血友病A診療指南（2022 年版）

中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)

1 概述

血友病A（hemophilia A，HA）是一種遺傳性出血性疾病，呈X 染色體連鎖隱性遺傳。臨床上主要表現(xiàn)為凝血因子Ⅷ（FⅧ）質(zhì)或量的異常。臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)、肌肉、內(nèi)臟和深部組織自發(fā)性或輕微外傷后出血難以停止為特征，常在兒童期起病，反復(fù)關(guān)節(jié)出血可導(dǎo)致患者逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙而致殘。男性人群中，HA 的發(fā)病率約為1/5 000，而女性血友病患者極其罕見(jiàn)。我國(guó)血友病的患病率為2.73/10萬(wàn)人口，其中HA 占80%～85%。HA 是由于單一凝血因子缺乏或質(zhì)量異常導(dǎo)致的疾病，對(duì)血友病的早期識(shí)別和診斷，可以通過(guò)合理、正確的預(yù)防治療，或出血后及時(shí)的替代治療，避免出血以及出血造成的關(guān)節(jié)損傷及殘疾等，使患者可以正常生活。

2 臨床表現(xiàn)

由于FⅧ在內(nèi)源性凝血途徑中具有重要作用，HA 患者臨床表現(xiàn)為可發(fā)生在全身任何部位的出血。其中最常見(jiàn)的出血部位為關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織，也可有胃腸道、泌尿道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血以及拔牙后出血不止等。若不及時(shí)治療可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和假性腫瘤等，嚴(yán)重者甚至可以危及生命。外傷或手術(shù)后持續(xù)出血也是本病的特點(diǎn)。

出血程度與FⅧ活性相關(guān)，輕型患者一般很少出血，只有在損傷或手術(shù)后才發(fā)生出血；重型患者則自幼即有出血，身體的任何部位都可出血；中間型患者出血的嚴(yán)重程度介于輕型和重型之間。

當(dāng)男性患者尤其兒童出現(xiàn)自發(fā)出血、外傷或手術(shù)后出血不止等表現(xiàn)時(shí)，需考慮出血性疾病，包括血友病的可能。追問(wèn)患者家族史，并進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)室檢查以確診。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

3.1 篩選試驗(yàn) 包括血小板計(jì)數(shù)、外周血涂片（血小板形態(tài)）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化的部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原定量等。HA 患者僅表現(xiàn)為APTT延長(zhǎng)，但部分輕型HA 患者APTT 僅輕度延長(zhǎng)或?yàn)檎８呦蕖Ｑ“逵?jì)數(shù)和形態(tài)，以及其他凝血指標(biāo)均應(yīng)正常。

3.2 確診試驗(yàn) 凝血因子檢測(cè)：APTT 延長(zhǎng)提示內(nèi)源性凝血過(guò)程異常，需檢查與此相關(guān)的凝血指標(biāo)，包括FⅧ、FⅨ、FXII 活性及血管性血友病因子抗原（VWF∶Ag）。FⅧ活性（FⅧ∶C）降低或缺乏，VWF∶Ag正常，F(xiàn)Ⅷ∶C/VWF∶Ag明顯降低，提示HA。

3.3 抑制物檢測(cè)

3.3.1 檢測(cè)時(shí)機(jī) HA 患者治療效果較既往降低，以及接受手術(shù)前，均應(yīng)檢測(cè)FⅧ抑制物。對(duì)于兒童患者，建議在首次接受FⅧ產(chǎn)品治療后的前20 個(gè)暴露日每5 個(gè)暴露日檢測(cè)1 次，在21～50 個(gè)暴露日內(nèi)每10 個(gè)暴露日檢測(cè)1 次，此后每年至少檢測(cè)2 次，直至150 個(gè)暴露日。

3.3.2 抑制物篩選 采用APTT 糾正試驗(yàn)，即正常血漿和患者血漿按1∶1混合后，于即刻和37 ℃孵育2 h 后分別再測(cè)定APTT，并與正常人和患者本身的APTT 進(jìn)行比較，即刻可糾正。如孵育2 h 不可糾正，提示存在凝血因子抑制物。

3.3.3 抑制物滴度 確診抑制物必須測(cè)定抑制物滴度。如果在1～4 周內(nèi)連續(xù)2 次用Bethesda 法或者Nijmegen 法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者抑制物滴度≥0.6 BU/ml，則判定為陽(yáng)性。若抑制物滴度＞5 BU/ml，則為高滴度抑制物；若抑制物滴度≤5 BU/ml，則為低滴度抑制物。

3.4 基因檢測(cè) 建議對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)，以便確定致病基因，為同一家族中的攜帶者檢測(cè)和產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。此外，可以通過(guò)基因突變判定患者產(chǎn)生抑制物的風(fēng)險(xiǎn)。

4 臨床分型

根據(jù)FⅧ的活性水平，可將HA 分為輕型、中型、重型三型。因子活性＜1%為重型；活性1%～5%為中型；活性＞5%～40%為輕型。

5 診斷和鑒別診斷

5.1 診斷 根據(jù)患者自幼發(fā)病、反復(fù)嚴(yán)重出血，尤其關(guān)節(jié)出血的臨床表現(xiàn)，結(jié)合FⅧ因子活性和抗原下降伴FⅧ基因突變的實(shí)驗(yàn)室檢查，可以確診。

5.2 鑒別診斷

5.2.1 血管性血友病（von Willebrand disease，VWD）VWD 是由于vWF 質(zhì)或量缺陷所致的常染色體遺傳性疾病，多為顯性遺傳。患者有出血傾向，但主要以皮膚黏膜出血為主。因vWF 具有增加FⅧ∶C 穩(wěn)定性、防治其降解，并促進(jìn)其生成和釋放的作用，因此，VWD 患者可出現(xiàn)FⅧ活性下降。故患者FⅧ活性下降時(shí)需排除VWD，女性患者尤甚。VWD 確診及分型需檢測(cè)vWF 抗原及活性（瑞斯托霉素輔因子活性，vWFR∶Co）、膠原結(jié)合實(shí)驗(yàn)、FⅧ結(jié)合實(shí)驗(yàn)、血小板黏附和聚集試驗(yàn)、vWF 蛋白電泳等?；蛟\斷也是診斷手段之一。

5.2.2 獲得性HA 是循環(huán)中出現(xiàn)抗FⅧ的自身抗體導(dǎo)致FⅧ活性下降的一種自身免疫性疾病，需要與HA，尤其HA 合并抑制物的患者進(jìn)行鑒別。獲得性HA 特點(diǎn)為既往無(wú)出血史和陽(yáng)性家族史，多發(fā)生于惡性腫瘤、自身免疫病患者及圍產(chǎn)期女性，但約半數(shù)的患者無(wú)明顯誘因，免疫抑制治療有效。

5.2.3 其他遺傳性凝血因子缺乏 發(fā)現(xiàn)單純APTT延長(zhǎng)的患者，在進(jìn)行確診試驗(yàn)時(shí)，還需完善FⅨ、FⅪ、FⅫ、FⅤ、FⅩ等可導(dǎo)致APTT 延長(zhǎng)的凝血因子活性檢測(cè)，以排除相應(yīng)的凝血因子缺乏性疾病。

6 治療

6.1 治療原則 HA 患者需采取FⅧ的替代治療，無(wú)出血時(shí)進(jìn)行規(guī)律替代治療（預(yù)防治療），其目的是阻止出血，從而最大限度保護(hù)關(guān)節(jié)功能，若有出血應(yīng)及時(shí)給予足量的按需治療，進(jìn)行手術(shù)或者其他創(chuàng)傷性操作時(shí)，應(yīng)進(jìn)行充分的替代治療。以阻止圍手術(shù)期出血。HA 患者應(yīng)避免肌肉注射和外傷。

6.2 替代治療

6.2.1 替代治療藥物選擇 HA 的替代治療首選基因重組FⅧ制劑或病毒滅活的血源性FⅧ制劑，難以獲得上述藥物時(shí)可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。每輸注1 IU/kg 體重的FⅧ可使體內(nèi)FⅧ活性（FⅧ∶C）提高2%，所需FⅧ輸注量計(jì)算見(jiàn)以下公式。FⅧ在體內(nèi)的半衰期為8～12 h，要使體內(nèi)FⅧ∶C保持在一定水平，需每8～12 小時(shí)輸注1 次。

FⅧ首次需要量=（需要達(dá)到的FⅧ濃度-患者基礎(chǔ)FⅧ濃度）× 體重（kg）× 0.5；首劑用藥后，依情可每8～12小時(shí)輸注首劑的一半劑量，直至完全止血。

個(gè)體的回收率和半衰期差異較大，建議有條件的單位檢測(cè)患者的藥代動(dòng)力參數(shù)，如回收率和半衰期等，并根據(jù)結(jié)果指導(dǎo)治療。

6.2.2 替代治療的實(shí)施 替代治療分為按需治療和規(guī)律替代治療（預(yù)防治療）。①按需治療：是指患者發(fā)生急性出血或時(shí)的治療，目前最有效的止血措施仍是FⅧ替代治療，原則是早期、足量、足療程。替代治療FⅧ劑量和療程應(yīng)考慮出血部位和出血嚴(yán)重程度。②圍手術(shù)期替代治療：是指手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后進(jìn)行的替代治療，目的在于保證HA 患者手術(shù)的順利實(shí)施和手術(shù)后的順利康復(fù)。③預(yù)防性治療：是指為了防止出血而定期給予的規(guī)律性替代治療。由于按需治療只是出血后治療，無(wú)法阻止重型HA 患者反復(fù)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘疾，而預(yù)防性治療目標(biāo)是維持正常關(guān)節(jié)和肌肉的功能，因此尤為關(guān)鍵。預(yù)防性治療是兒童HA 患者的首選治療方法。對(duì)兒童患者應(yīng)設(shè)定年關(guān)節(jié)出血次數(shù)小于3 次的目標(biāo)，以盡量避免關(guān)節(jié)損傷的發(fā)生以及由于關(guān)節(jié)出血造成不可逆性關(guān)節(jié)殘疾。

成年患者是否堅(jiān)持預(yù)防性治療尚無(wú)共識(shí)，但國(guó)內(nèi)外的經(jīng)驗(yàn)都已證明短期三級(jí)預(yù)防治療即可減少出血次數(shù)并改善生活質(zhì)量。此外，對(duì)于近期出血加重，尤其是靶關(guān)節(jié)出血頻率增加的患者，建議進(jìn)行4～8 周的短期預(yù)防治療以阻斷出血-關(guān)節(jié)損傷的惡性循環(huán)。這種治療可以結(jié)合強(qiáng)化物理治療或放射性滑膜切除術(shù)。

預(yù)防性治療通常分為以下三種：①初級(jí)預(yù)防治療：于患兒確診后、第2 次關(guān)節(jié)出血前及年齡小于3 歲且無(wú)明確證據(jù)（查體或影像學(xué)檢查）證實(shí)存在關(guān)節(jié)病變時(shí)，開(kāi)始規(guī)律性持續(xù)替代治療；②次級(jí)預(yù)防治療：關(guān)節(jié)有2 次或多次出血后，但查體和/或影像學(xué)檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變時(shí)開(kāi)始規(guī)律性持續(xù)替代治療；③三級(jí)預(yù)防治療：查體和影像學(xué)檢查證實(shí)存在關(guān)節(jié)病變后才開(kāi)始規(guī)律性持續(xù)替代治療。

為預(yù)防關(guān)節(jié)殘疾的發(fā)生，建議重型患兒發(fā)生第一次關(guān)節(jié)出血、嚴(yán)重肌肉出血、顱內(nèi)出血或其他危及生命的出血即應(yīng)開(kāi)始預(yù)防治療。有關(guān)節(jié)出血和關(guān)節(jié)病變史的患兒應(yīng)該根據(jù)病情及早開(kāi)始預(yù)防治療，并盡可能達(dá)到年關(guān)節(jié)出血次數(shù)或年出血次數(shù)＜3 次的目標(biāo)。

預(yù)防治療理論上應(yīng)保持FⅧ谷濃度水平＞1%，但預(yù)防性治療尚無(wú)國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案，根據(jù)世界血友病聯(lián)盟2020 血友病管理指南，預(yù)防性治療方案如下：①高劑量方案：每次25～40 IU/kg，每隔天1 次。②中劑量方案：每次15～25 IU/kg，每周3 次。③小劑量方案：每次10～15 IU/kg，每周2～3 次；繼而每劑30 IU/kg 每周2 次；繼而每劑25 IU/kg 隔日1 次。④藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)下的預(yù)防資料：通過(guò)個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)檢測(cè)，根據(jù)患者實(shí)際需求制定預(yù)防治療方案，相比于大劑量方案，可以在保證療效前提下達(dá)到優(yōu)化治療劑量及頻次、優(yōu)化資源分配的目的。

雖然目前最佳預(yù)防方案還有待確定，但與按需治療相比，小劑量方案雖然可以明顯減少血友病患兒出血，但并不能減少關(guān)節(jié)病變的發(fā)生。建議在經(jīng)濟(jì)條件允許的血友病患兒中實(shí)施中劑量預(yù)防治療方案，或根據(jù)年齡、靜脈通路、出血表型、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)以及凝血因子制劑供應(yīng)情況，制定最佳的個(gè)體化方案。

6.2.3 非因子治療 ①艾美賽珠單抗：是一種雙特異性單克隆抗體，通過(guò)模擬FⅧa 的輔因子功能，可同時(shí)橋接FⅨa 和FⅩ，使FⅩ在沒(méi)有FⅧ的情況下得以繼續(xù)激活，重新恢復(fù)生理性凝血通路。國(guó)內(nèi)已獲批用于HA 合并FⅧ抑制物患者的常規(guī)預(yù)防性治療，在美國(guó)和歐盟也可以用于不合并FⅧ抑制物的HA 患者的常規(guī)預(yù)防性治療。給藥方案為前4 周給予負(fù)荷劑量3 mg/kg，每周1 次皮下注射，以快速達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，第5 周起給予維持劑量1.5 mg/kg，每周1 次。②去氨基-8-D-精氨酸加壓素（1-deamino-8-D-arginine vasopressin，DDAVP）：輕型HA患者出血時(shí)可選DDAVP，少數(shù)中間型HA也可能有效，但對(duì)重型HA患者無(wú)效。推薦劑量為0.3～0.4μg/kg，以50 ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋后緩慢靜脈滴注（至少30 min），每12 小時(shí)1 次，用藥1～3 d。使用后凝血因子濃度升高＞30%或較前上升＞3 倍為有效。該藥多次使用后療效差，如效果不佳時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充FⅧ制劑。用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)FⅧ∶C。不良反應(yīng)包括暫時(shí)性面色潮紅、水鈉潴留等。由于水鈉潴留等不良反應(yīng)，2 歲以下患兒禁用。幼兒應(yīng)用時(shí)需要限水，并提前進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。預(yù)試驗(yàn)有效患兒也可使用專供血友病患者使用的DDAVP 鼻噴劑來(lái)控制輕微出血。③抗纖維蛋白溶解藥物：常用藥物有氨甲環(huán)酸、6-氨基己酸、氨甲苯酸等。此類藥物對(duì)口腔、舌、扁桃體、咽喉部出血及拔牙引起的出血有效，但對(duì)關(guān)節(jié)腔、深部肌肉和內(nèi)臟出血療效較差，泌尿系統(tǒng)出血時(shí)嚴(yán)禁使用，并要避免與凝血酶原復(fù)合物合用。使用劑量：氨甲環(huán)酸每次10 mg/kg，靜脈注射或每次25 mg/kg 口服；6-氨基己酸每次50～100 mg/kg，每8～12 小時(shí)1 次；氨甲苯酸2～6 mg/kg，每8 小時(shí)1 次。也可漱口使用，尤其在拔牙和口腔出血時(shí)，5%的氨甲環(huán)酸溶液10 ml 含漱2 min，每日4 次，連用7 d。④止痛治療：根據(jù)疼痛程度，選用對(duì)乙酰氨基酚或阿片類藥物，也可選擇COX-2 類解熱鎮(zhèn)痛藥。原則上禁服阿司匹林或其他非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，以及所有可能影響血小板功能的藥物。

6.2.4 物理治療 鼓勵(lì)患者在非出血期進(jìn)行適當(dāng)?shù)摹踩挠醒踹\(yùn)動(dòng)（游泳、功率車、慢跑、快走等），配合適宜負(fù)荷的抗阻力量訓(xùn)練和自我牽伸，以預(yù)防和減少出血的反復(fù)發(fā)生。

出血時(shí)處理要遵循PRICE 原則，包括制動(dòng)（prohibition）、休息（rest）、冷敷（ice）、壓迫（compression）、抬高（elevation）。肌肉和關(guān)節(jié)出血時(shí)，PRICE原則是在輸注凝血因子以提高凝血因子水平基礎(chǔ)上的重要處理措施，及時(shí)使用夾板、模具、拐杖或輪椅制動(dòng)可使出血的肌肉和關(guān)節(jié)處于休息體位，使用冰塊或冷物濕敷可有效減輕炎癥反應(yīng)。建議冰敷每4～6小時(shí)使用1 次，每次5～10 min 左右（每次不超過(guò)10 min），直至腫脹和疼痛減輕。另外，經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的康復(fù)醫(yī)師/治療師可對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，包括肢體功能、個(gè)體活動(dòng)性和社會(huì)參與能力等方面，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果，指導(dǎo)患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，預(yù)防、減輕、減少肌肉關(guān)節(jié)的功能障礙，提升日常活動(dòng)能力和生活質(zhì)量。

7 并發(fā)癥的處理

7.1 并發(fā)抑制物的治療 HA 患者接受FⅧ替代治療后產(chǎn)生的同種中和性抗體稱為抑制物，重型HA患者抑制物產(chǎn)生率為20%～30%，中型或輕型HA也有約5%～10%的幾率產(chǎn)生抑制物。持續(xù)合并存在抑制物則是血友病的嚴(yán)重并發(fā)癥，將導(dǎo)致血友病患者出血癥狀更加難控制、致命性出血風(fēng)險(xiǎn)增高，進(jìn)一步降低生活質(zhì)量。存在抑制物時(shí)分為止血治療和清除抑制物兩方面治療。

7.1.1 止血治療 患者急性出血時(shí)，應(yīng)盡快進(jìn)行止血治療。有以下幾種止血方式。①大劑量FⅧ：僅限用于合并低滴度抑制物（≤5 BU/ml）的HA 出血患者。所需要FⅧ的量包括用于中和抑制物的量以及止血所需要的量。用于中和抑制物的FⅧ用量算法如下：體重（kg）×80×[（1-紅細(xì)胞比容）×抑制物滴度（BU）]。在此基礎(chǔ)上需要額外增加50 IU/kg 的FⅧ，以保證體內(nèi)可以檢測(cè)到FⅧ∶C 的提高。如止血效果不佳，可增加給藥劑量或縮短給藥間隔，或更換為旁路治療。如為低滴度高反應(yīng)性抑制物（再次輸注FⅧ后抑制物滴度＞5 BU/ml），則考慮在用藥3～5 d 后，則更換為旁路途徑止血。②旁路途徑制劑：適用于合并高滴度抑制物（＞5 BU/ml）或免疫誘導(dǎo)耐受（immune tolerance induction，ITI）治療失敗或ITI 治療中出血的患者?？晒┻x擇的“旁路途徑”藥物包括活化凝血酶原復(fù)合物（activated prothrombin complex concentrate，aPCC）和基因重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）。rFⅦa 的使用方法為靜脈注射90 μg/kg，每2～4 小時(shí)1 次或270 μg/kg 單次給藥。目前國(guó)內(nèi)無(wú)aPCC，可用凝血酶原復(fù)合物（prothrombin complex concentrate，PCC）替代，PCC 推薦劑量：每次50～100 U/kg，間隔8～12 h，每天劑量不超過(guò)200 U/kg。對(duì)并發(fā)顱內(nèi)出血等危及生命出血的、出現(xiàn)抑制物的兒童，一旦急性出血穩(wěn)定，需要使用PCC 或rFⅦa 進(jìn)行至少6 個(gè)月的預(yù)防性治療。③艾美賽珠單抗：艾美賽珠單抗預(yù)防治療在控制出血、恢復(fù)靶關(guān)節(jié)功能、提高血友病患者生活質(zhì)量方面都有幫助。用藥方案與前述一致，用藥前24 h 停用旁路制劑。如在預(yù)防治療期間如發(fā)生突破性出血，應(yīng)首選使用rFⅦa 進(jìn)行治療，初始劑量應(yīng)≤90 μg/kg，重復(fù)給藥時(shí)，治療間隔應(yīng)＞2 h。同時(shí)為避免血栓發(fā)生，應(yīng)盡量避免使用aPCC 或PCC 類藥物。對(duì)于合并低滴度抑制物患者，也可采用FⅧ治療突破性出血。

7.1.2 清除抑制物 ITI 是指抑制物陽(yáng)性患者長(zhǎng)期規(guī)律性頻繁接受凝血因子制劑治療，從而達(dá)到外周免疫耐受，是目前公認(rèn)的唯一的清除抑制物的方法。HA 合并抑制物陽(yáng)性患者的ITI 成功率約為70%。

7.1.2.1 ITI 開(kāi)始時(shí)間 目前國(guó)際上并無(wú)共識(shí)何時(shí)為ITI 最佳開(kāi)始時(shí)間，但目前傾向于一旦確診，無(wú)論抑制物滴度高低都應(yīng)立即開(kāi)始ITI。

7.1.2.2 凝血因子制劑的選擇 血源性FⅧ濃縮制劑或rhFⅧ均可選擇，并無(wú)證據(jù)提示哪種制劑更優(yōu)，但當(dāng)使用rhFⅧ進(jìn)行ITI 治療不成功時(shí)，可考慮改用富含vWF 的血源性FⅧ濃縮制劑。

7.1.2.3 ITI 方案 ①一線治療：高劑量：200 IU·kg-1·d-1；中劑量：100 IU·kg-1·d-1；低劑量：25～50 IU/kg，隔日1 次或每周3 次。高劑量組與低劑量組相比，在誘導(dǎo)免疫耐受成功率方面并無(wú)差別，但高劑量組起效更快且治療期間出血癥狀顯著減少。另外，低劑量ITI 可與艾美賽珠單抗聯(lián)合應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)，這樣既可減少凝血因子用量，又避免了頻繁出血。一旦開(kāi)始ITI，不宜隨意中止，以免影響后續(xù)ITI 的療效。開(kāi)始ITI后，應(yīng)該每周檢測(cè)1 次抑制物滴度，如果抑制物滴度升高或半年內(nèi)抑制物滴度下降幅度低于20%，應(yīng)該逐步增加ITI 劑量直至200 IU·kg-1·d-1；如果劑量已經(jīng)達(dá)到200 IU·kg-1·d-1，建議改為二線方案。②二線治療：目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)二線治療，可考慮換用不同的FⅧ產(chǎn)品，比如從rhFⅧ換為血源性FⅧ，也可聯(lián)合人源CD20 單抗清除抑制物治療，但遠(yuǎn)期療效及安全性仍需要進(jìn)一步評(píng)估。

7.1.2.4 ITI 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 完全耐受：抑制物持續(xù)陰性（＜0.6 BU/ml）且FⅧ回收率＞66%、FⅧ半衰期＞6 h；部分耐受：抑制物滴度＜5 BU/ml，雖然FⅧ回收率＜66%和/或半衰期＜6 h，但使用FⅧ治療可以阻止出血；無(wú)效：不能達(dá)到完全或部分耐受。一般來(lái)說(shuō)，在3～6 個(gè)月內(nèi)抑制物滴度下降不足20%或經(jīng)過(guò)3～5 年的ITI后抑制物滴度仍＞5 BU/ml。7.1.2.5 ITI 療效的預(yù)測(cè) 目前認(rèn)為有如下特征的患者ITI 療效可能較好：①開(kāi)始ITI 之前抑制物滴度＜10 BU/ml；②抑制物滴度歷史峰值＜200 BU/ml；③ITI 期間抑制物滴度峰值＜100 BU/ml；④從診斷到開(kāi)始ITI的時(shí)間＜5年；⑤ITI開(kāi)始后沒(méi)有間斷。

而有如下特征的患者ITI 療效可能較差：①開(kāi)始ITI 之前抑制物滴度≥10 BU/ml；②抑制物滴度歷史峰值≥200 BU/ml；③ITI 期間抑制物滴度峰值＞100 BU/ml；④從診斷到開(kāi)始ITI 的時(shí)間＞5 年；⑤ITI開(kāi)始后間斷＞2 周。

7.1.2.6 終止ITI 的時(shí)機(jī) 達(dá)到完全耐受者，轉(zhuǎn)入預(yù)防性治療；達(dá)到部分耐受者，若能應(yīng)用FⅧ充分治療及阻止出血癥狀，可考慮停止ITI 治療；ITI 治療開(kāi)始后的3 個(gè)月若未能將抑制物滴度降低20%以上，或ITI 治療3～5 年仍未能達(dá)到完全耐受或部分耐受者。

7.2 血友病性關(guān)節(jié)病的處理 血友病性關(guān)節(jié)病是指由于反復(fù)關(guān)節(jié)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能受損或關(guān)節(jié)畸形，是血友病患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥。為保護(hù)關(guān)節(jié)和避免殘疾，需要立即開(kāi)始有效的三級(jí)預(yù)防治療和多學(xué)科治療。在患者保持一定FⅧ谷濃度情況下，進(jìn)行正規(guī)的物理治療和康復(fù)訓(xùn)練，同時(shí)需定期關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)（X 線、磁共振檢查、超聲）和功能評(píng)估。可適當(dāng)?shù)貞?yīng)用鎮(zhèn)痛劑減輕疼痛，并根據(jù)病情開(kāi)展滑膜切除、關(guān)節(jié)置換等矯形手術(shù)。如果要進(jìn)行手術(shù)，必須要有經(jīng)驗(yàn)的血液科?？漆t(yī)師、骨科?？漆t(yī)師、出/凝血實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員以及康復(fù)科醫(yī)師等組成綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)，以保障患者圍手術(shù)期的各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估、手術(shù)方案的確定與順利實(shí)施以及術(shù)后的康復(fù)等。

7.3 血友病性假性腫瘤的處理 血友病性假性腫瘤是血友病一種少見(jiàn)但致命的并發(fā)癥，其本質(zhì)是發(fā)生在肌肉或骨骼的一種囊性包裹的血腫，通常是出血后凝血因子替代治療不充分而長(zhǎng)期慢性出血的結(jié)果。因假性腫瘤常包裹周圍臟器，造成徹底切除困難。圍手術(shù)期及術(shù)后需要多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)合作，以防止并發(fā)癥的發(fā)生和假性腫瘤復(fù)發(fā)。

7.4 血液傳播疾病的防治 常見(jiàn)的血液傳播性病毒為人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。建議對(duì)使用血源性因子預(yù)防治療的血友病患者進(jìn)行病毒檢測(cè)；對(duì)HBsAb 陰性者進(jìn)行乙肝疫苗注射。一旦罹患血液傳播病毒感染，建議患者在血友病多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)抗病毒治療。使用不含任何血液成分的基因重組因子能杜絕已知和未知病原體的感染風(fēng)險(xiǎn)。

編寫(xiě)審定專家組（按姓氏筆畫(huà)排序）

組長(zhǎng)：黃曉軍

成員：王 婧 付海霞 許蘭平 江 倩

江 浩 張曉輝 楊申淼 張圓圓

賈晉松 黃曉軍 路 瑾