早期子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后預(yù)測(cè)和臨床應(yīng)用進(jìn)展

秦巧，蔡晶，蔡俐瓊

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 婦產(chǎn)科，湖北 武漢 430022)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)是最常見的女性惡性腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率逐年上升。2022年最新的數(shù)據(jù)顯示中國EC新發(fā)病例為84 520例，死亡病例為17 543例[1]。根據(jù)2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(the International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期，大多數(shù)(約85%)的EC診斷局限于子宮，為早期(FIGO I/II期)腫瘤。目前，早期EC患者的首選治療是全面分期手術(shù)，并根據(jù)病理危險(xiǎn)因素對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者給予術(shù)后輔助治療[2-3]。在傳統(tǒng)的治療模式下，早期EC大多預(yù)后良好，然而約15%的早期EC患者術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[4-5]。因此，傳統(tǒng)的基于病理危險(xiǎn)因素的術(shù)后分層管理有待進(jìn)一步改進(jìn)。在此背景下，得益于分子生物學(xué)和基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，EC的預(yù)后研究深入到分子水平，2013年基于美國癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas，TCGA)的分子分型應(yīng)運(yùn)而生[6]，成為近10年來EC臨床診療領(lǐng)域最受矚目的進(jìn)展。最新的2020 ESGO/ESTRO/ESP指南建議將臨床病理學(xué)特征和分子亞型整合，以提高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[7]?；诖?，大量臨床試驗(yàn)逐漸展開，探索新風(fēng)險(xiǎn)分層模式指導(dǎo)早期EC患者術(shù)后輔助治療(放療、化療、聯(lián)合放化療、免疫治療和靶向治療)的有效性。在此，本文對(duì)早期EC預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及其臨床應(yīng)用研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床診療以及臨床試驗(yàn)的開展提供參考。

1 早期子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后相關(guān)因素

1.1 經(jīng)典的臨床病理因素既往多項(xiàng)研究表明，影響早期EC預(yù)后的主要臨床病理因素包括年齡、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、肌層浸潤(rùn)深度及有無淋巴血管間隙浸潤(rùn)(lymphvascular space invasion，LVSI)等。

一項(xiàng)回顧性研究顯示，年齡是EC復(fù)發(fā)的重要預(yù)后因素[8]，NCCN指南將年齡≥60歲視為影響EC預(yù)后的高危因素之一[9]。EC的病理分型主要分為子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌、透明細(xì)胞癌等，其中子宮內(nèi)膜樣癌是EC最常見的組織學(xué)類型，占75%～80%，常表現(xiàn)為低級(jí)別(G1或G2)，早期階段即被診斷出來，預(yù)后相對(duì)較好，但G3子宮內(nèi)膜樣EC和侵襲性強(qiáng)的非子宮內(nèi)膜樣EC早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后較差[2,10-11]。一項(xiàng)關(guān)于肌層浸潤(rùn)深度對(duì)EC影響的回顧性分析顯示：子宮肌層浸潤(rùn)<50%與≥50%的5 a無進(jìn)展生存率分別為88%和67%，5 a總生存率分別為96%和66%，肌層浸潤(rùn)深度≥50%是預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因素[12]。Ayhan等[13]研究了912例EC患者，發(fā)現(xiàn)淋巴血管間隙浸潤(rùn)(lymphovascular space invasion，LVSI)陽性是影響總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Bosse等[14]將LVSI分為無LVSI、局灶LVSI和多灶或彌漫LVSI，且對(duì)PORTEC-1和2的試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總提示多灶或彌漫LVSI是盆腔區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

各指南均以高齡、高危組織類型即非子宮內(nèi)膜樣癌、低分化、深肌層浸潤(rùn)、LVSI陽性等一個(gè)或多個(gè)臨床病理因素綜合評(píng)估確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。NCCN指南認(rèn)為G2～G3、年齡≥60歲、深肌層浸潤(rùn)及LVSI陽性是高危因素，需補(bǔ)充放療和全身治療[15]，F(xiàn)IGO指南認(rèn)為年齡>60歲、肌層浸潤(rùn)>50%、G3、漿液性或透明細(xì)胞癌及LVSI陽性等均為高危因素，滿足至少2項(xiàng)可選擇適當(dāng)補(bǔ)充放療[16]，ESMO指南綜合分析高危組織類型、G3、深肌層浸潤(rùn)、LVSI陽性等高危因素和子宮內(nèi)膜樣癌、G1～G2、淺肌層浸潤(rùn)、LVSI陰性等低危因素，將患者進(jìn)行分層，推薦相應(yīng)的輔助治療[17]。

1.2 分子分型1983年，Bokhman[18]根據(jù)雌激素是否依賴將EC分為2種臨床類型，其中Ⅰ型為雌激素依賴型，多為子宮內(nèi)膜樣癌，預(yù)后較好；Ⅱ型為非雌激素依賴型，多為非子宮內(nèi)膜樣癌，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。傳統(tǒng)的分類可以預(yù)測(cè)預(yù)后并引入適當(dāng)?shù)闹委?，但不能完全反映腫瘤的異質(zhì)性[19-20]。

2013年TCGA對(duì)373例EC患者進(jìn)行基因組序列分析，按照無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)分為以下4型：POLE超突變型(POLE ultramutated)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(micrsatellite-instability high，MSI-H)、低拷貝數(shù)型(copy-number low，CN-L)及高拷貝數(shù)型(copy-number high，CN-H)，前3種分子亞型幾乎完全由子宮內(nèi)膜樣癌組成，其中POLE超突變型PFS最長(zhǎng)，預(yù)后最好，高拷貝數(shù)型多數(shù)為漿液性(94%)、混合型癌(62%)和少量子宮內(nèi)膜樣癌，PFS最短，預(yù)后最差[6]。TCGA分子分型具有較好的預(yù)后指導(dǎo)意義，但是要通過高通量測(cè)序進(jìn)行分型，技術(shù)復(fù)雜，成本高，在臨床推廣中存在困難，納入的組織學(xué)類型不全面，因而多項(xiàng)研究在TCGA分子分型基礎(chǔ)上提出了更加實(shí)用的分型方法。

2015年Stelloo等[21]利用POLE測(cè)序聯(lián)合免疫組化檢測(cè)的方法提出TransPORTEC分型將116例高危EC分為p53突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型、POLE突變型及無特定分子譜型(no specific molecular profile，NSMP)，5 a總生存率依次為40%、63%、93%和61%，5 a無復(fù)發(fā)生存率分別為42%、95%、93%和52%，在預(yù)后上與TCGA分型基本一致。2015年加拿大學(xué)者Talhouk等[22]同樣利用免疫組化聯(lián)合POLE基因檢測(cè)提出了ProMisE分型，將EC分為POLE突變型、MMR缺陷型(MMR-deficient，MMRd)、p53野生型、p53突變型4種類型，對(duì)比p53野生型，POLE突變型、MMRd型和p53異常型的無復(fù)發(fā)生存期HR分別為0.16(95% CI：0.00～1.25)、0.85(95% CI：0.31～2.12)、2.19(95% CI：0.91～5.08)。2017年Talhouk等[23]對(duì)EC樣本進(jìn)行ProMisE分子分型，并結(jié)合傳統(tǒng)病理因素如年齡、分期、分級(jí)、組織學(xué)類型等進(jìn)行單因素和多因素分析，認(rèn)為ProMisE分型可獨(dú)立于臨床病理因素評(píng)估預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。3種分子分型的對(duì)比見表1。2020版NCCN指南推薦所有早期EC患者進(jìn)行TCGA分子檢測(cè)，第5版WHO指南[9,24]和2020 ESGO/ESTRO/ESP指南[7]中均引入分子分型，分型方法參照ProMisE分型。早期人群、高危人群均可用分子分型評(píng)估預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[25-26]。

表1 3種子宮內(nèi)膜癌分子分型的對(duì)比

1.3 其他預(yù)后相關(guān)分子除分子分型以外，還有一些分子標(biāo)記具備預(yù)測(cè)EC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的潛能，且可以對(duì)分子亞型進(jìn)行補(bǔ)充。Kommoss等[27]檢測(cè)了452例內(nèi)膜癌患者L1細(xì)胞黏附分子(L1 cell adhesion molecule，L1CAM)蛋白的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，在NSMP亞型中，L1CAM陽性和陰性患者的5 a總生存率分別為51.5%和88.2%，5 a無進(jìn)展生存率分別為65.5%和95.5%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此L1CAM可以有效將分子分型中NSMP亞型患者進(jìn)一步分層。2013年TCGA分子亞型分析中，CN-L型中CTNNB1外顯子3突變相對(duì)頻繁(52%)[6]，有研究顯示早期EC患者合并CTNNB1突變與較差的PFS(HR 2.06，95% CI 1.15～3.69，P=0.02)相關(guān)，CTNNB1突變可用于對(duì)NSMP組進(jìn)行預(yù)后分層[28]。一項(xiàng)多變量回歸分析顯示，PTEN突變患者的無病生存期(disease-free survival，DFS)較無突變患者顯著延長(zhǎng)(HR 0.42，95% CI 0.28～0.65，P<0.001)，PTEN突變與良好的預(yù)后有關(guān)[29]。一項(xiàng)多基因突變對(duì)預(yù)后的研究表明，在386例早期患者中，F(xiàn)GFR2突變與較短的DFS(HR 3.24，95% CI 1.09～3.65，P=0.025)顯著相關(guān)，而KRAS突變與較長(zhǎng)的DFS(HR 0.23，95% CI 0.05～0.97，P=0.045)相關(guān)，F(xiàn)GFR2和KRAS突變對(duì)早期EC患者具有預(yù)后意義[30]。關(guān)于FGFR2c在內(nèi)膜樣癌中的研究表明，F(xiàn)GFR2c高表達(dá)的患者PFS較短(HR 3.46，95% CI 1.75～6.82，P<0.015)，且FGFR2c在MMRd和p53野生型中均與較短的總生存期(overwall Survival，OS)、PFS相關(guān)，可對(duì)MMRd和p53野生型兩型患者的預(yù)后進(jìn)行細(xì)分[31]。關(guān)于ARID1A突變的研究顯示，ARID1A突變?cè)贛MRd型(80.5%)和NSMP型(57.6%)中常見，且NSMP型伴ARID1A突變患者預(yù)后較差[32]。

1.4 分子和臨床病理因素綜合應(yīng)用2016年，Stelloo等[33]結(jié)合ProMisE分子分型、L1CAM高表達(dá)(>10%)[34-35]、CTNNB1外顯子3突變[28]和LVSI[14]等因素，將患者按預(yù)后情況分為3組：預(yù)后良好組包括存在POLE突變者，或微衛(wèi)星穩(wěn)定、無CTNNB1突變，且無廣泛LVSI者；預(yù)后中等組包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定或CTNNB1突變者；預(yù)后不良組包括TP53突變，L1CAM表達(dá)>10%，或存在廣泛LVSI者。

2020 ESGO/ESTRO/ESP指南整合臨床病理因素和分子分型對(duì)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層，指導(dǎo)術(shù)后輔助治療選擇[7]。傳統(tǒng)的臨床病理因素如分級(jí)、組織學(xué)分型、深肌層浸潤(rùn)及LVSI作為分類因素將早期EC分為低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、中-高風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)組。對(duì)分子分型已知的患者，POLE突變型和p53異常型使風(fēng)險(xiǎn)分層發(fā)生了改變：Ⅰ～Ⅱ期POLE突變型且無殘余病灶的EC，不論組織學(xué)類型，均屬于低危組；ⅠA期p53突變型內(nèi)膜樣癌且無肌層浸潤(rùn)者劃分到中危組；伴肌層浸潤(rùn)、無殘余病灶的Ⅰ～Ⅱ期p53 abn型的子宮內(nèi)膜樣癌劃分到高危組，根據(jù)不同風(fēng)險(xiǎn)分層選擇合適的輔助治療。

2 預(yù)后指標(biāo)指導(dǎo)早期EC的輔助治療

早期EC的主要治療方式是全面分期手術(shù)，對(duì)伴有復(fù)發(fā)高危因素(年齡>60歲、低分化、LVSI、肌層浸潤(rùn)深度>50%、非子宮內(nèi)膜樣癌)的患者需選擇合適的術(shù)后輔助治療已被納入NCCN和FIGO指南推薦。隨著分子分型被寫入2020 ESGO/ESTRO/ESP指南，術(shù)后輔助治療選擇發(fā)生了改變。根據(jù)不同的治療方式分析公開發(fā)表的臨床試驗(yàn)，評(píng)估預(yù)后相關(guān)因素在早期EC輔助治療方式選擇中的作用。

2.1 放療放療是早期EC最主要的術(shù)后輔助治療手段，包括盆腔外照射放療(pelvic external beam radiation therapy，EBRT)和陰道近距離照射放療(vaginal brachytherapy，VBT)，大量臨床試驗(yàn)研究證實(shí)對(duì)于伴有高危因素的早期EC患者放療可有效控制術(shù)后局部復(fù)發(fā)，但對(duì)總生存率及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)作用有限。

GOG-99試驗(yàn)[36]對(duì)392例早期內(nèi)膜樣癌患者隨訪69個(gè)月發(fā)現(xiàn)，EBRT較觀察組可顯著降低高中風(fēng)險(xiǎn)(>1/2子宮肌層，2級(jí)或3級(jí)，LVSI陽性)患者復(fù)發(fā)率(13%比26%)，而對(duì)低中風(fēng)險(xiǎn)患者，作用不明顯(2%比6%)。因此，高中風(fēng)險(xiǎn)患者可行EBRT治療，低中風(fēng)險(xiǎn)患者無需輔助治療。PORTEC-1試驗(yàn)[37]對(duì)714例FIGO Ⅰ期內(nèi)膜樣腺癌患者的研究和2009年Sorbe等[38]對(duì)645例低危[FIGO ⅠA～ⅠB期(1988分期)、子宮內(nèi)膜樣腺癌、G1～G2]患者的研究均支持低?；颊咝g(shù)后可不予特殊處理。PORTEC-2試驗(yàn)[39]納入427例患者，以年齡>60歲、G3和肌層浸潤(rùn)深度>50%為高風(fēng)險(xiǎn)，隨訪45個(gè)月發(fā)現(xiàn)，VBT和EBRT兩種治療方式總生存率分別為84.8%和79.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但VBT組的不良反應(yīng)發(fā)生率較EBRT組低(12.6%比53.8%，P<0.05)，因此VBT可作為早期高-中危EC患者的首選輔助治療。

隨著分子分型及其他分子預(yù)后標(biāo)志物被納入風(fēng)險(xiǎn)分層，早期EC的治療方案可能會(huì)發(fā)生改變。PORTEC-4a試驗(yàn)是第一個(gè)基于分子分型研究輔助放療效果的前瞻性臨床研究，在PORTEC-4a試驗(yàn)[40]中共需納入500名可評(píng)估的患者，所有患者按照2∶1隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和標(biāo)準(zhǔn)治療組，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為VBT，實(shí)驗(yàn)組按照上述2016年Stelloo等[33]的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分組標(biāo)準(zhǔn)給予患者不同的處理方式：預(yù)后良好組，約占55%，僅觀察；預(yù)后中等組，約占40%，給予VBT；預(yù)后不良組，約占5%，給予EBRT。PORTEC-4a試驗(yàn)于2016年正式啟動(dòng)，首批入組的50例患者初步報(bào)告顯示分子評(píng)估是可行的[41]，該研究預(yù)計(jì)2023年公布結(jié)果。一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)(TAPER)[42]探索早期EC患者中POLE突變型和NSMP型患者的輔助治療降級(jí)，擬納入276例患者不予特殊處理觀察盆腔復(fù)發(fā)情況，預(yù)計(jì)2023年完成。

2.2 化療為明確化療對(duì)早期中高危EC患者的治療價(jià)值，也進(jìn)行了隨機(jī)臨床試驗(yàn)。GICOG試驗(yàn)[43]納入345例高危(ⅠC期G3、Ⅱ期伴肌層浸潤(rùn)深度>50%或Ⅲ期)患者隨訪95.5個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，接受化療和EBRT患者的5 a總生存率分別為66%和69%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，化療相比放療沒有生存獲益。JGOG 2033試驗(yàn)[44]納入120例早期高中風(fēng)險(xiǎn)(>70歲或ⅠC期內(nèi)膜樣腺癌G3或Ⅱ期伴肌層浸潤(rùn)深度>50%)患者，結(jié)果顯示放療和化療5 a總生存率分別為73.6%和89.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此化療可以改善高中風(fēng)險(xiǎn)患者的OS。關(guān)于單純輔助化療的優(yōu)勢(shì)仍具有爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步探索。

2.3 聯(lián)合放化療多項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了在放療基礎(chǔ)上聯(lián)用化療對(duì)早期EC的療效。GOG-249試驗(yàn)[45]納入601例患者，隨訪60個(gè)月后發(fā)現(xiàn)放化療、單純放療總生存率分別為85%和 87%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，放療仍然是早期高危EC的恰當(dāng)治療方法。PORTEC-3試驗(yàn)[46-47]評(píng)估了660例高?；颊呓邮芊呕熁蚍暖煹男Ч渲?3%為早期患者，最終結(jié)果顯示放化療組5 a總生存率為81.8%，放療組為76.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合放化療不能作為早期高危EC患者首選治療方式。

León-Castillo等[48]對(duì)PORTEC-3試驗(yàn)中的423例高危EC患者進(jìn)行分子分型分析，評(píng)估各分子亞組之間聯(lián)合放化療的效果，在p53異常型EC中，聯(lián)合輔助放化療組5 a總生存率為64.9%，單純放療為41.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此p53異常型患者可考慮輔助放化療。CAN-STAMP試驗(yàn)[49]是一項(xiàng)多臂、多階段隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)中有早期EC隊(duì)列，評(píng)估化療基礎(chǔ)上聯(lián)用放化療對(duì)漿液性或p53突變EC的療效，觀察指標(biāo)為3 a PFS，試驗(yàn)預(yù)計(jì)2025年完成。

2.4 免疫及靶向治療隨著分子分型及其他分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，免疫治療和靶向治療在EC治療領(lǐng)域迅速發(fā)展，相關(guān)臨床研究多集中于晚期、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者，早期EC輔助治療相關(guān)臨床研究甚少，尚在不斷探索中。研究免疫治療在早期EC輔助治療中應(yīng)用有兩項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中，KEYNOTE-B21(Ⅲ)試驗(yàn)[50]預(yù)期納入早期高風(fēng)險(xiǎn)(Ⅰ/Ⅱ期伴肌層浸潤(rùn)及非子宮內(nèi)膜樣癌、Ⅰ/Ⅱ期伴肌層浸潤(rùn)且p53異常表達(dá)或突變)患者，評(píng)估帕博利珠單抗在早期EC的療效，主要觀察指標(biāo)是4.5 a OS和3.5 a DFS，預(yù)計(jì)2025年完成；NRG-GY020試驗(yàn)[51]預(yù)期納入符合GOG HIR標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ/Ⅱ期MMRd內(nèi)膜樣癌患者168例，隨機(jī)分配到單獨(dú)放療和放療聯(lián)合帕博利珠單抗組，主要結(jié)局是3 a無復(fù)發(fā)生存期，目前試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2024年完成。

EC的靶向治療藥物主要有DNA損傷修復(fù)通路相關(guān)抑制劑、PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑、人表皮生長(zhǎng)因子受體2抑制劑及針對(duì)雌激素受體/孕激素受體的激素治療相關(guān)藥物等，探索這些治療效果的臨床研究主要是在晚期、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者，在早期EC中的作用尚在探索中。RAINBO試驗(yàn)[52]基于分子分型進(jìn)行 4項(xiàng)子試驗(yàn)，p53異常試驗(yàn)組納入所有期別患者隨機(jī)分配到放化療或放化療聯(lián)合PARP抑制劑，MMRd試驗(yàn)組納入FIGO Ⅱ期伴有LVSI患者隨機(jī)分配到單獨(dú)放療或放療聯(lián)合免疫抑制劑，NSMP試驗(yàn)組納入FIGO Ⅱ期患者被隨機(jī)分配到放化療或放化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療，MMRd試驗(yàn)和NSMP試驗(yàn)中均納入部分FIGO Ⅲ期患者，POLE突變?cè)囼?yàn)組為單臂試驗(yàn)，納入Ⅰ～Ⅲ期患者將不接受輔助治療。各分子亞組人群中均包含早期患者，因此可探索不同分子亞組中各治療方式在早期EC中的療效，主要觀察指標(biāo)是5 a無復(fù)發(fā)生存期，目前試驗(yàn)尚在招募中。

3 總結(jié)和展望

早期EC患者的輔助治療決策基于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估歷來基于臨床病理學(xué)因素如年齡、組織學(xué)亞型、腫瘤分級(jí)、肌層浸潤(rùn)和LVSI等，針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行了大量臨床試驗(yàn)探索了放療(包括EBRT和VBT)、化療、聯(lián)合放化療等治療方式的效果。整合臨床病理特征和分子特征的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估已被納入指南，免疫治療和靶向治療逐步應(yīng)用于EC的治療，指導(dǎo)相關(guān)臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。各國家和地區(qū)對(duì)于早期EC風(fēng)險(xiǎn)分層和術(shù)后輔助治療意見尚未統(tǒng)一，未來需要探索更多的預(yù)后分子生物學(xué)標(biāo)志物，改進(jìn)分子分型，并與臨床病理因素結(jié)合完善風(fēng)險(xiǎn)分層，提供更加精準(zhǔn)的預(yù)后評(píng)估，基于此未來可開展大量前瞻性臨床試驗(yàn)，指導(dǎo)輔助治療方式的選擇，避免治療不足或過度治療。