衰老與老化綜合征

王其溫 張雅雯 侯童瑤 陳淑潔 姒健敏

衰老是指年齡增長伴隨的機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能衰退。由于預(yù)期壽命的延長，出生率的下降，老年人群比例不斷增加。不斷加重的老齡化及其帶來的健康和社會經(jīng)濟(jì)問題已經(jīng)受到了廣泛的關(guān)注。老年綜合征（geriatric syndrome，GS）和衰弱癥已被應(yīng)用于老年人群的健康狀況評估。但是，目前臨床上仍缺乏針對一般人群的系統(tǒng)衰老評估手段，忽視衰老與各種疾病的密切聯(lián)系。這不僅不能從整體視角對老年人進(jìn)行共病管理，更與“治未病”的公共健康策略背道而馳。前期的基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)初步確定了衰老的相關(guān)表現(xiàn)及其機(jī)制，并發(fā)展了飲食、藥物等干預(yù)衰老的手段。本文將綜述關(guān)于衰老的研究進(jìn)展，對衰老的機(jī)制、評估和干預(yù)進(jìn)行詳細(xì)的分類闡述，并提出老化綜合征（senescence syndrome，SS）這一概念，主張從整體的預(yù)防的角度關(guān)注老年群體的健康。

1 衰老的機(jī)制

衰老是多層次復(fù)雜生命過程。衰老成因的假說已逾百種，主要分為損傷性和程控性兩類衰老理論。

損傷性衰老理論認(rèn)為損傷的積累是引起衰老的原因。其中，衰老氧化損傷假說最為經(jīng)典。該假說由Harman 等[1]研究于1956 年提出，認(rèn)為活性氧（reactive oxygen species，ROS）由細(xì)胞氧代謝尤其是線粒體代謝產(chǎn)生，能造成核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)的異常氧化修飾或損傷，并導(dǎo)致衰老。但目前研究發(fā)現(xiàn)，ROS 并非完全有害。一方面，低濃度ROS 能激活抗氧化系統(tǒng)[2]；另一方面，ROS 對生物大分子的氧化修飾也影響了其功能。年老與年輕小鼠蛋白質(zhì)總體氧化修飾水平相近，但修飾的具體位點明顯不同[3]。在年輕小鼠白色脂肪組織中，產(chǎn)熱相關(guān)蛋白的ROS氧化修飾水平甚至高于年老小鼠[3]。這一發(fā)現(xiàn)說明，在老年個體中降低ROS 水平可能無益于健康狀況的提升。除氧化損傷假說外，端粒損傷學(xué)說也較為經(jīng)典。端粒是染色體上的特殊區(qū)域，隨細(xì)胞復(fù)制而縮短。縮短的端粒最終被識別為DNA 斷裂，引起持續(xù)的DNA損傷反應(yīng)（DNA damage response，DDR），使細(xì)胞周期停滯，產(chǎn)生細(xì)胞衰老[4]。

程控性衰老理論認(rèn)為衰老過程像受程序控制一樣進(jìn)行。神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說是程控性衰老的重要證據(jù)。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)存在自然衰退的現(xiàn)象。這種衰退既是維持衰老機(jī)體健康的自然機(jī)制，也是造成衰老相關(guān)生理功能異常的原因。生長激素水平在老年人中普遍降低。但更低的生長激素水平被認(rèn)為與長壽密切相關(guān)。生長激素缺陷的垂體性侏儒癥患者的自然壽命往往較長[5]，而生長激素高分泌的轉(zhuǎn)基因小鼠壽命明顯縮短[6]。作為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)樞紐，下丘腦除了影響生長激素分泌，還調(diào)節(jié)其他內(nèi)分泌活動。隨著年齡的增長，下丘腦視交叉上核的萎縮[7]，背外側(cè)殼層區(qū)的精氨酸加壓素陽性神經(jīng)元的減少[8]，及精氨酸加壓素陽性神經(jīng)元與腹內(nèi)側(cè)核區(qū)的血管活性腸肽神經(jīng)元的同步電活動的異常[9]，從而造成了老年人晝夜節(jié)律的改變[10]。

炎性衰老是指衰老相關(guān)的、慢性低度的、無菌性系統(tǒng)性炎癥。衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）是炎性衰老的重要表現(xiàn)，包括各種由衰老細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子等。一方面，SASP 能招募免疫細(xì)胞清除衰老細(xì)胞；另一方面，SASP 誘導(dǎo)相鄰細(xì)胞的衰老，造成了衰老的擴(kuò)散[11]。然而，炎性衰老既與免疫系統(tǒng)的自然衰退與紊亂相關(guān)，又與外界刺激因素導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)加重相關(guān)，不能被簡單地歸類為損傷性或程控性理論中。不同的衰老理論之間也存在著聯(lián)系。Sahin等[12]研究發(fā)現(xiàn)DDR所造成的P53激活抑制了過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活物，后者能夠通過調(diào)節(jié)線粒體功能影響ROS 的產(chǎn)生。Guo 等[13]研究指出衰老Treg 細(xì)胞內(nèi)ROS 水平更高，表現(xiàn)出抗炎能力的下降，推動了炎性衰老。

2 衰老的評估

衰老速度存在個體間差異，這種個體差異使得單純的年齡不能很好地評估衰老程度。探索有效的衰老指標(biāo)有助于解決這一問題。

2.1 衰老指標(biāo) 成人血細(xì)胞的端粒每年縮短約40～50 個堿基對[14]，端粒長度的縮短不僅能夠反映年齡的增長，還參與了阿爾茲海默癥、糖尿病等年齡相關(guān)性疾?。╝ge-related diseases，ARDs）的發(fā)生發(fā)展[15]。表觀遺傳學(xué)特征也隨著年齡而改變，約2%的CpG 位點存在衰老相關(guān)的胞嘧啶甲基化修飾差異[16]。DNA甲基化檢測與機(jī)器學(xué)習(xí)方法結(jié)合所建立的衰老時鐘，是目前研究最為深入的用于預(yù)測年齡或衰老程度的指標(biāo)。另外，隨著衰老的進(jìn)展，腸道菌群的多樣性和組成成分也會發(fā)生顯著的變化。糞便樣本的16S rDNA測序，可以對細(xì)菌多樣性進(jìn)行評估，了解衰老情況。而通過對菌群測序大數(shù)據(jù)的挖掘，Galkin 等[17]建立了衰老菌群時鐘，進(jìn)一步推動腸道菌群在衰老評估中的應(yīng)用。

2.2 衰老整體性評估 衰老涉及全身多系統(tǒng)性變化。GS 和衰弱癥被用于描述衰老相關(guān)的全身性不良狀態(tài)。GS 常指老年人由于多器官功能衰退導(dǎo)致的一系列不能歸類為任意一種疾病的健康問題[18]。跌倒、譫妄、尿失禁、壓瘡和功能下降是GS的主要表現(xiàn)[18]。衰弱癥是指年齡相關(guān)的多系統(tǒng)功能減退，主要體現(xiàn)在老年人日常生活能力和急性應(yīng)激應(yīng)對能力的衰退，這種衰退往往使得老年人更容易有不良健康結(jié)局[19]。目前，GS 和衰弱癥的診斷尚存爭議，且二者更側(cè)重于軀體衰老，尤其是運動表現(xiàn)的衰退，缺乏評估整體衰老的能力。在適用人群上，二者偏向于已有明顯衰老表現(xiàn)的人群，限制了其發(fā)現(xiàn)早期衰老患者的能力。

2.3 SS 由于缺乏合適的整體衰老評估工具，本次研究在之前的基礎(chǔ)上提出SS 的概念。SS 是指基于持續(xù)或累積的損傷，細(xì)胞修復(fù)障礙或能力不足，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或組織變異、代謝異常，器官功能衰退、衰竭，臨床伴隨有代謝障礙癥群、精神衰退癥群、功能性胃腸病癥群、心肺功能衰退、免疫功能異常、腫瘤等的一組基于同一病因或同一發(fā)病機(jī)制的疾病癥候群。機(jī)體衰老是一個綜合性的多向過程，但不同器官系統(tǒng)衰老并不同步。希望建立全面的、敏感的SS 診斷體系，主動地、及早地將衰老人群納入管理，減少ARDs，尤其是腫瘤的發(fā)生發(fā)展。此外，SS有助于識別對整體健康損害最為嚴(yán)重的特定子集，從而指導(dǎo)對衰老表型的靶向干預(yù)。

3 衰老的干預(yù)

3.1 避免急慢性細(xì)胞損傷 細(xì)胞是構(gòu)成生命體的基本單位，而受損衰老細(xì)胞的增加最終將導(dǎo)致機(jī)體的衰老。紫外線暴露所引起的細(xì)胞氧化損傷會加重皮膚衰老。而化學(xué)、生物的毒物則通過增加核內(nèi)基因突變等方式，引起腫瘤等疾病。因此，對于衰老人群，防治感染，避免各種損傷因素尤為重要。

3.2 飲食療法 熱量限制即維持較長時間的低能量攝入，是最為經(jīng)典的抗衰老手段。熱量限制主要通過影響雷帕霉素受體、沉默調(diào)節(jié)蛋白-1 等衰老相關(guān)通路，改善自噬、線粒體功能、氧化應(yīng)激等生物學(xué)過程[20]；熱量限制不僅能夠延長壽命，還能夠改善衰老相關(guān)的功能衰退和疾病。與熱量限制相比，輕斷食在臨床上更易于接受。如18 h 禁食法，即每日僅有固定的6 h 時間窗能夠進(jìn)食?？茖W(xué)的輕斷食方案能夠模擬熱量限制的效果，改善代謝綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)衰退等患者的健康情況[21]。低糖高脂的生酮飲食同樣能抗衰老。生酮飲食能升高酮體水平，抑制組蛋白去乙?；?，調(diào)節(jié)多種基因表達(dá)，延長壽命，改善衰老[22]。

3.3 抗損傷應(yīng)激 低劑量二甲雙胍可參與核因子E2相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件通路，上調(diào)谷胱甘肽過氧化物酶7 的表達(dá)，降低蛋白質(zhì)氧化折疊過程中的ROS，延緩細(xì)胞衰老[23]。此外，通過降低胰島素信號、抑制mTOR、激活A(yù)MPK 等胞內(nèi)胞外的作用，二甲雙胍廣泛地參與了多種抗衰老過程，影響了壽命和心血管疾病等多種ARDs[24]。二甲雙胍因其安全而廉價的優(yōu)勢，成為了第一個批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗檢測其抗衰老效果的藥物[25]。此外，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）也具有明顯的抗衰老作用。NAD 作為底物，參與多聚ADP 核糖聚合酶介導(dǎo)的DNA 損傷修復(fù)反應(yīng)[26]，抵抗衰老過程中的大分子損傷。作為NAD 的前體物質(zhì)，外源性補(bǔ)充煙酰胺單核苷酸能提高NAD 水平。研究發(fā)現(xiàn)，飲水中添加外源性補(bǔ)充煙酰胺單核苷酸可以改善衰老小鼠在眼、骨骼等臟器的退化，改善衰老小鼠糖代謝功能[27]。

3.4 表觀遺傳干預(yù) 已有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞重編程通過改變DNA 甲基化的水平，改善老年小鼠的視力減退[28]。因此，表觀遺傳的改變可能成為干預(yù)衰老的新靶點，這為抗衰老提供了嶄新的思路。

3.5 干細(xì)胞和細(xì)胞再生 干細(xì)胞療法等手段能增加干細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)細(xì)胞和組織再生，有望延緩衰老。研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦神經(jīng)干細(xì)胞隨衰老而減少，而相關(guān)干細(xì)胞移植能夠緩解衰老相關(guān)的運動和認(rèn)知功能的下降[29]。此外，干細(xì)胞的外泌體成分也是抗衰老研究的熱點。間充質(zhì)干細(xì)胞是一種具有多向分化前能的成體干細(xì)胞，其外泌體具有抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織再生的功能[30]。Zhao 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，來自年輕小鼠的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體成分可以改善老年小鼠的胰島素抵抗，促進(jìn)線粒體再生修復(fù)。

3.6 腸道微生態(tài)和代謝物干預(yù) Bárcena 等[32]通過將正常小鼠的腸道菌群移植給早衰小鼠，成功緩解了早衰小鼠的衰老表現(xiàn)，并延長了其壽命；而單菌種移植艾克曼菌能實現(xiàn)與多菌種移植相似的抗衰老效果。該團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)移植了正常小鼠腸道菌群的早衰小鼠能夠恢復(fù)正常的次級膽汁酸代謝功能，而補(bǔ)充膽汁酸能夠延緩早衰小鼠的衰老[33]。除了次級膽汁酸外，菌群的其他次級代謝產(chǎn)物也能發(fā)揮抗衰老的作用。例如吲哚能作用于芳香烴受體，改善衰老相關(guān)的運動和生殖功能減退[34]。

4 討論

在目前的衰老研究中，衰老相關(guān)的不良狀態(tài)與壽命都是受到同等關(guān)注的研究對象。衰老伴隨的不良健康狀況與各類ARDs 之間也存在著共同生物學(xué)機(jī)制。但在臨床實踐中，這種聯(lián)系往往不被重視。而衰老整體觀的缺失帶來的是對ARDs 預(yù)防的困境。但是，由于衰老個體間存在極大的差異，不同個體的衰老表現(xiàn)及其對衰老的感受都不同。如何科學(xué)有效地從整體角度評估衰老成為衰老研究領(lǐng)域的重要課題。

衰老評價指標(biāo)從單項逐步發(fā)展到組合，再到目前的衰老時鐘，都是為了從綜合角度量化個體衰老的程度。而現(xiàn)階段衰老評估研究就是使用出生開始的年齡即時間年齡建立模型。但是，比起獲取年齡的數(shù)值，對功能衰退和疾病風(fēng)險的預(yù)測更值得關(guān)注。Horvath[35]在2013 年建立的第一個衰老時鐘中，就將甲基化時鐘模型應(yīng)用于腫瘤樣本中，發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的生物學(xué)年齡比實際年齡更高，這說明甲基化時鐘具有預(yù)測衰老人群患癌風(fēng)險的潛力。但是，目前已取得的成果距離建立覆蓋衰老各種表型的完整的衰老評估體系尚有一段距離。

識別衰老是干預(yù)衰老的前提和基礎(chǔ)。SS 相關(guān)概念的提出，從整體角度評價衰老的思考希望能有助于衰老評價體系的發(fā)展，從而實現(xiàn)對衰老的有效預(yù)防干預(yù)。