增齡性脂代謝異常與肌少癥

鐘文 方傳明 楊燕 田苑，3 李韋韋 賈華楠

(1成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072;2浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3成都醫(yī)學(xué)院)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，2050年全球大于65歲的老齡人口總數(shù)將超過二十億〔1〕。人口老齡化促進(jìn)老年醫(yī)學(xué)發(fā)展，激發(fā)全球研究者致力于尋求各種老齡問題的解決方案。老年常見的問題有失能、多種疾病共存、認(rèn)知減退等。研究表明，失能所致的死亡風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于老年多病共存帶來的風(fēng)險(xiǎn)〔2〕。因而老年醫(yī)學(xué)的治療目標(biāo)從治愈單一疾病逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楸３指黜?xiàng)基本功能，如自主活動(dòng)能力、認(rèn)知功能等。

骨骼肌健康決定了老人自主活動(dòng)能力，是維護(hù)老年人基本功能的必要因素，而骨骼肌衰減則可能增加跌倒、失能、入院甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)，使患者喪失獨(dú)立生活能力，降低生活質(zhì)量和預(yù)期壽命，給醫(yī)療體系和社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來巨大負(fù)擔(dān)。2000年美國(guó)肌少癥的直接醫(yī)療支出為1 223億元人民幣(185億美元)，占醫(yī)療總支出的1.5%〔3〕，包括入院或護(hù)理機(jī)構(gòu)及家庭照護(hù)支出。研究表明，握力降低、體能下降與跌倒高風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)，且易導(dǎo)致多發(fā)椎體和非椎體骨折〔4〕。肌肉衰減是衰弱的重要表型之一，在FRAIL-Heart Failure研究中發(fā)現(xiàn)，平均年齡(80±6)歲的老齡人群中，非衰弱組一年存活率是89%，而衰弱組只有75%(P=0.003)〔5〕。因而，肌量被認(rèn)為是預(yù)測(cè)長(zhǎng)壽的關(guān)鍵指標(biāo)之一〔6〕，而肌少癥增加全因死亡率〔7〕。骨骼肌量與長(zhǎng)壽之間因果關(guān)系的可能原因是骨骼肌作為可靠的蛋白質(zhì)儲(chǔ)存庫(kù)，在保護(hù)長(zhǎng)期患病的個(gè)體時(shí)至關(guān)重要〔8〕。

肌肉衰減與代謝性疾病密切相關(guān)，既往研究多關(guān)注肌少癥與糖代謝異常間的相互影響，近年來越來越多研究認(rèn)識(shí)到增齡所致脂代謝及分布的變化與骨骼肌健康的關(guān)系。人體組分處于動(dòng)態(tài)平衡，步入老齡后肌量與脂肪含量開始失衡。一方面表現(xiàn)為骨骼肌質(zhì)量減少：從25歲開始肌纖維大小及數(shù)量呈逐年遞減趨勢(shì)，中年以后大概每10年肌量減少6%〔9〕，80歲時(shí)肌量減少30%〔10〕。另一方面，脂肪含量逐年增加或異常分布?？v向研究表明，在20～80歲，人體脂肪含量增加20%～40%，在晚出生人群中脂肪量更高，60～75歲達(dá)到峰值〔11〕，且表現(xiàn)為內(nèi)臟及肌內(nèi)脂肪增加，而其他部位皮下脂肪減少〔12〕。

肌量減少與脂質(zhì)沉積的過程相輔相成。肌少癥的發(fā)生往往伴隨著肌內(nèi)脂肪浸潤(rùn)，一項(xiàng)縱向研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡增加，大腿中部骨骼肌間脂肪增加，且與體重、皮下脂肪無關(guān)〔13〕。當(dāng)肌量減損及脂肪沉積同時(shí)發(fā)生，可逐漸演變?yōu)榧∩俜逝职Y，在此情況下，人體總重量可不變，但是其組分比例已經(jīng)改變，從而對(duì)老年人群預(yù)后造成深遠(yuǎn)影響。眾所周知，肥胖與多種心腦血管疾病密切相關(guān)，但老齡人群中肥胖者的全因死亡率反而小于非肥胖者〔14〕。由此可見，僅僅評(píng)估體重指數(shù)(BMI)不能反映老齡機(jī)體組分比例變化，已不能滿足老年醫(yī)學(xué)臨床需求。

肌少肥胖癥包括了肌少與肥胖2種狀態(tài)。Baumgartner〔15〕通過雙能X線骨密度儀(DXA)評(píng)估身體成分發(fā)現(xiàn)肌肉減少和肥胖同時(shí)存在而首次定義了肌少肥胖癥。研究者繼而以計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)測(cè)定內(nèi)臟脂肪與大腿肌肉面積比值作為肌少肥胖癥的單一指標(biāo)，并發(fā)現(xiàn)其與代謝綜合征獨(dú)立相關(guān)〔16〕。肌少肥胖癥是兩個(gè)獨(dú)立診斷的聯(lián)合。肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)在更新，而肥胖癥的診斷比較明確：當(dāng)BMI大于30 kg/m2可以診斷為肥胖癥。

肌少癥的提出距今已有30年，但是其測(cè)量方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)一直在迭代更新。早在1998年，Baumgartner等〔17〕率先提出以四肢骨骼肌量(ASM)(kg)/身高2(m2)低于年輕對(duì)照組平均值以下2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(SD)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。而Janssen等〔18〕則采用骨骼肌量指數(shù)(SMI)，即骨骼肌肌量/體質(zhì)量×100作為了解美國(guó)老年人肌少癥流行情況的指標(biāo)，低于年輕對(duì)照組1～2 SD被認(rèn)為Ⅰ級(jí)肌少癥，低于年輕對(duì)照組2 SD被認(rèn)為Ⅱ級(jí)肌少癥。其后，Newman等〔19〕進(jìn)一步提出以矯正身高和體脂肪量的四肢瘦組織量(ALM)來定義肌少癥，以排除脂肪量對(duì)結(jié)果的干擾。時(shí)至2010年，歐洲老年肌少癥工作組(EWGSOP)提出以肌量減少、肌力及活動(dòng)能力減弱全面定義肌少癥〔20〕。近期，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(FNIH)肌少癥項(xiàng)目基金會(huì)在基于9個(gè)大型觀察性研究數(shù)據(jù)集提出以矯正BMI的ALM描述肌量，男性小于0.789，女性小于0.512可診斷肌量減少〔21〕。

肌少肥胖癥的快速增長(zhǎng)和不良預(yù)后被認(rèn)為是老齡化社會(huì)的重大公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)。肌少癥和肥胖都與代謝異常、心血管疾病和病死率相關(guān)，而肌少肥胖癥為二者的疊加效應(yīng)，可產(chǎn)生較之于肌少或肥胖單獨(dú)出現(xiàn)更嚴(yán)重的后果〔22〕。在一項(xiàng)英國(guó)區(qū)域心臟研究中，伴有肌少肥胖癥的患者相較于非肌少癥、非肥胖的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加〔23〕。一項(xiàng)薈萃分析顯示，肌少肥胖癥相較于無此疾病的患者，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了24%，特別是男性〔24〕。

肌少癥多種機(jī)制都與內(nèi)臟型肥胖密切相關(guān)。在一項(xiàng)縱向研究中，腹型肥胖矯正混雜因子后與未來骨骼肌肌量損失獨(dú)立相關(guān)〔25〕。肌少癥與脂代謝紊亂之間錯(cuò)綜復(fù)雜的危險(xiǎn)因素形成了惡性循環(huán)，二者共有的病理生理機(jī)制包括：線粒體功能異常、脂質(zhì)異常沉積、胰島素抵抗、促炎細(xì)胞因子增加、激素水平變化等。

1 線粒體功能紊亂

線粒體改變加劇了氧化應(yīng)激及相關(guān)代謝級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗及分解代謝〔26〕。三磷酸腺苷(ATP)生成減少也可直接導(dǎo)致肌力下降和耐力減小。線粒體DNA突變的年齡依賴性積累導(dǎo)致線粒體功能異常，被認(rèn)為是導(dǎo)致肌少癥的重要因素〔27〕。在一項(xiàng)研究對(duì)白細(xì)胞介素(IL)-10敲除衰弱小鼠模型骨骼肌基因表達(dá)微序列分析，50周齡IL-10敲除小鼠與野生型C57BL/6的同胞相比，發(fā)現(xiàn)125個(gè)差異表達(dá)基因均與線粒體的代謝及細(xì)胞凋亡相關(guān)〔28〕。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)肌肉線粒體活力下降，主要原因是衰老影響線粒體3-羥基?；o酶α脫氫酶的活性(HAD)，其是β氧化循環(huán)的關(guān)鍵酶，從而削弱了對(duì)肌細(xì)胞中脂肪酸的氧化能力，細(xì)胞內(nèi)脂肪酸代謝產(chǎn)物增加，是引起胰島素抵抗的原因，同時(shí)也導(dǎo)致肌肉脂質(zhì)異常沉積，肌肉蛋白合成下降〔29〕。此外，衰老大鼠過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子(PGC)1a轉(zhuǎn)錄水平降低，PGC1a是調(diào)節(jié)線粒體能量代謝及生物發(fā)生的轉(zhuǎn)錄協(xié)同激活劑，并影響肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的利用。線粒體復(fù)合體Ⅰ和Ⅳ是PGC-1轉(zhuǎn)錄的靶標(biāo)，而線粒體復(fù)合體的比例均衡是正常的電子傳遞鏈所必備的。過表達(dá)衰老大鼠骨骼肌PGC1a則免于線粒體功能下降，而不會(huì)引起年齡相關(guān)的胰島素抵抗。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肌肉PGC1a表達(dá)增加不僅防止年齡相關(guān)體重增加和三酰甘油聚集，還明顯有助于防止年齡相關(guān)肌肉衰減〔30〕。

2 肌內(nèi)異位脂質(zhì)沉積

在衰老過程中，由于高炎癥和脂肪組織外基質(zhì)缺乏重構(gòu)而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)成分不成比例的積累，可能導(dǎo)致脂肪組織在攝入過多熱量的狀態(tài)下無法擴(kuò)大。表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞直徑減小，從而削弱了對(duì)脂質(zhì)的緩沖能力。循環(huán)中未能充分吸收和緩沖的游離脂肪酸，導(dǎo)致脂質(zhì)再分配和在瘦組織中的異位沉積。肌細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積促進(jìn)脂毒性、炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)間質(zhì)脂肪細(xì)胞樣祖細(xì)胞分化。既往研究表明，老年受試者骨骼肌中的脂肪蓄積，通過脂毒性和胰島素抵抗導(dǎo)致代謝功能障礙〔31〕而影響骨骼肌健康。介導(dǎo)代謝脂毒性的機(jī)制是復(fù)雜的，包括了直接促氧化和炎癥的作用及代謝毒性脂質(zhì)分子的積累，如二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺〔32〕。研究還顯示，異位脂質(zhì)沉積可損害肌肉蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)率〔33〕。

老年人肌內(nèi)脂肪沉積不僅與代謝異常相關(guān)，同時(shí)會(huì)減少肌力和活動(dòng)能力評(píng)分〔34〕。從縱向來看，肌內(nèi)脂肪增加與肌肉進(jìn)行性衰弱的過程是一致的〔35〕。肥胖老人肌肉蛋白質(zhì)合成減慢，提示脂肪組織量增加或異位脂質(zhì)沉積可能損害骨骼肌蛋白質(zhì)合成〔36〕。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，10 w高脂飲食即可導(dǎo)致衰老大鼠后肢肌肉重量減輕〔37〕。研究提示長(zhǎng)期高脂飲食引發(fā)的脂質(zhì)沉積可能干擾信號(hào)通路，從而影響肌肉對(duì)合成代謝刺激的反應(yīng)〔38〕。

3 胰島素抵抗

骨骼肌參與胰島素刺激的葡萄糖攝取，肌內(nèi)脂肪的增加可影響胰島素敏感性。研究發(fā)現(xiàn)炎性分子通過細(xì)胞因子受體和胰島素受體之間信號(hào)通路的交叉對(duì)話介導(dǎo)肥胖相關(guān)胰島素抵抗〔39〕。幾項(xiàng)使用不同動(dòng)物模型的研究表明，長(zhǎng)期食用高脂肪食物可增加肌肉組織內(nèi)的脂肪浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的胰島素抵抗〔40～42〕。老年人肌內(nèi)脂含量增加與胰島素抵抗獨(dú)立相關(guān)〔31〕。胰島素是一種強(qiáng)大的蛋白質(zhì)合成代謝信號(hào)，肥胖患者的胰島素抵抗可促進(jìn)肌肉分解代謝。胰島素抵抗與肌力減弱獨(dú)立相關(guān)〔43〕，年老的糖尿病患者表現(xiàn)出下肢肌力和質(zhì)量加速丟失〔44〕。而阻抗訓(xùn)練能改善胰島素抵抗及血糖控制〔45〕。

4 低度炎癥

肥胖可致慢性低度炎癥，從而對(duì)肌肉組分產(chǎn)生不良影響。脂肪組織中，脂肪細(xì)胞直接或通過浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子如IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α及脂肪因子如瘦素和脂聯(lián)素，進(jìn)而上調(diào)炎癥應(yīng)答〔46〕，從而導(dǎo)致骨骼肌肌量及肌力下降〔47〕。Cesari等〔48〕報(bào)道促炎性細(xì)胞因子與脂肪量呈正相關(guān)，而與肌量呈負(fù)相關(guān)。在流行病學(xué)縱向研究(InCHIANTI)中，Schrager等〔49〕發(fā)現(xiàn)肥胖且肌力降低的社區(qū)老齡人群，與肌力正常對(duì)照組相比其C反應(yīng)蛋白(CRP)和IL-6水平升高。

此外，老齡脂代謝改變還可能從其他機(jī)制影響骨骼肌結(jié)構(gòu)與功能的完整性。脂肪過多意味著循環(huán)中游離脂肪酸增加，而后者抑制生長(zhǎng)激素產(chǎn)生及降低血漿胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-Ⅰ〔50〕。肥胖個(gè)體的睪酮水平也更低〔51〕。而低水平合成代謝激素與低肌力成正相關(guān)〔52〕，因而也可能影響肥胖個(gè)體肌肉修復(fù)〔53〕。脂代謝異常所致動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致外周肌肉組織血流灌注減少，也是老年肌肉衰減的重要原因。

如何防治肌少肥胖癥？干預(yù)方案既包含了氨基酸/蛋白質(zhì)補(bǔ)充、阻抗/有氧運(yùn)動(dòng)等以延緩骨骼肌衰減，同時(shí)也涉及防止脂肪進(jìn)一步聚集。

適應(yīng)性生熱作用在肌少肥胖癥的能量平衡中起到了重要作用〔54〕。隨著年齡增長(zhǎng)肌量丟失，則靜息狀態(tài)下代謝率減小，導(dǎo)致肥胖發(fā)生〔55〕。大部分有肌少肥胖癥的個(gè)體都是久坐的生活方式，即使他們骨骼肌的微小變化，也可顯著改變?nèi)粘Ｄ芰肯模罱K影響適應(yīng)性生熱作用、加劇了惡性循環(huán)。適度適當(dāng)運(yùn)動(dòng)既有助于保存肌量、肌力，也有助于維持能量平衡而減少脂質(zhì)生成。

氨基酸/蛋白質(zhì)補(bǔ)充已經(jīng)成為肌少癥干預(yù)的共識(shí)，但在肌少肥胖癥中，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)避免高脂飲食。研究證明餐后肌肉蛋白質(zhì)合成激活及負(fù)荷誘導(dǎo)骨骼肌肥大在高脂飲食的情況下都會(huì)受到影響〔56〕。其可能的原因在于與肌內(nèi)脂質(zhì)浸潤(rùn)相關(guān)的蛋白激酶B(Akt)通路活性降低。因此，高脂飲食可加速年齡相關(guān)的肌量與肌功能減損，并阻礙損傷后修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，短時(shí)間的高脂飲食即可快速破壞肌肉完整性，升高肌組織炎癥，甚至改變腸道菌群〔57〕。而腸道菌群也是影響肌功能的潛在因素，雖然潛在機(jī)制尚未闡明〔58〕。

綜上，脂代謝隨著增齡而產(chǎn)生逐漸堆積或異位沉積，通過各種機(jī)制影響了骨骼肌正常結(jié)構(gòu)與功能。因而，干預(yù)脂代謝以維護(hù)骨骼肌健康、防治肌少癥是潛在的治療靶點(diǎn)。