復(fù)極交替值的T波變化的干擾。 可以利用胸前導(dǎo)聯(lián)，特別是V3～V6導(dǎo)聯(lián)作為首選導(dǎo)聯(lián)，因?yàn)樗鼈冏畲笙薅鹊販p少了由偽影引起的測(cè)量誤差。但無論是在同一人群還是在總體研究中，頻譜法和MMA法產(chǎn)生的危險(xiǎn)比是相似的〔12〕。另一方面TWA被發(fā)現(xiàn)是致命性室性心律失常的潛在危險(xiǎn)因素，是心臟性猝死的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子之一，原因是TWA反映復(fù)極異質(zhì)性并通過放大復(fù)極的異質(zhì)性而成為心律失常發(fā)生的機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)TWA水平越高，患心律失常的風(fēng)險(xiǎn)就越大，TWA陽性的患者5年心臟死亡的概率是對(duì)照組的10.7倍〔13〕。在ACCORD后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)DM患者中易觀察到這種T波變化，患有TWA的參與者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。并且這種關(guān)系在有先天冠心病史的個(gè)體中被發(fā)現(xiàn)是最強(qiáng)的，原因可能是TWA反映潛在的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，或者可能代表一種良性的電解剖變異、心室肥厚或復(fù)極分散〔14〕。TWA目前研究發(fā)現(xiàn)受心肌缺血、心率加快、呼吸頻率、室性期前收縮都會(huì)使其增強(qiáng)。阻斷β腎上腺素能受體、去交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)和脊髓刺激，可降低室性快速性心律失常的易感性，降低TWA幅度〔15〕。Nearing等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)利用慢性迷走神經(jīng)刺激可以廣泛而持久的改善TWA幅度。研究證實(shí)TWA在2型糖尿病(T2DM)中可以檢測(cè)出無癥狀患者的早期微妙心肌結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，利用已經(jīng)確診的心臟纖維化指標(biāo)超聲背向散射積分(IBS)，發(fā)現(xiàn)TWA的增高與左心室的結(jié)構(gòu)有關(guān)，從而影響心臟收縮及舒張〔17〕。此外Puljevic等〔18〕研究表明非糖尿病患者中已經(jīng)證實(shí)與動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)到的ST-T相比，MTWA能夠更早、更準(zhǔn)確地檢測(cè)到心肌缺血。最佳的敏感性和特異性分別是86.53%和95.91%。

TWA存在技術(shù)和電生理限制：①心房顫動(dòng)的患者；②頻繁出現(xiàn)的心房或心室異位、過度運(yùn)動(dòng)偽影的患者。因?yàn)門WA依賴于心率，所以對(duì)于未達(dá)到目標(biāo)心率的患者TWA并不適用，另一方面β-受體阻滯劑和抗心律失常藥物的使用也會(huì)降低MTWA的敏感性，此外在心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)分層中使用MTWA還沒有被發(fā)現(xiàn)是普遍有效的〔19〕。

目前關(guān)于DM引起猝死主要集中于：①繼發(fā)于動(dòng)脈粥樣硬化加速發(fā)展的DM患者冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)升高。②DM也增加了獨(dú)立于缺血性心臟病的SCD風(fēng)險(xiǎn)。③DM患者可能患有多種亞臨床心臟病。可見TWA在這樣幾方面均具有重要意義，雖然TWA在DM人群中研究相對(duì)較少，但在非DM患者的心血管事件已經(jīng)很多，因此有待進(jìn)一步前瞻性研究在DM患者中研究。

2 QT間期及校正后的QT間期(QTc)

QT間期反映了心室除極和復(fù)極的時(shí)間總和〔20〕，QT間期在心電圖上表現(xiàn)為QRS波群最早出現(xiàn)和T波結(jié)束之間的時(shí)間〔21〕。為了消除心率對(duì)QT間期影響，常經(jīng)心率校正，稱為QTc〔22〕。QT間期及QTc測(cè)量通常是在Ⅱ?qū)?lián)進(jìn)行的，因?yàn)樵谠搶?dǎo)聯(lián)中復(fù)極向量通常為單個(gè)波，而不是離散的T波和U波。由于T波在Ⅱ?qū)?lián)并不總是容易測(cè)量，V5、V6或Ⅰ導(dǎo)聯(lián)也可用于其測(cè)量〔23〕。2015年發(fā)布的最新歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南建議男性和女性的上限和下限分別為480 ms和360 ms，并且發(fā)現(xiàn)發(fā)生惡性室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)在QT間期的任何一個(gè)極端都會(huì)增加，例如長QT綜合征和短QT綜合征(LQTS和SQTS)〔24〕。QTc目前為止常用計(jì)算公式：①Fridericia公式即QTc=QT/RR1/3；②Bazett公式即QTc=QT/RR1/2；③Framingham公式即QTc=QT+0.154(1-RR)；④Hodges公式即QTcH=QT+105(1/RR-1)7；⑤Rautaharju公式即QTc=QT-0.185(RR-1)+k(k=男性+0.006 s，女性+0 s)〔25〕。一項(xiàng)研究通過速率校正性能及它們對(duì)死亡率風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的影響對(duì)5個(gè)公式進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)Fridericia和Framingham的校正效果最佳，能更好地預(yù)測(cè)30 d全因死亡率，并且發(fā)現(xiàn)心率緩慢的患者中Fridericia公式優(yōu)于Bazett公式〔22〕。目前導(dǎo)致QTc延長的機(jī)制是His-Purkinje系統(tǒng)去極化提前，從而引起心律失常、心室顫動(dòng)和SCD的發(fā)生。原因是心肌中的M細(xì)胞復(fù)極持續(xù)時(shí)間顯著延長，心外膜甚至心內(nèi)膜中的心肌細(xì)胞在從絕對(duì)不應(yīng)期恢復(fù)后可以被重新刺激，導(dǎo)致室性心律失?！?9〕。在近期另一項(xiàng)研究表明12導(dǎo)聯(lián)心電圖中均出現(xiàn)了期前收縮后短暫的QT間期延長，最終患者都發(fā)生了惡性心律失常或猝死〔26〕，可見QT間期可以用來預(yù)測(cè)心源性猝死。在DM大血管并發(fā)癥研究中一項(xiàng)長達(dá)13.9年T2DM前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)QTc間期增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(SD)與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加18%和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加29%相關(guān)，QTc間期延長可作T2DM為患者全因和心腦血管病死亡率的獨(dú)立相關(guān)預(yù)測(cè)因子〔27〕。研究證實(shí)QTc與T2DM患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)顯著降低有關(guān)(平均17.3個(gè)月)〔28〕。但也有研究持相反意見，例如Framingham心臟研究及大型芬蘭研究則認(rèn)為QTc死亡率、SCD、致命的心血管事件無關(guān)〔19〕。另外有學(xué)者認(rèn)為QTc沒有提供心臟復(fù)極異質(zhì)性的信息，然而正是復(fù)極異質(zhì)性增加了心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，或者當(dāng)整個(gè)心肌的APD延長不均勻或觀察到不和諧的交替時(shí)，也容易導(dǎo)致心律失常，可見這兩種情況都會(huì)導(dǎo)致單向傳導(dǎo)阻滯和折返而導(dǎo)致猝死的發(fā)生〔29〕。伴有嚴(yán)重微血管并發(fā)癥的T2DM患者中發(fā)生QT間期延長所致的危及生命的心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較高，并且隨著視網(wǎng)膜病變或腎病的進(jìn)展，QTc值逐漸延長〔30〕。另外兒童DM酮癥酸中毒患者的嚴(yán)重程度和酸中毒的惡化與QTc延長的增加有關(guān)〔31〕。在DM自主神經(jīng)病變研究中，QTc使用的切點(diǎn)(380 ms)對(duì)T2DM的心臟自主神經(jīng)病變(CAN)患者具有較高的特異性(均為79%)〔32〕。

QTd為心電圖上任意兩個(gè)導(dǎo)聯(lián)中QT間期的最大差值。它以前被認(rèn)為反映了復(fù)極化的異質(zhì)性，盡管后來的研究表明，它更有可能是復(fù)極化正常的一般測(cè)量，而不是檢測(cè)到特定的異?！?3〕。盡管如此，QTd已經(jīng)被證明是DM患者致命和非致命心血管事件的預(yù)后標(biāo)志，無論他們是否合并高血壓，并且在這方面優(yōu)于QTc間期〔34,35〕。近期另一項(xiàng)研究表明對(duì)于可預(yù)測(cè)在QTd增加可以預(yù)測(cè)T2DM受試者的心血管死亡率，與之前部分研究是一致。但也有研究認(rèn)為QTd僅可有效識(shí)別女性的心臟死亡率，而不能識(shí)別男性〔36〕。另外在一項(xiàng)23年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)QTD是T1DM心血管發(fā)病率和死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子〔37〕?？梢奞Td也存在其不容忽視的臨床意義。

3 JT峰

JT峰僅反映心室早期復(fù)極化，是QT間期的子間期。JT峰的測(cè)量是QRS結(jié)束(J點(diǎn))和T波頂點(diǎn)(T峰)之間的時(shí)間間隔〔38〕。研究發(fā)現(xiàn)在同一人群中DM患者反映復(fù)極異常的JT峰(12.7%)比QTc(7.3%)更加敏感，更具預(yù)測(cè)性〔39〕?？梢奐T峰可以用來對(duì)QTc進(jìn)行補(bǔ)充，可以與QTc聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)用于糖尿病患者心源性猝死的預(yù)測(cè)。

4 Tp-e間期與Tp-e/QTc比值

Tp-e間期是心肌復(fù)極新參數(shù)，用來反映心肌晚期復(fù)極化〔40〕。在Ⅱ?qū)?lián)和V5導(dǎo)聯(lián)測(cè)量已被證明更準(zhǔn)確。并且不受心率影響，一部分學(xué)者認(rèn)為是跨室壁復(fù)極離散度的反映〔41〕，原因是從心肌不同層分離的細(xì)胞顯示，心內(nèi)膜、心外膜和心肌中M細(xì)胞，盡管這些心肌細(xì)胞在形態(tài)上相似，但它們表現(xiàn)出不同的電生理特征。心肌中M細(xì)胞通常具有最長的動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間。最早完成復(fù)極化的是心外膜細(xì)胞。T波的峰值代表心外膜動(dòng)作電位的結(jié)束，T波的結(jié)束代表心肌中動(dòng)作電位的結(jié)束。因此Tp-e區(qū)間是復(fù)極離散度的反映〔42〕。也有學(xué)者研究表明為復(fù)極彌散的整體指標(biāo)〔43〕。Tp-e間期在心電圖中表示為T波峰值和終點(diǎn)之間的距離〔44〕。已經(jīng)證實(shí)Tp-e延長可以預(yù)測(cè)長QT綜合征患者發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速〔24〕，可見Tp-e延長與致命性心律失常發(fā)作從而引發(fā)猝死密切相關(guān)。但Tp-e的主要局限性源于其依賴心臟的性質(zhì)，導(dǎo)致個(gè)體間的變異性，所以提出了Tp-e/QTc比值，比值愈大，說明相對(duì)不應(yīng)期所占比例愈大，發(fā)生折返概率愈大，愈容易發(fā)生惡性室性心律失常。Erken等〔45〕證實(shí)Tp-e間期和Tp-e/QTc與T2DM患者微血管并發(fā)癥的存在和嚴(yán)重程度(根據(jù)視網(wǎng)膜和蛋白尿嚴(yán)重程度)相關(guān)。目前Tp-e應(yīng)用多見于非DM患者，與QT間期相比，隨著體重增加Tp-e更穩(wěn)定，并且Tp-e可以反映冠狀動(dòng)脈的狹窄程度和病變范圍，是判斷冠心病患者心肌缺血程度的指標(biāo)。這一方面對(duì)于腎功能惡化及造影劑過敏的DM腎病患者，無疑是巨大的受益。另一方面可用來鑒別良惡性心律失常方面，良性室性期前收縮(VPC)和惡性多形性室性心動(dòng)過速(PVT)患者相比，PVT患者Tp-e間期和Tp-e/QT比值明顯增加〔45〕。同時(shí)Tp-e間期與運(yùn)動(dòng)引起的室性心律失常和SCD有關(guān)。Tp-e間期延長的SCD的風(fēng)險(xiǎn)增加1.14倍〔41〕，DM患者常常需要規(guī)律運(yùn)動(dòng)，因此Tp-e可用于運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，使DM患者運(yùn)動(dòng)更加個(gè)體化。

利用心電圖上復(fù)極化的指標(biāo)預(yù)測(cè)心源性SCD有其自身優(yōu)勢(shì)，如無創(chuàng)、廉價(jià)、便捷，由于DM患者在門診就診更為普遍且就診人數(shù)龐大，并且DM本身極易引起血管等方面并發(fā)癥，而使得猝死風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，若在心電機(jī)中加入心室復(fù)極參數(shù)，創(chuàng)新的同時(shí)一方面無須引入新設(shè)備消耗成本，另一方面醫(yī)護(hù)人員無須額外花費(fèi)時(shí)間精力學(xué)習(xí)如何使用新設(shè)備，患者也在不增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)的同時(shí)早期發(fā)現(xiàn)易患猝死的風(fēng)險(xiǎn)，從而早期防治，但目前為了提高其準(zhǔn)確性及預(yù)測(cè)性仍有待進(jìn)一步的侵入性電生理研究來探索這些非侵入性心電圖標(biāo)志物與不同臨床風(fēng)險(xiǎn)狀況的相關(guān)性，并探索它們?cè)谥匾穆墒С顩r(如心肌疾病)中的風(fēng)險(xiǎn)分層用途。從而鼓勵(lì)心電圖在預(yù)測(cè)DM患者心源性猝死方面的臨床應(yīng)用，以改善DM患者發(fā)生SCD的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。