姜黃素免疫藥理作用研究進展

★ 楊麗萍 萬金華 張婷婷 瞿萍 武莎（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 南昌 000；.南昌市第三醫(yī)院 南昌 00；.江西南華醫(yī)藥有限公司 南昌 00；.南充市第四人民醫(yī)院 四川南充 7000；.江西省兒童醫(yī)院 南昌 000；.江西省人民醫(yī)院藥劑科 南昌 000）

姜黃素（curcumin）是一種由姜科、天南星科（如姜黃、菖蒲等）植物根莖提取而來的天然香料。它含有不飽和脂肪基團的主鏈和芳香族結(jié)構(gòu)，分子量368.37，是酸性多酚類天然有機物。它是藥用植物姜黃中含量最高的化學(xué)成分，提純加工后可作藥用，而天然姜黃研磨成粉則可作為一種很好的保健香料，是咖喱的主要成分。如今，它在預(yù)防癌癥和心血管事件、保護肝臟增加膽汁分泌、阻制細菌繁衍，抑制人體內(nèi)炎癥反應(yīng)擴散等方面發(fā)揮重要作用，本文全面概述了姜黃素對免疫系統(tǒng)各個細胞調(diào)控作用，旨在凝練歸納近年來姜黃素的免疫藥理學(xué)作用。

1 調(diào)節(jié)B淋巴細胞

B淋巴細胞，其初始細胞是存在于8～9周胎兒肝臟，然后合成和分化B細胞的主要陣地轉(zhuǎn)移到了骨髓，它在體液免疫中發(fā)揮免疫應(yīng)答，能夠參與識別提呈可溶性抗原、合成和分泌抗體等作用。研究發(fā)現(xiàn)B淋巴細胞能通過分泌各種細胞因子,強化輔助性T淋巴細胞1（Thl）、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）和自然殺傷細胞（NK）等免疫細胞功能，從而在感染、免疫、腫瘤等疾病中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。有實驗研究顯示，在用氯仿（CHCl3）誘導(dǎo)建立的小鼠肝纖維化模型中，姜黃素通過向上調(diào)節(jié)小鼠脾臟B淋巴細胞，促進白細胞介素-10（IL-10）的分泌達到抗肝纖維化的作用［1］。在另一項姜黃素對離體小鼠B淋巴 細胞的調(diào)節(jié)研究中，發(fā)現(xiàn)姜黃素是Toll樣受體（Toll-like receptors, TLR）的重要抑制劑［2］。它能通過抑制TLR配體和抗免疫球蛋白（IgM）誘導(dǎo)的細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、核因子κB抑制蛋白（IkB）和p38蛋白的磷酸化抑制B細胞激活后的信號通路，還能降低核因子激活的B細胞的κ-輕鏈增強（NFkB）的核水平，表明姜黃素具有明顯地抑制B淋巴細胞活化作用。

2 調(diào)節(jié)T淋巴細胞

T淋巴細胞來源于骨髓的干細胞，成熟后主要分布于淋巴結(jié)，成為皮質(zhì)深層的彌散淋巴組織，按其功能可分為三個亞群：輔助性T淋巴細胞、抑制性T淋巴細胞和細胞毒性T淋巴細胞。具有輔助或者抑制B細胞產(chǎn)生抗體、直接殺滅靶細胞等，還可產(chǎn)生細胞因子，使免疫效應(yīng)擴大或增強，抵御感染以及各種疾病，包括腫瘤等。姜黃素對T淋巴細胞亞群平衡具有調(diào)節(jié)作用，例如祝斌等［3］研究表明，注射姜黃素干預(yù)葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠與模型組小鼠相比，姜黃素會調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞型CD4+與CD8+的比例，升高CD4+數(shù)目以改善免疫細胞活性，增強免疫應(yīng)答功能，同時降低CD8+數(shù)目，減少殺傷性T細胞亞群，該試驗結(jié)果顯示姜黃素組能扭轉(zhuǎn)潰瘍性結(jié)腸炎組小鼠引起的CD4+/CD8+失調(diào)，而有效緩解小鼠潰瘍性結(jié)腸炎。

3 調(diào)節(jié)樹突狀細胞

樹突狀細胞，是一類具有樹突狀或偽足狀的吞噬細胞，它具有高效率地攝取、加工與處理抗原能力。未成熟的樹突狀細胞受到抗原刺激后能很迅速地轉(zhuǎn)移至機體各器官，成熟后的樹突狀細胞能夠激活T淋巴細胞，將抗原傳遞給附近免疫細胞，成熟的樹突狀細胞可以誘導(dǎo)特異性細胞毒性T細胞的產(chǎn)生。一旦病原微生物侵犯機體或者機體細胞發(fā)生惡變，樹突狀細胞能迅速捕獲這些變化，將這些變化及時呈遞給免疫系統(tǒng)，并將病原微生物或惡變細胞從體內(nèi)清除出去。實驗證明，姜黃素能抑制T細胞和腫瘤細胞的進一步增殖，阻礙免疫細胞的成熟活化，從而抑制樹突狀細胞刺激同種T淋巴細胞的增殖，達到免疫耐受維持狀態(tài)［4-5］。而江志清等［6］將小鼠分為未成熟樹突狀細胞組（A組）、姜黃素+未成熟樹突狀細胞組（B組）、脂多糖+未成熟樹突狀細胞組（C組）、姜黃素+脂多糖+未成熟樹突狀細胞組（D組），并將未成熟樹突狀細胞注入腎移植小鼠尾靜脈后，第14天檢測T淋巴細胞對供者樹突狀細胞的反應(yīng)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅C組刺激T細胞增殖數(shù)量較其他三組高，同時用姜黃素+未成熟樹突狀細胞注射腎移植組小鼠平均存活時間遠遠高于生理鹽水注射移植腎組小鼠及未成熟樹突狀細胞注射腎移植組小鼠，提示姜黃素可能是通過抑制樹突狀細胞的成熟，誘導(dǎo)受體小鼠對供體小鼠樹突狀細胞的低反應(yīng)性，抑制受體小鼠特異性T淋巴細胞增殖，降低排異反應(yīng)，延長腎移植小鼠的存活時間。另一項針對姜黃素誘導(dǎo)人樹突狀細胞免疫耐受的研究也顯示，20 μmol/L、30 μmol/L的姜黃素能顯著抑制樹突狀細胞表面共刺激分子CD11c、CD80、CD86及主要組織相容性復(fù)合體（MHC）表達和白細胞介素-12（IL-12）的分泌，增強樹突狀細胞抗原攝取能力、抑制樹突狀細胞刺激同種異體T淋巴細胞增殖的能力［7］。上述實驗同樣證明了姜黃素能夠抑制人樹突狀細胞的成熟，從而獲得免疫耐受性的樹突狀細胞。

4 調(diào)節(jié)單核-巨噬細胞

單核-巨噬細胞是來源于骨髓干細胞的一類免疫細胞，可非特異性地殺傷和吞噬許多病原微生物，參與機體非特異性免疫與特異性免疫，提取、呈遞抗原，誘導(dǎo)T淋巴細胞活化產(chǎn)生免疫效應(yīng)。在某些細胞因子的刺激下，單核-巨噬細胞還參與細胞增殖監(jiān)控，有效殺傷腫瘤細胞，能釋放細胞因子如IL-1和IL-12等，進而參與免疫調(diào)節(jié)。研究表明姜黃素能抑制巨噬細胞的增殖, 調(diào)節(jié)巨噬細胞的功能［8］。一項姜黃素對脂多糖（LPS）聯(lián)合干擾素γ誘導(dǎo)的巨噬細胞炎癥因子的研究表明：在用LPS結(jié)合干擾素γ誘導(dǎo)巨噬細胞釋放炎癥因子，并用姜黃素干預(yù)發(fā)現(xiàn)，姜黃素明顯抑制LPS結(jié)合干擾素γ誘導(dǎo)巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-12β的表達［9］。另一項用卵巢癌病人腹水中的巨噬細胞與卵巢癌細胞共同培養(yǎng)進行體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，20 μmol/L姜黃素對卵巢癌細胞增值能力有明顯的抑制作用，其主要是通過調(diào)控巨噬細胞的極化，抑制卵巢癌上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而實現(xiàn)顯著降低卵巢癌細胞的遷移和侵襲能力［10］。由此可見，姜黃素對單核-巨噬細胞的調(diào)節(jié)可從抑制其細胞因子的表達，調(diào)控巨噬細胞的極化多方面進行調(diào)節(jié)。

5 調(diào)節(jié)自然殺傷細胞

自然殺傷細胞（NK細胞）是一種由骨髓淋巴樣干細胞分化而來的粒狀淋巴細胞，與B淋巴細胞、T淋巴細胞等免疫細胞相比，自然殺傷細胞發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的時間最快，種類最多。因此，NK細胞被廣泛應(yīng)用于癌癥治療的研究。姜黃素可以增強自然殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。陳偉等［11］的研究表明，未用姜黃素處理前的白血病KG1a細胞對于同種異體自然殺傷細胞呈低度敏感，KG1a細胞NKG2D表面配體蛋白表達陽性率明顯低于高敏感性的白血病K562細胞，姜黃素作用后NK細胞對KG1 a細胞殺傷率明顯高于作用前； 作用后KG1a細胞各NKG2D配體表達率均明顯升高，提示姜黃素能夠提高白血病KG1a細胞對同種異體NK細胞殺傷的敏感性，從而增強NK細胞發(fā)揮抗腫瘤細胞的效應(yīng)。而另一項研究指出：使用姜黃素預(yù)處理后的TS/A型乳腺癌細胞與空白組TS/A型乳腺癌細胞相比，姜黃素組小鼠乳腺腫瘤細胞引起泛素化外體蛋白的劑量依賴性增加，其分離的外顯體對IL-2刺激的NK細胞活化的抑制作用明顯減弱，且抑制IL-2刺激的NK細胞毒性的效力較低［12］。一系列數(shù)據(jù)表明，姜黃素可能是通過逆轉(zhuǎn)腫瘤外顯體對自然殺傷細胞的抑制作用，發(fā)揮抗腫瘤的作用。綜上，姜黃素能在不同類型的腫瘤細胞中通過調(diào)節(jié)NK細胞，增強NK細胞識別腫瘤細胞的敏感性及殺傷力。

6 調(diào)節(jié)中性粒細胞

中性粒細胞是胞質(zhì)中含有特殊顆粒的一類白細胞，由骨髓中的造血干細胞分化而成。中性粒細胞能向著趨化因子作定向移動、還具有從周圍環(huán)境攝取固體顆粒的吞噬作用和殺滅病原微生物的能力。有人將小鼠暴露于沙漠干熱環(huán)境下復(fù)制中暑模型，隨著暴露時間延長，小鼠各組織損傷加重，血管內(nèi)的中性粒細胞降低開始大量進入組織，而組織浸潤的中性粒細胞數(shù)呈上升趨勢，經(jīng)姜黃素干預(yù)后，姜黃素通過抑制中暑大鼠血液中性粒細胞的下降趨勢，減少組織中性粒細胞浸潤來減輕組織損傷，進而發(fā)揮組織保護作用［13］。另一項研究表明，姜黃素（50 μmol/L）誘導(dǎo)中性粒細胞凋亡比例顯著高于空白組,在僅用LPS和fMLP（細菌中發(fā)現(xiàn)的一種白細胞趨化肽）處理后的中性粒細胞凋亡率大幅降低，提示姜黃素能夠逆轉(zhuǎn)中性粒細胞凋亡率，產(chǎn)生促凋亡作用［14］。此外，研究證實姜黃素能夠消除LPS誘導(dǎo)的IL-6、巨噬細胞炎癥蛋白（MIP-1α）和MIP-1β的分泌。與未經(jīng)處理的細胞相比，LPS增加了核因子κB（NF-κB） 的DNA結(jié)合活性，而姜黃素可抑制NF-κB活化。因此姜黃素可以從多個方面影響中性粒細胞功能，包括誘導(dǎo)中性粒細胞細胞凋亡、抑制細胞因子分泌和NF-κB 的DNA結(jié)合活性等。

7 調(diào)節(jié)細胞因子

細胞因子主要由免疫細胞（如單核-巨噬細胞、T淋巴細胞、自然殺傷細胞、B淋巴細胞，中性粒細胞等）和一些內(nèi)皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等受刺激而分泌的具有廣泛細胞活性的糖蛋白或小分子多肽。它們具有調(diào)節(jié)人體免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、造血等生理功能，為臨床上治療感染、造血功能障礙、腫瘤、自身免疫病等提供了廣闊的應(yīng)用前景。而姜黃素可以調(diào)節(jié)細胞因子，降低機體自身的炎性反應(yīng)。 最近的一項關(guān)于姜黃素治療新冠肺炎的隨機雙盲實驗中發(fā)現(xiàn)：姜黃素干預(yù)后，新冠肺炎患者血清和上清液中IL-6、IL-1β的基因表達和分泌顯著降低，表明姜黃素作為一種抗炎中成藥制劑可能通過降低COVID-19患者炎性細胞因子尤其是IL-1β和IL-6表達，從而提高COVID-19患者的生存率［15］。在另一項關(guān)于姜黃素對胃癌細胞中細胞因子影響的研究中，用姜黃素干預(yù)胃癌體外模型（細胞系為MKN-1和katoii的兩種胃癌和三種原代培養(yǎng)的胃癌細胞）發(fā)現(xiàn)，姜黃素能明顯抑制TNF-α、IL-6、IL-8的表達，顯示姜黃素對胃癌微環(huán)境炎性損傷具有抑制作用［16］。由此可見，姜黃素可以調(diào)節(jié)多種細胞因子，從而達到降低病患炎癥反應(yīng)。

由于姜黃素能夠調(diào)節(jié)多種免疫細胞（B淋巴細胞、T淋巴細胞、樹突狀細胞、單核-巨噬細胞、自然殺傷細胞、中性粒細胞等）以及細胞因子，參與免疫反應(yīng)的多種過程（如體液免疫、細胞免疫、自身免疫等），降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)，又能提高免疫細胞對腫瘤細胞的識別、呈遞、殺傷，增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷力，現(xiàn)代研究已將姜黃素運用于治療自身免疫性疾病、各類型腫瘤、獲得性免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎相關(guān)性肝硬化、乃至最近肆虐的新型冠狀病毒，都取得了不錯的進展。隨著姜黃素在細胞免疫的機制被進一步闡明，臨床作用廣泛地得到證實，姜黃素對免疫相關(guān)疾病的治療將在今后發(fā)揮更大的作用。