降壓療法防治阿爾茨海默病研究進展

吳明安 謝麗媛 李偉榮 王奇 (廣州中醫(yī)藥大學科技創(chuàng)新中心，廣東 廣州 510405)

高血壓是引起阿爾茨海默病(AD)的重要危險因素之一。高血壓可通過改變腦血管的結構及功能導致腦部缺血缺氧，加劇氧化應激及炎癥反應，使AD發(fā)病風險增加。與腦血流量調(diào)節(jié)密切相關的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)也與AD病理相關。從調(diào)節(jié)血壓的角度探討降壓藥對AD的影響，可為AD防治提供新思路。本文對高血壓與AD之間的潛在關系及作用機制進行梳理，總結降壓藥防治AD的研究現(xiàn)狀，討論降壓療法對AD防治所帶來的啟示。

1 高血壓與AD風險增加之間存在關聯(lián)

AD主要以進行性認知功能障礙為特點，是癡呆中最常見的類型，占老年癡呆所有病例的50%～75%〔1〕,淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結是AD的兩個主要病理特征〔2〕。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，超過一半的AD病人在尸檢時都發(fā)現(xiàn)有腦血管病變，血管危險因素在神經(jīng)變性引起的認知障礙中扮演著重要角色〔3〕。高血壓是導致晚期認知障礙的重要可改變危險因素〔4〕。多項研究表明，實驗性高血壓可促進β-淀粉樣蛋白(Aβ)積累和tau蛋白磷酸化。例如，F(xiàn)araco等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)高血壓通過增強β-分泌酶活性促進Aβ生成，并加劇Aβ誘導的神經(jīng)血管功能障礙。Shih等〔6〕對豬和3xTg小鼠模型進行研究，同樣發(fā)現(xiàn)高血壓可提高Aβ水平及tau蛋白磷酸化水平。流行病學研究表明，中年高血壓與晚期AD風險增加之間存在關聯(lián)，降壓治療可能對認知障礙和癡呆有保護作用〔4〕。Whitmer等〔7〕對8 845名參與者進行回顧性研究以評估中年心血管危險因素對晚年癡呆的影響，結果表明中年高血壓可使癡呆癥的發(fā)生率增加24%，盡管該試驗沒有確定癡呆癥的亞型，但作者認為大多數(shù)癡呆癥病例很可能是AD。在Kungsholmen研究項目中，研究者對1 270名老人進行為期6年的隨訪研究，期間有339例被診斷患有癡呆癥，其中75%為AD，結果顯示較高的收縮壓可使AD風險增加，而較高的舒張壓與老年癡呆的發(fā)生率無關〔8〕。檀香山-亞洲老齡化研究表明，中年期舒張壓升高與海馬區(qū)神經(jīng)原纖維纏結的增加有關，收縮壓升高與海馬和新皮層區(qū)域的神經(jīng)炎性斑塊增加有關，神經(jīng)原纖維纏結和神經(jīng)炎性斑塊都是AD的病理特征〔9〕。多項流行病學和臨床病理學研究都報告了高血壓與AD之間的聯(lián)系，提示血壓的慢性升高會加重AD病理特征〔10〕。Jeon等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與非載脂蛋白E4攜帶者大腦皮層厚度的萎縮有關，此外高血壓通過促進載脂蛋白E4攜帶者腦部Aβ沉積，加速AD進程。

2 高血壓與AD之間的潛在機制

人的大腦需要持續(xù)的血液供應來獲取必需的營養(yǎng)物質(zhì)及能量，以維持正常的生理活動。當腦灌注壓在50～150 mmHg范圍內(nèi)變化時，腦血管可通過血管平滑肌自主調(diào)節(jié)來維持腦血流量的相對穩(wěn)定〔12〕。但是，高血壓會使腦血管的結構及功能發(fā)生改變。在結構上，高血壓誘導血管平滑肌細胞肥大導致管腔減小，同時血管平滑肌細胞發(fā)生組織重組導致壁腔比降低，從而增加血管阻力，引起動脈粥樣硬化及腦灌注不足〔3〕。腦血管粥樣硬化與AD病理密切相關，研究表明超過77%的AD患者都患有動脈粥樣硬化，且這一比例遠超于正常人或其他神經(jīng)退行性疾病患者〔13〕。此外，血管重塑和缺氧還會激活小膠質(zhì)細胞，促使其釋放腫瘤壞死因子(TNF)α、白介素6 等促炎細胞因子，從而觸發(fā)炎癥反應〔14〕。TNFα的釋放會下調(diào)一氧化氮(NO)的合成并增加內(nèi)皮素1的產(chǎn)生，加劇血管損傷，此外炎癥反應還使活性氧的釋放量增加?；钚匝鯇δX血管、血腦屏障和神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能均具有破壞作用，還會導致突觸降解和Aβ沉積。腦啡肽酶是控制腦部Aβ降解與清除的重要金屬蛋白酶，還可以降解毒性更高的低聚物〔15〕。但是腦灌注不足導致的缺血缺氧會降低腦啡肽酶水平和活性，導致Aβ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中蓄積〔14〕。小血管疾病是高血壓引起的另一個不良后果，小血管疾病常常引起腦白質(zhì)損傷和腦梗死，腦白質(zhì)損傷是導致認知障礙發(fā)生的主要原因之一。在臨床AD病例中，缺血性白質(zhì)病變的發(fā)生率較高，腦梗死也是老年癡呆癥的重要危險因素〔16〕。此外，高血壓還會影響NO信號傳導，降低其在血管中的生物利用度。四氫生物蝶呤是一類輔助因子，可以促進L-精氨酸與NO合酶的結合，并穩(wěn)定NO合酶二聚化。高血壓環(huán)境下四氫生物蝶呤的減少可導致NO合酶解耦聯(lián)，從而導致NO生成減少，自由基、超氧化物產(chǎn)生過多，加劇血管氧化應激〔3〕。NO的減少進一步上調(diào)淀粉樣前體蛋白和β-分泌酶活性，促進Aβ生成〔17〕，而超氧化物的增加則引起內(nèi)皮功能障礙，破壞微脈管系統(tǒng)中神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和血管細胞之間協(xié)調(diào)耦合，影響腦血流量〔14〕。另外，相鄰內(nèi)皮細胞之間的緊密連接是決定血腦屏障通透性的主要因素之一，慢性高血壓破壞了血腦屏障的完整性，高血壓對血腦屏障結構和功能的影響，可能是引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病因〔18〕。

血壓的變化與RAS的調(diào)節(jié)作用密切相關。該系統(tǒng)是一種激素系統(tǒng)，可釋放腎素以裂解血管緊張素原并形成血管緊張素Ⅰ，再經(jīng)過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)進一步加工形成血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ主要通過結合Ⅰ型血管緊張素受體和 Ⅱ型血管緊張素受體分別調(diào)節(jié)血管的收縮與舒張〔19〕。RAS除了與調(diào)節(jié)血壓相關，與AD也有直接聯(lián)系。ACE的上調(diào)會增加Ⅰ型血管緊張素受體激活，加劇認知障礙、細胞死亡和炎癥〔20〕。雖然有體外研究表明，ACE可代謝Aβ40肽，阻止Aβ斑塊的形成〔21〕。但大多數(shù)體內(nèi)研究卻表明，ACE的表達增加與AD的病理特征呈正相關，ACE抑制劑對AD具有保護作用〔22〕。ACE表達上調(diào)還會使膽堿能神經(jīng)元釋放乙酰膽堿減少，而膽堿能細胞功能障礙是認知障礙常見的特征〔20〕。另外，Ⅰ型血管緊張素受體信號過度激活會誘導尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶產(chǎn)生活性氧，加劇氧化應激，導致皮質(zhì)、海馬等關鍵區(qū)域的細胞死亡〔23〕。氧化應激上調(diào)引起促炎因子的釋放和炎癥化進一步加劇腦內(nèi)細胞的死亡。此外，血管緊張素Ⅱ可增強β分泌酶活性，促進淀粉樣蛋白前體蛋白裂解產(chǎn)生Aβ〔24〕。血管緊張素Ⅱ還可通過血管緊張素1a型受體調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶信號通路，促進γ-分泌酶復合物的形成，從而促進Aβ產(chǎn)生〔25〕?？偠灾?，不僅高血壓本身可通過各種潛在機制使AD發(fā)病風險增加，與高血壓發(fā)病密切相關的RAS也與AD存在一定程度的聯(lián)系。

3 降壓藥防治AD研究

高血壓是導致 AD 的重要風險因素，許多研究都探討能否通過控制高血壓防治AD。目前常用的降壓藥可分為ACE抑制劑、血管緊張素 Ⅱ 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑和利尿劑，其中ACE抑制劑和血管緊張素 Ⅱ 受體阻滯劑是針對RAS的降壓藥〔19〕。與非RAS降壓藥相比，使用RAS藥物治療高血壓 3 年以上可延緩輕度認知障礙向 AD 的轉(zhuǎn)化〔26〕。血管緊張素 Ⅱ 受體阻滯劑和ACE抑制劑都是通過減少血管緊張素Ⅱ介導的信號傳導達到降壓的效果，但機制有所不同。血管緊張素 Ⅱ 受體阻滯劑通過選擇性拮抗Ⅰ型血管緊張素受體，而ACE抑制劑則通過抑制 ACE，減少血管緊張素Ⅱ的形成及血管舒張劑緩激肽的降解，從而降低血壓〔19〕。研究表明血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可顯著降低 AD 的發(fā)病率，延緩 AD 發(fā)病進程〔27〕。例如，氯沙坦可穿透血腦屏障進入腦組織，阻斷血管緊張素Ⅱ與Ⅰ型血管緊張素受體的結合，從而改善認知功能〔17〕。Drews等〔28〕在慢性高血壓大鼠模型中測試氯沙坦，結果表明低劑量的氯沙坦可促進 Aβ 代謝和清除，緩解神經(jīng)炎癥，起到神經(jīng)保護作用。Wang等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦也可以降低小鼠腦部的 Aβ 水平并改善小鼠的空間學習能力。ACE抑制劑培哚普利可改善 AD 動物模型的認知障礙，其機制可能與降低乙酰膽堿酯酶活性，增加腦血流量，減輕氧化應激，減少 Aβ 沉積等因素有關〔20〕。

鈣通道阻滯劑在預防癡呆方面也被認為具有一定的積極作用〔30〕。電壓門控鈣離子通道存在于大腦神經(jīng)元中，Aβ 可通過該通道引起細胞內(nèi)鈣的增加。細胞內(nèi)鈣離子水平與神經(jīng)原纖維纏結的形成有關，因此鈣離子的調(diào)節(jié)對于學習和記憶功能都非常重要〔14〕。歐洲收縮壓期高血壓臨床試驗(Syst-Eur)表明，在老年單純收縮期高血壓患者中，以二氫吡啶類鈣通道阻滯劑尼群地平進行治療可使癡呆發(fā)生率下降 50%〔31〕。另一份 Syst-Eur 研究報告表明，與對照組相比，以尼群地平為一線藥物進行長期的抗高血壓治療可使癡呆的風險降低 55%。兩份報告的數(shù)據(jù)較為吻合，表明鈣通道阻滯劑可在一定程度上預防老年高血壓患者的癡呆癥，特別是 AD〔32〕。布里斯托大學的研究也認為特定類別的降壓藥(例如鈣通道阻滯劑)可以通過蛋白質(zhì)靶標降低收縮壓，同時降低 AD 的風險。但該研究也認為降低收縮壓本身不會影響患 AD 的風險，其機制可能不是通過降低收縮壓來影響 AD〔33〕。β-受體阻滯劑和利尿藥對 AD 的作用則存在爭議。Dobarro等〔34〕認為非選擇性 β-受體阻滯劑普萘洛爾對 AD 有益，可改善 AD 轉(zhuǎn)基因小鼠的認知缺陷，減少 Aβ 生成和降低 tau 蛋白過度磷酸化，但其機制與血壓變化無關。臨床研究表明具有中樞作用的交感神經(jīng)特性的降壓藥會增加認知障礙的風險〔35〕。吲達帕胺是磺胺類利尿藥，具有利尿和鈣拮抗作用，是一種強效、長效的降壓藥。Peters等〔36〕設計隨機對照試驗評估吲達帕胺對認知功能的影響，3 336例80歲以上高血壓患者參與了這項雙盲試驗，然而結果并未表明治療組與對照組之間的癡呆率或認知功能存在顯著性差異。但是最近的Meta分析表明，高血壓患者服用任何降壓藥均可降低AD風險，而且不同類別的降壓藥之間沒有顯著性差異〔37〕。

總體而言，調(diào)節(jié)高血壓有望降低 AD 的發(fā)病風險，改善認知功能障礙，但是有部分降壓藥對 AD 的作用機制與調(diào)節(jié)血壓無關。盡管許多觀察性和干預性研究表明，改善高血壓可降低癡呆的發(fā)生率，但降壓藥是否能特異性預防 AD 仍存疑問，目前仍然需要進一步研究降壓藥在 AD 初級預防中的作用〔38〕。

4 治療高血壓的中藥防治AD研究現(xiàn)狀

高血壓患者常常出現(xiàn)有頭痛、眩暈等臨床表現(xiàn)，因此中醫(yī)常將高血壓歸屬于“頭痛”“眩暈”等范疇。《素問·至真要大論》中提到“諸風掉眩，皆屬于肝”，《靈樞·海論》中記載“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴”。故中醫(yī)認為高血壓的病機為陰虛陽亢、風陽上擾，而腎陰虛引起的陰陽失衡是導致高血壓發(fā)生的根本因素。此外，中醫(yī)認為心主血脈，如心失所養(yǎng)，氣血運行不暢，脈道不通，也會引起風眩。因此，現(xiàn)代中醫(yī)多從心肝腎三方面論治高血壓〔39〕。AD屬中醫(yī)學“善忘”“呆病”范疇，病因病機以腎虛為本?！夺t(yī)學心悟》指出“腎主智，腎虛則智不足”，因此腎內(nèi)精氣不足，生髓無源，致使腦髓空虛，可引發(fā)一系列神志癥狀〔40〕?！侗孀C錄·呆病門》記載“呆病之成，必有其因，大均其始也，起于肝氣之郁，其終也，由腎氣之衰?！币虼嗽S多醫(yī)家認為雖然 AD 的病位在腦竅，但其發(fā)病病機為腎精虧虛，肝失所養(yǎng)。中醫(yī)理論認為高血壓與 AD 均與肝腎陰陽失衡有關，因此治療高血壓類中藥在防治 AD 方面有良好的前景。

鉤藤出自《本草原始》，是臨床上從肝論治高血壓的常用中藥，具有熄風止痙、清熱平肝之功效,主要用于治療驚癇、抽搐、眩暈、頭痛等病證〔41〕。在防治 AD 方面，蘇華等〔42〕研究表明鉤藤總堿可改善斑馬魚 AD 模型的運動功能和反應能力，提高 AD 小鼠的空間記憶能力。鐘榮玲等〔43〕研究鉤藤散對 AD 模型大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)鉤藤散能有效抑制 Aβ 對海馬神經(jīng)細胞的影響，促進N-甲基-D-天冬氨酸受體信號轉(zhuǎn)導，對海馬組織起到保護作用。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)鉤藤散可改善 AD 患者腦血流量〔44〕。陳春峰等〔45〕觀察天麻鉤藤顆粒對 40 例 AD 患者的治療作用，結果表明天麻鉤藤顆?？擅黠@改善患者的認知功能和自我生活能力。半夏白術天麻湯常被用于治療風痰上擾引起的高血壓，李桂英等〔46〕運用該方治療 AD，取得較好的治療效果。以上證據(jù)表明，從肝論治的治療高血壓的中藥在防治 AD 方面有一定效果。但目前的研究存在較大不足之處，例如臨床研究病例過少、藥理機制不明確等，因此藥理機制仍有待于深入研究，其結論有待于進一步驗證。從腎論治高血壓的常用中藥有肉蓯蓉、地黃等。肉蓯蓉具有補腎陽、益精血之功效，現(xiàn)代藥理研究表明其具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)保護等作用，在防治 AD 方面有良好的前景〔47〕。李楠等〔48〕使用肉蓯蓉制劑對輕度 AD 患者進行為期48 w的臨床治療，觀察表明肉蓯蓉制劑能夠改善輕度 AD 患者的認知功能。對于地黃單味中藥在防治 AD 方面的研究較少，但以地黃為君藥的復方如地黃飲子〔49〕、六味地黃丸〔50〕等可緩解輕度 AD 患者認知功能障礙?？傮w而言，對于降壓類中藥在防治 AD 方面的研究較少。

綜上，中年血壓升高增加了 AD 的發(fā)病風險，高血壓是引起 AD 的重要可改變危險因素。治療高血壓藥物，特別是血管緊張素 Ⅱ 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑類降壓藥，在一定程度上可降低AD風險，改善認知功能障礙。最新研究表明，老年癡呆的發(fā)病率在西方發(fā)達國家呈現(xiàn)下降趨勢，可能的原因是得益于血管危險因素的良好管理〔51〕，對疾病危險因素的成功管理是預防疾病或降低發(fā)病率的主要方法之一。高血壓通常在 AD 發(fā)病前幾十年就已經(jīng)出現(xiàn)，這與 AD 患者的病理累積時間相吻合。對中年高血壓患者進行積極的治療，有助于降低晚期患癡呆的風險〔52〕。因此，根據(jù)當前對 AD 病程的理解及防治現(xiàn)狀，針對 AD 的防治策略應當從治療向預防進行轉(zhuǎn)變。AD 是涉及多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的一種復雜病癥，針對單一靶點防治很難取得滿意療效，多靶點整體調(diào)節(jié)是提高療效的有效途徑。中藥，特別是中藥復方，具有多途徑、多靶點等優(yōu)勢，各成分可協(xié)同起作用，在防治 AD 方面具有獨特的優(yōu)勢。中醫(yī)理論認為，高血壓與 AD 均與肝腎陰陽失調(diào)有關，因此探討降壓類中藥在 AD 初級預防中的作用，可為 AD 防治提供新思路。