血清VEGF、IGF-1水平與腦膠質(zhì)瘤患者手術(shù)治療預(yù)后的相關(guān)性

奚再興，何小姣

(南陽市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)外科，河南 南陽 473000)

手術(shù)是治療腦膠質(zhì)瘤常用且最有效的方法，手術(shù)切除病灶后可降低顱內(nèi)壓，減輕臨床癥狀，延長患者生命[1]。但部分患者瘤體過大，腫瘤與腦組織之間界限不清，手術(shù)仍難以徹底切除全部病灶，術(shù)后極易出現(xiàn)病灶復(fù)發(fā)，加重患者病情，進(jìn)而增加病死率[2]?，F(xiàn)階段在針對腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后評估中，發(fā)現(xiàn)諸多細(xì)胞因子參與其發(fā)病機(jī)制，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)能夠促進(jìn)內(nèi)皮增生和腫瘤血管生長，影響腫瘤血供和生長，參與腫瘤病情進(jìn)展[3]。胰島素生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是一種多功能細(xì)胞調(diào)控因子，在機(jī)體糖代謝異常時則異常表達(dá)，參與調(diào)控細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[4]。已有部分研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1與乳腺癌、結(jié)腸癌發(fā)展程度有關(guān)[5-6]。基于上述背景，本研究將分析血清VEGF、IGF-1與腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的關(guān)系，探討VEGF、IGF-1在腦膠質(zhì)瘤預(yù)后評估中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院神經(jīng)外科2016年8月至2018年8月收治的96例腦膠質(zhì)瘤患者，患者及家屬均簽署知情同意書。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①腦膠質(zhì)瘤符合《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南(2015)》[7]中相關(guān)診斷；②由同一醫(yī)生進(jìn)行膠質(zhì)瘤切除術(shù)；③術(shù)前檢查感覺、運(yùn)動神經(jīng)基本正常；④術(shù)后顱內(nèi)壓穩(wěn)定，神經(jīng)功能恢復(fù)良好。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦卒中；②合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；③合并腦實(shí)質(zhì)病變；④合并偏癱、失語、失明；⑤合并血管性癡呆；⑥腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑦近期發(fā)生顱腦外傷。96例患者男60例，女36例；年齡23～48歲，平均(35.62±2.15)歲；疾病類型為星形細(xì)胞瘤38例、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤26例、髓母細(xì)胞瘤32例；腫瘤直徑3.2～5.2 cm，平均(4.24±0.18)cm；惡性程度為低級別58例、高級別38例；腫瘤位置為幕上膠質(zhì)瘤32例、幕下膠質(zhì)瘤64例。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并通過。

1.2 方法

1.2.1預(yù)后評估方法 患者入院后擇期行開顱膠質(zhì)瘤切除術(shù)，術(shù)后均接受為期3 a隨訪，隨訪方式為電話隨訪和家庭隨訪，參考?xì)W陽一彬等[8]研究，根據(jù)隨訪期間患者生存情況定義患者預(yù)后，分為預(yù)后不良(隨訪期間病死)和預(yù)后良好(隨訪結(jié)束仍存活)，以隨訪期間患者病死視為隨訪終點(diǎn)事件。

1.2.2檢測方法 術(shù)前采集患者空腹外周靜脈血5 mL，使用TD5K-Ⅲ離心機(jī)(上海舜制儀器制造有限公司)，以3 500 r·min-1速率，10 cm離心半徑，離心10 min獲取血清，檢測血清VEFG、IGF-1、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)125、CA153。其中血清VEFG、IGF-1采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測；血清CEA、CA125、CA153采用化學(xué)發(fā)光法檢測，試劑盒均購自上海晶抗生物工程有限公司。

2 結(jié)果

2.1 腦膠質(zhì)瘤患者手術(shù)治療預(yù)后共收錄96例腦膠質(zhì)瘤患者，術(shù)后共隨訪6～36個月，中位隨訪時間21個月；隨訪期間病死45例，存活51例；預(yù)后不良占46.88%(45/96)，預(yù)后良好占53.12%(51/96)。生存曲線見圖1。

圖1 腦膠質(zhì)瘤患者手術(shù)治療后隨訪期間的生存曲線

2.2 腦膠質(zhì)瘤患者一般資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果兩組在年齡、性別、疾病類型等方面相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 預(yù)后不良組、預(yù)后良好組一般資料比較

2.3 預(yù)后不良組、預(yù)后良好組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較預(yù)后不良組血清VEGF、IGF-1、CEA、CA153、CA125水平均高于預(yù)后良好組(P<0.05)。見表2。

2.4 Cox風(fēng)險模型分析構(gòu)建Cox風(fēng)險模型，以腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后作為因變量，將表2中各指標(biāo)作為自變量，結(jié)果顯示，腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后不良與血清VEGF、IGF-1、CA125過表達(dá)均有關(guān)(HR>1，P<0.05)。見表3。

表2 預(yù)后不良組、預(yù)后良好組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 各指標(biāo)與腦膠質(zhì)瘤患者手術(shù)治療預(yù)后的關(guān)系的Cox風(fēng)險模型分析

2.5 血清VEGF、IGF-1預(yù)測腦膠質(zhì)瘤患者手術(shù)治療預(yù)后不良的ROC曲線繪制ROC曲線，以腦膠質(zhì)瘤預(yù)后作為狀態(tài)變量，以血清VEGF、IGF-1作為檢驗(yàn)變量，血清VEGF、IGF-1單獨(dú)及聯(lián)合均能夠預(yù)測腦膠質(zhì)瘤預(yù)后不良風(fēng)險，AUC分別為0.829、0.826、0.895。見表4、圖2。

表4 血清VEGF、IGF-1水平對腦膠質(zhì)瘤患者手術(shù)治療預(yù)后不良的預(yù)測價值

圖2 血清VEGF、IGF-1預(yù)測腦膠質(zhì)瘤患者手術(shù)治療預(yù)后不良的ROC曲線圖

3 討論

手術(shù)在腦膠質(zhì)瘤的綜合治療中占據(jù)主導(dǎo)地位，手術(shù)切除后能夠降低瘤體壓迫腦組織導(dǎo)致的顱內(nèi)高壓，減輕神經(jīng)功能損傷，有助于改善患者生存質(zhì)量，然而部分患者術(shù)后仍因病灶復(fù)發(fā)導(dǎo)致病情加重，最終影響預(yù)后[9]。歐陽一彬等[8]在對130例腦膠質(zhì)瘤患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，43.08%患者在隨訪3 a內(nèi)病死。本研究也發(fā)現(xiàn)，在隨訪3 a內(nèi)96例患者預(yù)后不良高達(dá)46.88%。可見，腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后仍需積極改善，探索與其預(yù)后有關(guān)的指標(biāo)十分必要。

腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA153、CA125等)是反映腫瘤患病風(fēng)險、病情程度的重要指標(biāo)，在評估部分惡性腫瘤中敏感度較高，其水平升高常反映腫瘤患病風(fēng)險升高，但在預(yù)測腫瘤治療預(yù)后中仍缺乏一定有效證據(jù)，臨床應(yīng)用具有一定局限性。VEGF可促血管生成，影響組織供血，直接影響腫瘤組織血運(yùn)，進(jìn)而影響腫瘤生長[10]；IGF-1與胰島素具有類似作用，在惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制中，可作為細(xì)胞增殖、分化的調(diào)節(jié)劑，與惡性腫瘤預(yù)后具有一定關(guān)系[11]。本研究通過觀察血清VEGF、IGF-1腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組血清VEGF、IGF-1表達(dá)相對更高，進(jìn)一步分析提示，腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后不良與血清VEGF、IGF-1過表達(dá)與有關(guān)。

目前認(rèn)為血清VEGF、IGF-1通過以下機(jī)制參與惡性腫瘤病情進(jìn)展：VEGF主要通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和血管生成，增加瘤體的血流灌注，有助于腫瘤細(xì)胞生長和分裂，導(dǎo)致腫瘤病情進(jìn)展[12]；若手術(shù)未能徹底切除全部組織，VEGF可促進(jìn)殘留組織血管內(nèi)皮增生，再次為腫瘤提供供血渠道，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，進(jìn)而影響手術(shù)治療效果，增加病死風(fēng)險[13]。此外，VEGF過表達(dá)還可增加血管通透性，利于腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移，進(jìn)而增加腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險，增加病死率[14]。有研究顯示，VEGF為低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)的下游靶向基因，HIF-1α可在低氧環(huán)境下誘導(dǎo)多種基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移；VEGF在轉(zhuǎn)錄過程中受HIF-1α調(diào)控，可促進(jìn)低氧環(huán)境下腫瘤新生血管生長，加快腫瘤生長[15]?？梢?，血清VEGF過表達(dá)可加快腫瘤生長，增加腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險，進(jìn)而增加預(yù)后不良風(fēng)險。IGF-1與其受體IGF-1R結(jié)合后可促使層黏蛋白組織纖維分離，使得腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)病灶，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，加重患者病情，進(jìn)而增加病死風(fēng)險[16]。相關(guān)研究顯示，IGF-1過表達(dá)可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞信號通路的激活速度，利于腫瘤細(xì)胞繁殖、擴(kuò)散[17]。另有研究指出，IGF-1可增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)VEGF水平，利于改善腫瘤血運(yùn)，加快腫瘤生長[18]?？偨Y(jié)上述研究認(rèn)為，血清IGF-1對于腦膠質(zhì)瘤生長和轉(zhuǎn)移發(fā)揮促進(jìn)作用，對患者預(yù)后造成影響。

為進(jìn)一步明確血清VEGF、IGF-1在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用價值，本次研究最后繪制ROC曲線，證實(shí)血清VEGF、IGF-1能夠預(yù)測腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后不良風(fēng)險。對此，建議臨床可于術(shù)前檢測血清VEGF、IGF-1水平，根據(jù)二者水平變化評估患者預(yù)后，同時以VEGF、IGF-1為治療靶點(diǎn)之一，抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移，以降低病死率，改善患者預(yù)后。

綜上所述，血清VEGF、IGF-1過表達(dá)與腦膠質(zhì)瘤患者手術(shù)治療預(yù)后不良有關(guān)，術(shù)前檢驗(yàn)血清VEGF、IGF-1水平可預(yù)測腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后不良風(fēng)險，臨床可定期檢測VEGF、IGF-1水平變化，并行對應(yīng)治療措施改善二者血清表達(dá)量，利于延緩腫瘤生長，改善患者預(yù)后。