125I粒子植入術(shù)聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療栓塞治療縱隔型肺癌和/或腫瘤縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

張忠亮，肖越勇*，張 肖，張嘯波，魏穎恬，何曉鋒，張 欣，孟亮亮，薛曉東

(1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心放射診斷科，北京 100039；2.武警北京市總隊(duì)醫(yī)院放射科，北京 100027)

縱隔型肺癌表現(xiàn)為腫瘤貼近縱隔生長(zhǎng)并與縱隔粘連緊密，導(dǎo)致外科手術(shù)難以切除；發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，因其位置深在并貼近縱隔大血管和神經(jīng)，常給治療帶來(lái)困難。近年來(lái)，125I粒子植入術(shù)逐漸用于治療縱隔型肺癌和/或腫瘤縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但因存在穿刺盲區(qū)而可致術(shù)后腫瘤殘存[1-4]，且并非適用于所有轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。傳統(tǒng)經(jīng)支氣管動(dòng)脈化療栓塞(bronchial artery chemoembolization, BACE)治療肺癌效果較佳[5-8]，其與放射性125I粒子植入術(shù)聯(lián)合可治療非小細(xì)胞肺癌[9-10]。本研究觀察125I粒子植入術(shù)聯(lián)合BACE治療縱隔型肺癌和/或腫瘤縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年5月—2021年5月20例于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心接受125I粒子植入術(shù)聯(lián)合BACE的縱隔型肺癌和/或腫瘤縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(對(duì)縱隔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅統(tǒng)計(jì)其中直徑最大者)，男14例，女6例，年齡38～80歲，平均(62.2±11.9)歲；病灶最大徑2.23～9.22 cm，平均(3.53±2.91)cm；術(shù)前14例咳嗽，8例呼吸急促，7例胸痛，上腔靜脈綜合征2例，聲音嘶啞2例，胸腔積液5例。20例中，1例縱隔型肺腺癌無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，曾接受靶向治療；4例鱗癌、8例腺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中6例曾接受化學(xué)治療(化療)、2例曾接受外放射治療(放療)、2例曾接受單純靶向治療、2例曾接受靶向聯(lián)合免疫治療；4例肝癌及結(jié)腸癌、聲門型喉癌、左上顎癌各1例均伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3例肝癌曾接受數(shù)次TACE治療、1例肝癌曾接受外科手術(shù)切除治療，結(jié)腸癌、聲門癌及左上顎癌患者均曾外科手術(shù)切除及系統(tǒng)性化療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)活檢病理確診；②總生存期(overall survival, OS，指接受粒子植入術(shù)聯(lián)合BACE至末次隨訪或死亡的時(shí)間)超過(guò)3個(gè)月；③卡氏(Karnofsky)評(píng)分(KPS評(píng)分)>50分；④隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重精神疾?。虎趪?yán)重肝腎功能及凝血功能障礙；③嚴(yán)重心腦血管疾病；④不能配合穿刺或BACE；⑤不能按時(shí)復(fù)查。本研究獲院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；治療前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法125I粒子植入術(shù)與BACE相隔1～2周，均于患者一般狀態(tài)較好、未見(jiàn)明顯合并癥時(shí)施行。125I粒子植入術(shù)前1周內(nèi)行CT增強(qiáng)掃描，觀察病灶與周圍血管的關(guān)系。

1.2.1125I粒子植入術(shù) 采用Philips Brilliance CT掃描儀(大孔徑16層)，根據(jù)病灶位置囑患者選取適當(dāng)體位(仰臥/俯臥/側(cè)臥)，建立靜脈通道，予持續(xù)低流量吸氧，監(jiān)測(cè)生命體征。將CT圖像導(dǎo)入治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning systen, TPS)勾畫靶體積，計(jì)算粒子數(shù)量及分布，按照術(shù)前治療TPS確定穿刺層面及其位置和深度。常規(guī)消毒、鋪巾，以1%鹽酸利多卡因行局部麻醉；采用扇形布針，避開(kāi)心臟、大血管及肋骨等，以1.0 cm間距均勻植入放射性125I粒子[9-10]。

1.2.2 BACE 采用Philips Allura Xper FD20血管造影機(jī)。囑患者平臥于手術(shù)臺(tái)，建立靜脈通道，予持續(xù)低流量吸氧，監(jiān)測(cè)生命體征；常規(guī)消毒、鋪巾，以1%鹽酸利多卡因行右側(cè)股動(dòng)脈周圍局部浸潤(rùn)麻醉，采用Seldinger法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入5F導(dǎo)管鞘，以4F C2動(dòng)脈導(dǎo)管或5F胃左動(dòng)脈導(dǎo)管插管至腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈(支氣管動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈及膈下動(dòng)脈等)并進(jìn)行造影；經(jīng)導(dǎo)管灌注化療藥物(白蛋白紫杉醇100 mg、5-氟尿嘧啶750 mg、洛鉑20 mg)后，采用同軸微導(dǎo)管超選至適當(dāng)位置，以明膠海綿顆粒(560～710 μm，Gelfoam，艾力康有限公司)進(jìn)行栓塞。

1.3 術(shù)后隨訪及評(píng)估 每3個(gè)月復(fù)查胸部CT至疾病進(jìn)展或患者死亡。采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor, RECIST)評(píng)估療效，分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)及疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)。根據(jù)術(shù)后6個(gè)月CT結(jié)果計(jì)算客觀反應(yīng)率(objective response rate, ORR)和局部控制率(local control rate, LCR)：ORR=(CR+PR)/總例數(shù)，LCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。記錄無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)、OS及總生存率(OS rate, OSR)，并繪制生存曲線。記錄治療前及治療后1個(gè)月KPS評(píng)分(10、20、30、40、50、60、70、80、90及100分)[11]，根據(jù)介入放射學(xué)學(xué)會(huì)新分類[12]評(píng)估不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。采用Fisher精確概率法比較術(shù)前與術(shù)后KPS評(píng)分。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況 20例均接受單次125I粒子植入術(shù)聯(lián)合BACE治療，成功率100%。對(duì)11例術(shù)前增強(qiáng)CT示病灶強(qiáng)化程度較高者均先行BACE、后行粒子植入術(shù)，對(duì)9例病灶強(qiáng)化程度呈中度及以下者均先行粒子植入術(shù)、后行BACE；植入粒子12～70個(gè)/例，平均匹配周緣劑量(matched peripheral dose, MPD)為(120.36±5.18)Gy。

2.2 術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥 粒子植入術(shù)后，20例均出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，包括針道滲血20例、咳嗽伴胸痛20例(1～5天內(nèi)自行消失)，發(fā)熱(約38℃持續(xù)1周，經(jīng)解熱鎮(zhèn)痛處理后恢復(fù))11例，輕度氣胸(7天內(nèi)自行吸收)6例，輕度咯血(應(yīng)用止血藥后停止)6例及局部血腫(經(jīng)壓迫止血包扎后逐漸吸收)3例；1例出現(xiàn)中度氣胸，為中度不良反應(yīng)，經(jīng)負(fù)壓吸引后好轉(zhuǎn)。未見(jiàn)重度不良反應(yīng)。

2.3 隨訪 術(shù)后隨訪8～49個(gè)月，中位隨訪時(shí)間20.5個(gè)月。

2.3.1 RECIST 術(shù)后6個(gè)月CR 5例(25.00%，5/20)、PR 9例(45.00%，9/20)、SD 4例(20.00%，4/20)、PD 2例(10.00%，2/20)；ORR為70.00%(14/20)，LCR為90.00%(18/20)。見(jiàn)圖1、2。

圖1 患者男，64歲，左肺腺癌 A. 125I粒子植入術(shù)前增強(qiáng)CT圖示降主動(dòng)脈受累(箭)； B.BACE前造影圖示部分腫瘤染色(箭頭)及左側(cè)支氣管動(dòng)脈(箭)； C.BACE前造影圖示部分腫瘤(箭頭)染色及異位左膈下動(dòng)脈(箭)； D、E.BACE后造影圖示腫瘤(箭頭)及供血?jiǎng)用}(箭)染色消失； F.治療后1年復(fù)查CT圖示左肺病灶較前明顯縮小(箭)，達(dá)CR

圖2 患者女，46歲，原發(fā)性肝癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 A. 125I粒子植入術(shù)前增強(qiáng)CT圖示上腔靜脈右前方(箭)及食管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(箭頭)； B.BACE前造影圖示右側(cè)支氣管動(dòng)脈分支增多、扭曲(箭)，局部腫瘤染色形成(箭頭)； C.BACE前造影圖示左側(cè)支氣管動(dòng)脈分支(箭)及腫瘤染色(箭頭)； D、E.BACE后造影圖示左側(cè)支氣管動(dòng)脈異常分支(箭)及腫瘤染色消失(箭頭)； F.治療后6個(gè)月復(fù)查CT圖示上腔靜脈右前方轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達(dá)CR(箭)，食管前轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達(dá)SD(箭頭)

2.3.2 PFS和OSR PFS為3～22個(gè)月，中位PFS為10.5[95%CI(8.2，13.0)]個(gè)月。中位OS為20.5[95%CI(19.3，31.1)]個(gè)月，OSR為45.00%(9/20)。見(jiàn)圖3。

圖3 20例縱隔型肺癌和/或腫瘤縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者接受粒子植入術(shù)聯(lián)合BACE治療后PFS(A)及OS(B)生存曲線

2.3.3 臨床癥狀及KPS評(píng)分 與治療前相比，治療后咳嗽減輕率64.29%(9/14)，呼吸急促減輕率62.50%(5/8)，胸痛緩解率57.14%(4/7)；上腔靜脈綜合征相關(guān)癥狀緩解率50.00%(1/2)，聲音嘶啞緩解率50.00%(1/2)，胸腔積液減少率40.00%(2/5)。術(shù)后1個(gè)月KPS評(píng)分顯著提高(P=0.019)，見(jiàn)表1。

3 討論

放射性粒子植入術(shù)具有精確度高、適形度強(qiáng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，用于治療縱隔型肺癌和/或腫瘤縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等外科切除困難病灶已取得一定成果[2-4]。

表1 20例縱隔型肺癌和/或腫瘤縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者KPS評(píng)分(例)

BACE主要用于治療肺部腫瘤侵犯氣管或血管引起的咯血，亦可用于對(duì)系統(tǒng)治療無(wú)效、手術(shù)選擇有限或無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的良性胸部腫瘤、肺部原發(fā)性惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤[5]。上述腫瘤可由支氣管動(dòng)脈或體循環(huán)動(dòng)脈(如肋間動(dòng)脈、膈下動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈分支等)供血[6]，對(duì)其進(jìn)行超選擇性插管后灌注化療藥物及栓塞可使治療更為精確，有助于減少并發(fā)癥、改善腫瘤局部控制效果[6]。理論上，聯(lián)合應(yīng)用125I粒子植入術(shù)和BACE聯(lián)合可實(shí)現(xiàn)局部高濃度化療、切斷腫瘤血供及實(shí)施內(nèi)放療，以達(dá)到局部滅活腫瘤，并對(duì)植入盲角、殘留病灶及主病灶外其他由同一滋養(yǎng)動(dòng)脈供血的病灶具有補(bǔ)充治療作用。本組聯(lián)合治療后6個(gè)月ORR達(dá)70.00%，LCR達(dá)90.00%，隨訪8～49個(gè)月期間，中位PFS為10.5個(gè)月，中位OS為20.5個(gè)月，OSR為45.00%，總體效果較為滿意。

既往研究[9-10,13]發(fā)現(xiàn)，對(duì)血供豐富的肝臟及肺部腫瘤，在行局部穿刺性原位滅活治療(如射頻、微波、氬氦刀冷凍消融及放射性粒子植入等)前先行栓塞其腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈有助于減少穿刺出血，而對(duì)血供不豐富腫瘤應(yīng)先行125I粒子植入術(shù)或BACE尚未達(dá)成明確共識(shí)。本組對(duì)11例病灶強(qiáng)化程度較高腫瘤先行BACE，以減少粒子植入時(shí)多點(diǎn)穿刺引起廣泛針道滲血可能；而對(duì)病灶強(qiáng)化程度呈中度及以下者先行125I粒子植入，若植入粒子后其分布完全覆蓋腫瘤區(qū)域，則無(wú)需再行BACE。

出血和氣胸是125I粒子植入術(shù)的主要并發(fā)癥，通過(guò)合理設(shè)計(jì)穿刺路徑、盡量減少穿刺部位和穿刺次數(shù)可加以預(yù)防。本組植入粒子后未見(jiàn)重度不良反應(yīng)；植入粒子與BACE相隔1～2周，未見(jiàn)明顯疊加并發(fā)癥。栓塞引起的靶器官外壞死為BACE后嚴(yán)重并發(fā)癥的主要來(lái)源，且栓塞顆粒越小、越接近血管床，則側(cè)支循環(huán)越難建立；采用微導(dǎo)管超選擇插管及合理選擇栓塞劑是減少此類并發(fā)癥的關(guān)鍵。

綜上，125I粒子植入術(shù)聯(lián)合BACE用于治療縱隔型肺癌和/或腫瘤縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效果及安全性均較好。但本組為小樣本、回顧性研究，且僅根據(jù)腫瘤局部控制情況進(jìn)行分析，有待后續(xù)大樣本、多中心、前瞻性研究加以證實(shí)。