CalliSpheres載藥微球用于經(jīng)支氣管動脈化療栓塞治療晚期非小細胞肺癌

周士朝，杜晶磊，王 焱，賈 藩，薛文強，樊江波，于世平*

(1.山西醫(yī)科大學醫(yī)學影像學院，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院介入治療科，山西 太原 030001)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占肺癌的80%～85%[1-2]，因早期無明顯癥狀，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處于疾病中晚期而失去接受外科根治性手術的機會。隨著介入放射學的發(fā)展，支氣管動脈化療栓塞(bronchial artery chemoembolization, BACE)逐漸用于治療晚期NSCLC[3]。載藥微球(drug eluting beads, DEB)是一種新型藥物遞送栓塞材料，可在栓塞腫瘤供血動脈的同時在腫瘤局部持續(xù)釋放藥物，現(xiàn)已廣泛用于治療肝癌等實體瘤，并取得了良好效果[4]。本研究觀察CalliSpheres 用于DEB-BACE治療晚期NSCLC的效果及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月—2021年12月26例于山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院接受采用CalliSpheres 行DEB-BACE的NSCLC患者，男22例、女4例，年齡54～84歲、平均(67.5±9.2)歲；24例有咳嗽、咳痰或呼吸困難等癥狀，11例伴不同程度咯血；TNM分期Ⅲ期19例，Ⅳ期7例；美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分0分3例，1分14例，2分9例；18例為單發(fā)病灶，8例存在2個病灶；24例中央型，2例周圍型；15例鱗癌，7例腺癌，4例混合型；6例既往接受化學治療、2例接受靶向及免疫治療，18例未經(jīng)治療。納入標準：①年齡18～85歲；②經(jīng)病理確診NSCLC；③腫瘤TNM分期Ⅲ、Ⅳ期；④既往接受放射、化學、靶向、免疫等治療后局部進展；⑤ECOG評分≤2分；⑥估計存活時間≥6個月；⑦無介入治療禁忌證。排除標準：①廣泛肺外轉移，病情進展快；②嚴重肝、腎功能及凝血功能障礙；③對比劑過敏；④未見明確腫瘤供血動脈。

1.2 儀器與方法

1.2.1 制備DEB 以20 ml注射器抽出7 ml CalliSpheres(100～300 μm，江蘇恒瑞)靜置，待微球全部沉淀后排出上清液。將化療藥物(鱗癌：鉑類藥物；腺癌及其他病理類型：伊立替康+鉑類藥物)溶解于5%葡萄糖溶液，抽入裝有微球的注射器中，充分混勻后靜置30 min；最后按約1∶1經(jīng)三通管將對比劑(碘克沙醇，320 mgI/100 ml)抽入其中，混勻后靜置5 min備用。

1.2.2 DEB-BACE方法 采用Philips FD20數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)機為介入引導設備。以改良Seldingers技術穿刺右股動脈，置入5F動脈鞘(Terumo)，以5F-cobra導管、胃左動脈導管、RH導管等行支氣管動脈造影，必要時行肋間動脈、胸廓內(nèi)動脈、膈動脈、甲狀頸干及其分支血管造影，以明確腫瘤供血動脈；采用同軸導管技術將微導管(1.8F、2.2F，Terumo)超選入腫瘤供血動脈遠端，再次造影明確腫瘤染色后以DEB進行栓塞，以對比劑停滯3～4個心跳周期作為栓塞終點。

術后予常規(guī)對癥治療。以3～4周為1個治療周期，并根據(jù)病情酌情再行DEB-BACE，對同一病灶治療3～4個周期。

1.3 觀察指標 術后1、3個月復查胸部CT，根據(jù)改良實體瘤療效評價標準(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)評估效果，即完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)及疾病進展(progressive disease, PD)，計算客觀緩解率(objective response rate, ORR)及疾病控制率(disease control rate, DCR)：ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%[5]。參照《常見的不良事件標準》第4版[6]評定不良反應。根據(jù)隨訪結果，以Kaplan-Meier生存曲線統(tǒng)計無進展生存期(progression-free survival, PFS)及總生存期(overall survival, OS)。

2 結果

2.1 療效 對 26例共施行57次DEB-BACE，其中3例1次、17例2次、4例3次及2例4次DEB-BACE；術中均成功栓塞腫瘤供血動脈，手術成功率100%(57/57)。

術后1個月5例CR、14例PR、6例SD、1例PD，ORR為73.08%(19/26)，DCR為96.15%(25/26)；術后3個月3例CR、12例PR、9例SD、2例PD，ORR為57.69%(15/26)，DCR為92.31%(24/26)。見圖1、2。

圖1 患者男，59歲，右肺上葉尖段及后段低分化鱗癌(Ⅳ期)，以CalliSpheres行DEB-BACE A.術前胸部增強軸位縱隔窗CT圖示右肺上葉尖段及后段8.9 cm×8.1 cm實性腫塊，不均勻強化，其內(nèi)見小片狀無強化壞死區(qū)； B.術前支氣管動脈造影圖示明顯腫瘤染色(箭)； C.栓塞后復查造影圖示腫瘤染色基本消失(箭)； D.術后1個月復查胸部增強軸位縱隔窗CT圖示病灶明顯縮小(箭)

圖2 患者男，70歲，左肺上葉舌段混合型肺癌(ⅢA期)，以CalliSpheres 行DEB-BACE A.術前胸部增強軸位縱隔窗CT圖示左肺上葉舌段5.9 cm×6.6 cm團塊狀軟組織密度影，邊界不清，強化不均勻，其內(nèi)見小片狀無強化壞死區(qū)； B.術前支氣管動脈造影圖示明顯腫瘤染色(箭)； C.栓塞后復查造影圖示腫瘤染色消失(箭)； D.術后3個月復查胸部增強軸位縱隔窗CT圖示病灶明顯縮小(箭)

2.2 治療安全性 本組患者均耐受治療，術中均未見不良反應。術后18例惡心、12例嘔吐、10例咳嗽、8例白細胞降低、7例發(fā)熱、7例疼痛(胸痛)、3例全身乏力、2例呼吸困難、2例血小板計數(shù)降低、1例感染，均為1、2級不良反應，予對癥治療后好轉。

2.3 預后 術后隨訪3～31個月、平均(16.79±7.36)個月，期間4例患者因病情進展死亡，5例接受全身化學、靶向及免疫等綜合治療。術后3、6、12、24個月生存率分別為100%、100%、100%、84.62%(22/26)；PFS為3～18個月，中位PFS為9個月；OS為3～31個月，中位OS為17個月。見圖3。

圖3 接受以CalliSpheres行DEB-BACE的NSCLC患者PFS(A)和OS(B)的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

介入技術的不斷發(fā)展為治療各種腫瘤提供了新的選擇。JIN等[7]回顧性分析513例晚期肺癌患者，其中264例接受BACE(BACE組)、249例接受全身化療(全身化療組)，結果顯示BACE組治療有效率高于、腫瘤標志物水平及不良反應發(fā)生率均低于全身化療組，即BACE可使晚期肺癌患者獲益更多。

傳統(tǒng)BACE在灌注化療藥物后采用明膠海綿栓塞腫瘤供血動脈，以阻斷腫瘤血供、提高局部藥物停留時間、促進腫瘤壞死；但明膠海綿被吸收后腫瘤血管將再通而可能影響療效，常需再次行BACE加以鞏固。DEB為加載藥物的新型栓塞劑，制備時通過包裹、吸附等方式將化療藥物裝載至微球，可在阻斷腫瘤供血的同時有效提高局部藥物濃度，現(xiàn)已廣泛用于治療各種實體瘤。BARGELLINI等[8]對比觀察以碘化油栓塞(n=160)與DEB栓塞(n=167)治療肝癌的效果，結果顯示DEB栓塞效果及安全性均更優(yōu)。SHANG等[9]對比分析DEB(DEB組，n=30)與全身化療(化療組，n=30)治療NSCLC療效，發(fā)現(xiàn)DEB組ORR、DCR均高于化療組，而PFS、OS顯著長于化療組。

與傳統(tǒng)BACE相比，DEB-BACE可更緩慢、持續(xù)釋放化療藥物，進一步提高局部藥物作用時間，增強治療效果。本研究結果顯示，26例接受CalliSpheres DEB-BACE治療的TNM Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者術后1個月ORR為73.08%(19/26)、DCR為96.15%(25/26)，術后3個月ORR為57.69%(15/26)、DCR為92.31%(24/26)；隨訪期間其中3例持續(xù)處于CR、12例持續(xù)處于PR狀態(tài)，復查CT均見病灶明顯縮小且其內(nèi)存在低密度壞死區(qū)域，考慮腫瘤血管栓塞與化療藥物持續(xù)釋放發(fā)揮協(xié)同作用而促進了腫瘤壞死。既往研究[3,10-11]報道，DEB-BACE聯(lián)合靶向、免疫、消融及植入放射性粒子等系統(tǒng)治療可延長生存期、改善患者生活質(zhì)量。本組5例術后1、3個月時處于PR狀態(tài)，對其行全身化療、靶向、免疫等綜合治療，截止隨訪終點均存活，且處于PR狀態(tài)。

本組術后常見不良事件包括惡心(18例)、嘔吐(12例)、咳嗽(10例)，均為1或2級，經(jīng)對癥治療后均得到有效緩解；患者消化系統(tǒng)反應及骨髓抑制現(xiàn)象相比全身化療明顯減輕，考慮主要與藥物總量及非瘤組織內(nèi)化療藥物劑量減少有關，提示以CalliSpheres 行DEB-BACE治療晚期NSCLC較為安全。

脊髓動脈常與支氣管動脈和肋間動脈共干，DEB-BACE術中可能因栓塞劑反流引起脊髓動脈異位栓塞，導致脊髓損傷甚至截癱。術中應盡可能以微導管進行超選擇后再行栓塞，直徑<2.1F的微導管(1.7～1.8F)可顯著降低導管對支氣管動脈的刺激與損傷，并盡量避開肋間動脈、脊髓動脈，必要時可采用彈簧圈行保護性栓塞，以避免脊髓動脈異位栓塞。由于肺癌的占位及侵襲效應易致肺內(nèi)支氣管動脈-肺動脈異常分流，推薦使用300～500 μm微球進行栓塞。也有研究[12]認為DEB粒徑越小，對遠端末梢血管的栓塞效果越好、藥物緩釋作用越強，同時可大幅降低異位栓塞概率。本研究術中造影均未見明顯支氣管動脈-肺動脈異常分流，故選用100～300 μm DEB；部分多次接受DEB-BACE患者術中支氣管動脈存在一定程度痙攣、狹窄，部分可見少量側支循環(huán)，但均順利完成后續(xù)治療。

綜上所述，以CalliSpheres行DEB-BACE治療晚期NSCLC安全有效。但本研究為單中心回顧性觀察，樣本量少，且未設置對照組，亦未觀察血清學相關指標及微球大小對治療效果的影響，有待后續(xù)進一步完善。