同型半胱氨酸與冠心病痰瘀證相關(guān)性研究＊

李子贇，顧任鈞，楊 燕，胡鏡清

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院·養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院 南京 210046；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所 北京 100700；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院·中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院 南京 210046；4.中國(guó)中醫(yī)藥科技發(fā)展中心（國(guó)家中醫(yī)藥管理局人才交流中心）北京 100020）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦且环N常見(jiàn)的心血管疾病，在2020年我國(guó)患者人數(shù)高達(dá)1139萬(wàn)[1]。以往認(rèn)為高脂血癥、吸煙、高血壓和糖尿病等是導(dǎo)致冠心病的主要危險(xiǎn)因素[2-4]，然而臨床研究發(fā)現(xiàn)，15-20%的患者沒(méi)有此類(lèi)因素[4]，仍患有冠心病，提示存在其他危險(xiǎn)因素。1999年WHO將高同型半胱氨酸（Homocysteinemia,Hcy）正式列為心血管疾病的危險(xiǎn)因素[5]。有關(guān)高Hcy致冠心病的機(jī)制為高Hcy會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖并改變血液系統(tǒng)的抗凝狀態(tài)及血小板功能等，導(dǎo)致血栓形成[6]；并會(huì)導(dǎo)致高敏C反應(yīng)蛋白（High sensitive-C reaction protein,hs-CRP）和微血管阻力指數(shù)（index of microvascular resistance,IMR）的升高，血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（Fractional flow reserve,FFR）的下降，從而造成冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力增加和炎癥反應(yīng)加劇[7]；不僅如此，高Hcy還會(huì)造成血脂代謝異常，致使機(jī)體低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高[8]。因此，高Hcy被認(rèn)為是冠心病新的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[9]。

隨著社會(huì)老齡化和城市化進(jìn)程加快，居民不健康生活方式流行，痰濁和血瘀已經(jīng)是冠心病穩(wěn)定期最常見(jiàn)的標(biāo)實(shí)證，其中單元證中痰濁痹阻證占36.18%，心血瘀阻證占50.07%；復(fù)合證中痰瘀互結(jié)證占比51.2%[10]，其次為氣陰兩虛證及寒凝心脈證[11]，由此可見(jiàn)痰瘀相關(guān)證是冠心病主要證候。但是冠心病痰瘀證的客觀化指標(biāo)研究尚待完善，缺乏循證醫(yī)學(xué)手段評(píng)價(jià)指標(biāo)與證候之間的相關(guān)性。為進(jìn)一步探討冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因素高Hcy與冠心病主要證候——痰瘀證之間的相關(guān)性，對(duì)有關(guān)血Hcy與冠心病痰瘀證相關(guān)性研究的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為冠心病中醫(yī)證候客觀化研究和中西醫(yī)結(jié)合防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WANGFANG）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、Medline數(shù)據(jù)庫(kù)和Wed of Science數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2021年02月26日。中文檢索式為((主題=同型半胱氨酸)AND(主題=冠心病)AND(主題=痰))OR((主題=同型半胱氨酸)AND(主題=冠心病)AND(主題=瘀))，英 文 檢 索 詞 包 括Coronary Heart Disease、homocysteine、phlegm、blood stasis。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類(lèi)型

公開(kāi)發(fā)表的研究Hcy在冠心病痰瘀證（包括單元證——痰濁痹阻證、心血瘀阻證；二者的復(fù)合證——痰瘀互結(jié)證）中分布的病例對(duì)照研究和橫斷面研究。

1.2.2研究對(duì)象

冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[12]或經(jīng)冠脈造影確診，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[13]或《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]中關(guān)于“痰濁痹阻證”“心血瘀阻證”及“痰瘀互結(jié)證”的診斷，并納入非痰非瘀證中最常見(jiàn)的氣陰兩虛證、寒凝心脈證。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①明確合并有其他疾病的文獻(xiàn)；②無(wú)痰濁痹阻證、心血瘀阻證或痰瘀互結(jié)證相關(guān)證或證素的文獻(xiàn)；③綜述、病理報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類(lèi)文獻(xiàn)；④文摘、會(huì)議論文、學(xué)位論文；⑤無(wú)法提取或追溯樣本數(shù)據(jù)、臨床資料不全、重復(fù)報(bào)告的文獻(xiàn)；⑥單組樣本量低于10例的文獻(xiàn)。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)

①血Hcy濃度；②中醫(yī)均以證為指標(biāo)，可以明確區(qū)分心血瘀阻證、痰濁痹阻證、痰瘀互結(jié)證組、氣陰兩虛證、寒凝心脈證。

1.5 數(shù)據(jù)提取

本文的兩位作者李子贇、顧任鈞根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)納入并提取數(shù)據(jù)，意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)由第3位作者或小組討論決定。

1.6 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）和美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）制定的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)納入的病例對(duì)照研究和橫斷面研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量[15]，由兩位作者獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，意見(jiàn)不一致時(shí)由第3位作者參與討論決定。偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用漏斗圖對(duì)主要評(píng)價(jià)對(duì)象——冠心病痰瘀證組與非痰非瘀證組進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。本研究符合系統(tǒng)審查和Meta分析（PRISMA）聲明的首選報(bào)告項(xiàng)目要求。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

納入研究的連續(xù)性變量使用WMD及其95%CI為效應(yīng)量進(jìn)行合并，二分類(lèi)變量使用RR及其95%CI為效應(yīng)量進(jìn)行合并。對(duì)納入的研究采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2＜50%采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若I2≥50%則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，考慮到臨床的不可控因素較多，故本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)于I2≥50%的分析結(jié)果，進(jìn)一步采用STATA 15.0軟件做敏感性分析，評(píng)估是否單個(gè)研究影響了整個(gè)結(jié)果。使用漏斗圖評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，統(tǒng)計(jì)計(jì)算過(guò)程使用RevMan 5.3軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入

文獻(xiàn)基本特征初檢出相關(guān)文獻(xiàn)136篇，經(jīng)篩選后，最終納入17篇文獻(xiàn)[16-32]包括17個(gè)研究，共2435例研究對(duì)象。其中冠心病痰濁痹阻證組568例，心血瘀阻證組501例，痰瘀互結(jié)證組198例，氣陰兩虛證組176例，寒凝心脈證組95例，正常對(duì)照組897例。具體篩選流程如圖1所示。各納入研究的基本特征見(jiàn)表1，Hcy水平見(jiàn)表2。

圖1 文獻(xiàn)檢索和篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的Hcy水平比較(單位：μmol/L)

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用NOS量表9個(gè)條目評(píng)價(jià)病例對(duì)照研究的方法學(xué)質(zhì)量，納入的文獻(xiàn)均大于等于6分，AHRQ量表中11個(gè)條目，納入的橫斷面研究質(zhì)量評(píng)分均大于5分（表1），可認(rèn)為具有較高的研究質(zhì)量。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 Hcy在冠心病非痰非瘀證與痰瘀證中分布比較

冠心病寒凝心脈組、氣陰兩虛組與痰濁痹阻證組、心血瘀阻證組比較，見(jiàn)圖2-5。結(jié)果顯示冠心病非痰非瘀證中血漿Hcy水平均低于冠心病痰瘀證，結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。寒凝心脈證Hcy低于痰濁痹阻證[WMD=-5.43，95% CI(-6.70，-4.16)，P＜0.05]；氣陰兩虛證Hcy低于痰濁痹阻證[WMD=-0.61，95% CI(-9.07，-2.95)，P＜0.05]；寒凝心脈證Hcy低于心血瘀阻證[WMD=-7.35，95% CI(-9.53，-5.17)，P＜0.05]；氣陰兩虛證Hcy低于心血瘀阻證[WMD=-5.87，95% CI(-10.05，-1.7)，P＜0.05]。因以上四個(gè)分析的I2≥50%，使用敏感性分析進(jìn)一步探索產(chǎn)生異質(zhì)性的原因是否為受某篇文章影響。結(jié)果均顯示，未發(fā)現(xiàn)單篇文章影響整體分析結(jié)果，所有納入研究均在可接受范圍內(nèi)。以上研究表明冠心病痰瘀證中血漿Hcy水平均高于非痰非瘀證，提示Hcy在冠心病痰瘀證中的分布更多。然而該評(píng)價(jià)指標(biāo)漏斗圖左右不對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表性偏倚，見(jiàn)圖6，在一定程度上可以解釋異質(zhì)性大的問(wèn)題。

圖2 冠心病寒凝心脈證與痰濁痹阻證對(duì)比

圖6 Hcy在冠心病各證中分布比較漏斗圖

2.3.2 Hcy在冠心病痰瘀證組間分布比較

圖3 冠心病氣陰兩虛證與痰濁痹阻證對(duì)比

圖4 冠心病寒凝心脈證與心血瘀阻證對(duì)比

圖5 冠心病氣陰兩虛證與心血瘀阻證對(duì)比

圖8 冠心病痰濁痹阻證與痰瘀互結(jié)證比較

圖9 冠心病心血瘀阻證與痰瘀互結(jié)證比較

Hcy在冠心病痰濁痹阻證、心血瘀阻證、痰瘀互結(jié)證組間比較結(jié)果，見(jiàn)圖7-9。結(jié)果顯示血Hcy水平在冠心病心血瘀阻證、痰濁痹阻證間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.26，95% CI(-1.51，2.02)，P=0.78]；然而，痰濁痹阻證Hcy低于痰瘀互結(jié)證[WMD=-4.33，95% CI(-7.06，-1.61)，P＜0.05]；心血瘀阻證Hcy也低于痰瘀互結(jié)證[WMD=-3.07，95% CI(-5.11，-1.02)，P＜0.05]。以上研究表明冠心病痰濁痹阻、心血瘀阻證中血Hcy水平均低于痰瘀互結(jié)證，提示Hcy在痰瘀互結(jié)證中的表達(dá)水平最高。

圖7 冠心病心血瘀阻證與痰濁痹阻證比較

3 討論

研究表明，Hcy輕度至中度升高即會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[33-35]，是冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與慢血流現(xiàn)象及冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力升高密切相關(guān)，是影響冠心病預(yù)后的重要因素[36-37]。發(fā)病機(jī)制可能與高Hcy可以改變機(jī)體內(nèi)凝血因子的功能、破壞凝血及纖溶之間的平衡，致使血液流變學(xué)發(fā)生異常，損傷內(nèi)皮細(xì)胞并形成血栓有關(guān)[38-39]。此病理改變多歸屬于中醫(yī)血瘀證范疇[40]。如毛以林等[41]提出凝血因子Ⅶ的活性增高可以作為冠心病血瘀證的辨證參考依據(jù)之一；蘇帆等[42]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用化瘀清肺湯輔助治療冠心病合并肺部感染的血瘀證患者，可明顯降低血液粘稠度及凝血因子水平。另外有研究表明，高Hcy可以導(dǎo)致血脂代謝異常，因?yàn)镠cy代謝過(guò)程中產(chǎn)生的氧自由基可以促進(jìn)LDL的氧化，從而促進(jìn)脂質(zhì)進(jìn)一步沉積在血管內(nèi)膜下以及血液中的膽固醇沉積于血管壁[43]。而痰濁證是血脂異常的主要中醫(yī)證型[44]。如張華[45]、彭吉新[46]均發(fā)現(xiàn)冠心病痰濁證患者血LDL-C水平顯著高于心血瘀阻證及陰寒凝滯證患者（P＜0.01）。因此，系統(tǒng)研究Hcy與冠心病痰瘀證之間的相關(guān)性具有重要意義。

通過(guò)Meta分析，發(fā)現(xiàn)：①在冠心病痰瘀證與非痰非瘀證的比較中發(fā)現(xiàn)，痰瘀證組（痰濁痹阻證、心血瘀阻證）血Hcy均高于非痰非瘀證組（氣陰兩虛證、寒凝血脈證），說(shuō)明Hcy在痰瘀證中的分布更多，高Hcy或許可以成為冠心病痰瘀證的客觀生化指標(biāo)；②冠心病痰瘀證組間比較發(fā)現(xiàn)，Hcy在痰濁痹阻證與心血瘀阻證間的分布無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而痰瘀互結(jié)證組Hcy則明顯高于痰濁痹阻證、心血瘀阻證，提示痰濁痹阻證、心血瘀阻證與高Hcy有高度相關(guān)性，隨著痰瘀單一證演變?yōu)閺?fù)合證時(shí)，Hcy水平呈正相關(guān)上升。鑒于異質(zhì)性I2≥50%的分析結(jié)果，進(jìn)一步做敏感性分析發(fā)現(xiàn)，不存在單個(gè)研究影響整個(gè)結(jié)果的情況，異質(zhì)性存在的原因可能與發(fā)表偏倚等因素有關(guān)。

以上分析結(jié)果證明Hcy水平與冠心病痰瘀證的發(fā)生發(fā)展存在顯著的相關(guān)性，本研究既可以為中醫(yī)辨證客觀化研究提供思路，又可以為預(yù)測(cè)患者病情程度、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和終點(diǎn)事件發(fā)生概率提供重要參考指標(biāo)，為診治冠心病提供參考。臨床工作中對(duì)痰瘀證患者進(jìn)行血Hcy檢測(cè)，能夠?yàn)楣谛牟≡\斷、治療和預(yù)后提供新思路。

然而本研究具有一定的局限性：①中醫(yī)辨證分型的主觀性較強(qiáng)，其納入的樣本受研究者及患者的主觀因素影響較大，在一定程度上降低了研究的可信度；②本研究納入的痰瘀互結(jié)證病例較少，且沒(méi)有痰瘀互結(jié)證與非痰非瘀證的比較，有待進(jìn)一步研究分析；③非痰非瘀證只納入了氣陰兩虛證、寒凝心脈證，可能存在偏倚。

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