基于“肺與大腸相表里”探討調(diào)節(jié)“腸道微生物組”對(duì)糖尿病肺損傷的影響＊

邰 賀，李順民，陳劍平，3，魯宇軒，孟憲生＊＊，姜曉琳

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 大連 116000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 深圳 518033；3.深圳市中醫(yī)院深圳市醫(yī)院中藥制劑研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 深圳 518033；4.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 北京 100069；5.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臟象理論及應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 沈陽 110847）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）發(fā)病率逐年升高，在一些發(fā)展中國(guó)家尤其明顯，DM患者同時(shí)出現(xiàn)血糖及血脂代謝異常進(jìn)而導(dǎo)致靶器官受損，微血管病變是相關(guān)靶器官受損的病理學(xué)基礎(chǔ)，糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）與 糖 尿 病 腎 病（diabetic kidney disease，DKD）是最為受到關(guān)注的兩個(gè)靶器官[1-3]。肺作為一個(gè)毛細(xì)血管豐富的臟器，是糖尿病重要靶器官，臨床研究顯示糖尿病患者肺功能較健康人明顯降低[4-5]，但是在防治糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的過程中，很少有人關(guān)注肺損傷。隨著腸道微生物組成為研究的熱點(diǎn)，腸-肺相關(guān)性的理論越來越得到更多人的重視。肺與腸均參與了機(jī)體能量代謝與吸收的過程。腸道微生物組穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致腸粘膜通透性增加、腸道內(nèi)免疫應(yīng)答改變，進(jìn)而導(dǎo)致1型糖尿?。═ype 1 diabetes mellitus，T1DM）的發(fā)生。此外腸道微生物組穩(wěn)態(tài)失衡還能引起葡萄糖、脂肪等的代謝異常，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)而發(fā)生2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）[6]。因此，腸-肺相關(guān)性的理論在防治糖尿病肺損傷中應(yīng)該有進(jìn)一步的指導(dǎo)意義，這與“肺與大腸相表里”的中醫(yī)理論不謀而合，且該理論已在中醫(yī)臨床中得到廣泛的應(yīng)用，且取得了較好的臨床療效，特別是在本次新型冠狀病毒肺炎的治療中發(fā)揮了重要的作用[7]。本文圍繞中醫(yī)藏象理論，基于“肺與大腸相表里”來探討通過調(diào)節(jié)腸道微生物組對(duì)糖尿病肺損傷進(jìn)行治療，對(duì)中醫(yī)理論內(nèi)涵起到了進(jìn)一步豐富及其完善的作用，同時(shí)在臨床工作中有著很好的指導(dǎo)性作用。

1 “肺與大腸相表里”理論分析

1.1 理論來源

“肺與大腸相表里”首次出現(xiàn)在《靈樞·本輸》中的“肺合大腸，大腸者，傳導(dǎo)之腑”與《靈樞·經(jīng)脈》中的手陽明大腸經(jīng)與肺手太陰經(jīng)的絡(luò)屬關(guān)系，文中講到“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，上膈屬肺……，大腸手陽明之脈，起于大指次指之端……下膈，屬大腸”，《醫(yī)經(jīng)精義》里提到“大腸之所以能傳，以其為肺之腑”?？梢越忉尀榉闻c大腸一臟一腑，相互為用，肺為表，腸為里，為“肺與大腸相表里”理論奠定了基礎(chǔ)?！端貑枴分杏醒浴疤鞖馔ㄓ诜巍保蔚墓?jié)律性吸氣（吸入清氣）與呼氣（排出濁氣），機(jī)體內(nèi)外氣體交換，通過氣的升降出入，實(shí)現(xiàn)人體的新陳代謝。同時(shí)，又有“大腸者，傳導(dǎo)之官，變化出焉”，大腸的傳導(dǎo)動(dòng)力來源于肺的肅降，肺氣下達(dá)，大腸才能傳導(dǎo)，此外《醫(yī)經(jīng)精義》也提到大腸的傳導(dǎo)功能，需要靠肺來維系?！吨形鲄R通醫(yī)經(jīng)精義》中說到“凡大腸之病皆從肺來……大腸為傳導(dǎo)肺氣之府也”。且就臟腑位置而言，《靈樞》里提到肺位于上部，大腸在下部，上部為陽（表），下部為陰（里），因此肺為表，大腸為里。

1.2 臨床應(yīng)用

“肺腸同治”法的理論依據(jù)是“肺與大腸相表里”，肺臟與大腸腑，病理生理相互影響、相互作用，兩者的平衡狀態(tài)決定人體的健康，腸病及肺[8]，肺病及腸[9]、肺腸同治[10]。根據(jù)《傷寒論》中所提到的“病人大小便不利，大便乍難，時(shí)有微熱，喘冒不能臥，有燥屎者也，宜大承氣湯”，可以解釋為：熱離腸去，腸通暢，肺氣自降，可平喘，即上病下治，臟病腑治。也有研究表明：基于“肺與大腸相表里”這一理論，在臨床治療呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)，兼顧治療大腸，能很好的提高臨床療效[11]。此外在微生物學(xué)角度也證實(shí)：通過調(diào)節(jié)腸道微生物，使微生物達(dá)到穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而提供一個(gè)好的腸道環(huán)境，更有利于機(jī)體功能的調(diào)節(jié)，從而也促進(jìn)了呼吸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)，從而用來治療慢性阻塞性肺疾病[12]。因此在“肺與大腸相表里”的理論支持下臨床工作者采取“肺腸同治”將具有重要的臨床意義。

2 肺腸生物相關(guān)性

2.1 肺-腸發(fā)育同源性與免疫相關(guān)性

在胚胎發(fā)育階段，肺腸就具有同源性，且均由前腸發(fā)育而來，因此兩者的黏膜免疫具有一定的同源性。研究顯示在高氧狀態(tài)下，肺和腸黏膜的免疫因子含量具有同源性[13]，與此同時(shí)通過基因圖譜檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在胚胎發(fā)育期，肺腸基因具有同步性[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)胚胎發(fā)育階段，肺腸的T淋巴細(xì)胞亞群具有同步性[15]。肺與腸道均為機(jī)體與外界相通的器官，均有重要的免疫屏障功能，肺腸黏膜免疫是肺與腸道之間的溝通橋梁，形成肺腸網(wǎng)絡(luò)，有學(xué)者通過對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）采取益生菌干預(yù)，發(fā)現(xiàn)益生菌在改善患者的腸道黏膜屏障的同時(shí)，也改善了患者的肺內(nèi)炎性反應(yīng)[16]。

2.2 腸道-呼吸道微生態(tài)組的神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)聯(lián)系通道

腸道與肺進(jìn)行相互作用是靠神經(jīng)系統(tǒng)維系的，腸道菌群是依賴于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用的，因此神經(jīng)系統(tǒng)也是腸-肺微生態(tài)的重要通道[17]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)補(bǔ)益肺氣治療的患者能通過改善腸神經(jīng)功能的興奮性而恢復(fù)胃腸蠕動(dòng)力，腸道菌群失衡也得以恢復(fù)[18]。肺（臟）腸（腑）之間相互影響、相互制約，互為統(tǒng)一，通過大鼠研究顯示，肺病大鼠肺部與腸道均出現(xiàn)相關(guān)蛋白改變，同時(shí)伴有腸道菌群失調(diào)[19]。也有研究通過建立獼猴感染肺炎鏈球菌模型，發(fā)現(xiàn)肺部分泌的激素可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[20]。因此我們可以認(rèn)為肺腸的神經(jīng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)相互聯(lián)系，腸道菌群能通過神經(jīng)與內(nèi)分泌通道與肺產(chǎn)生聯(lián)系。

3 腸道微生物組與糖尿病的關(guān)系

3.1 腸道微生物組穩(wěn)態(tài)失衡誘導(dǎo)血糖代謝異常

糖尿病是一種常見的代謝疾病，發(fā)病原因復(fù)雜，目前認(rèn)為飲食習(xí)慣是重要原因，而飲食習(xí)慣可以直接影響腸道微生態(tài)。T2DM患者存在腸道微生物穩(wěn)態(tài)失衡，在機(jī)體能量物質(zhì)的吸收及其體內(nèi)代謝過程中，腸道微生物發(fā)揮著非常重要的作用，主要表現(xiàn)為腸道微生物具有分泌消化酶的功能，這些消化酶能使食物中的多糖轉(zhuǎn)化為小分子的葡萄糖與其他單糖[21]。腸道微生物穩(wěn)態(tài)可以看成是腸道菌群與人體建立的一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，而這個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)受多種因素（飲食、生活方式、環(huán)境）的影響，DM發(fā)生與發(fā)展同時(shí)也受到多種因素（飲食及其遺傳等）的影響。腸道微生物穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致腸道黏膜免疫功能異常，使腸道黏膜通透性升高，而腸道發(fā)生免疫應(yīng)答異常參與了糖尿病的發(fā)生[22-23]。

3.2 腸道微生物組穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致腸屏障功能損傷

腸道黏膜屏障在保護(hù)腸道病理性損傷方面具有重要作用。杯狀細(xì)胞具有分泌粘液的功能，所分泌的粘液其具有很強(qiáng)的抗菌作用，清除腸道致病菌。腸道微生物組穩(wěn)態(tài)失調(diào)可以導(dǎo)致腸粘膜通透性升高（俗稱“漏腸”），腸道絨毛破壞，進(jìn)而影響腸粘膜細(xì)胞間連接（腸粘膜細(xì)胞間連接主要有緊密連接、縫隙連接、粘附連接及橋粒等，以緊密連接最為重要），細(xì)胞間的緊密連接（主要有3種緊密連接蛋白：封閉蛋白、ZO-1、Claudin-1）受損進(jìn)而導(dǎo)致革蘭陰性菌所釋放的脂多糖進(jìn)入體液循環(huán)，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體內(nèi)抗原-抗體反應(yīng)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)被激活，進(jìn)而出現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)，降低胰島素受體功能作用，進(jìn)一步使其分泌更多的胰島素，發(fā)生胰島素抵抗（insulin resistance，IR），進(jìn)而發(fā)生DM[24]。此外，有研究顯示T2DM患者腸道微生物組失衡導(dǎo)致腸道粘膜屏障功能降低，毒性物質(zhì)進(jìn)入血液會(huì)導(dǎo)致肺毛細(xì)血管肺毛細(xì)血管通透性降低進(jìn)而導(dǎo)致肺功能受損，腸道粘膜與肺泡上皮存在免疫學(xué)的同源性，進(jìn)而導(dǎo)致肺泡上皮受損，且IgA在其發(fā)揮了重要的作用，大大影響肺功能，但是腸道微生物如何調(diào)控肺功能具體機(jī)制還需要進(jìn)一步的探討[25-27]。

3.3 腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥進(jìn)而導(dǎo)致炎性反應(yīng)（非特異性）發(fā)生

腸道黏膜屏障破壞后導(dǎo)致內(nèi)毒素入血，進(jìn)而導(dǎo)致慢性炎癥持續(xù)狀態(tài)，這一過程是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵[28]。腸壁通透性增加而使脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活非特異性炎癥反應(yīng)，因此可以將LPS看成是慢性炎癥的啟動(dòng)因素，也被成為“代謝性內(nèi)毒素”[29-30]，這也是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的原因之一。

3.4 腸道微生物組穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致糖尿病的中醫(yī)病因

3.4.1脾（胃）與腸道菌群

《素問·經(jīng)脈別論》：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！薄鹅`樞·五味篇》云：“水谷皆入于胃，五臟六腑皆稟氣于胃……谷氣津液已行，營(yíng)衛(wèi)大通，乃化糟粕，以次傳下?！逼⑽笧楹筇熘?，氣血生化之源，與水谷精微的消化吸收及其排泄密切相關(guān)。脾胃之氣下行，以潤(rùn)大腸之氣，行氣于大腸，以次推動(dòng)大腸之氣傳導(dǎo)糟粕。脾胃之氣受損，腸道傳導(dǎo)功能失調(diào)，痰濁、瘀血等毒性產(chǎn)物蓄積，導(dǎo)致腸道微生物組穩(wěn)態(tài)失衡，引發(fā)糖尿病[31]。

3.4.2腎與腸道菌群

腎是先天之本，水火之宅，具有調(diào)節(jié)陰陽的功能。腎為水臟，五臟之陰液皆匯集于腎。大腸居于前，腎臟居于后。腎陰前達(dá)，滋潤(rùn)大腸，便于傳導(dǎo)糟粕。腎陽溫化大腸，使糟粕形成便形。腎陰虛，濡養(yǎng)腸腑功能降低，導(dǎo)致腸道津液虧損，從而誘發(fā)腸道微生物組穩(wěn)態(tài)失衡，此外腎氣受損，腸內(nèi)毒素排泄受阻，進(jìn)一步促使菌群失衡，進(jìn)一步促進(jìn)DM的發(fā)生及其發(fā)展。腸道菌群失衡后可以導(dǎo)致腸腑泌清別濁功能受損，使痰濁、瘀血等毒性產(chǎn)物返歸腎臟，損傷腎氣，形成惡性循環(huán)[32-33]。

3.4.3肝與腸道菌群

《素問·經(jīng)脈別論》：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋?！备沃魇栊?，調(diào)暢氣機(jī)，唐容川在《血證論·臟腑病機(jī)論》論述肝氣疏泄對(duì)大腸之作用失調(diào)引起腹泄時(shí)寫道：“木之性主于疏泄。食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化。設(shè)肝之清陽不升，則不能疏泄水谷，滲瀉中滿之證在所不免?！备螝馐栊棺饔糜诖竽c，使其機(jī)樞和調(diào)，血?dú)馔〞?，糟粕糞便能順利地排除。這與Marshall提出的“腸-肝軸”學(xué)說相吻合[34]。如肝疏泄功能異常，則糟粕不能順利的排除，痰濁、瘀血等毒性產(chǎn)物蓄積，導(dǎo)致腸道微生物組穩(wěn)態(tài)失衡，引發(fā)糖尿病。

3.4.4肺與腸道菌群

《素問·經(jīng)脈別論》：“食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈，脈氣流經(jīng)，經(jīng)氣歸于肺，肺朝百脈，輸精于皮毛，毛脈合精，行氣于腑?！薄端貑枴れ`蘭秘典論篇》：“大腸者，傳道之官，變化出焉?！狈螝庀逻_(dá)，行氣大腸：大腸與肺相表里，以經(jīng)絡(luò)相連，以氣相通。肺氣通過呼吸，其氣下降，行氣于大腸，有節(jié)奏地推動(dòng)糟粕沿大腸管道向下傳導(dǎo)，唐容川在《醫(yī)經(jīng)精義·臟腑之官》道：“大腸之所以傳導(dǎo)者，以其為肺之腑，肺氣下達(dá)，故能傳導(dǎo)?！狈螝馓?，宣發(fā)肅降無力，大腸傳導(dǎo)功能失常，痰濁、瘀血等毒性產(chǎn)物蓄積，導(dǎo)致腸道微生物組穩(wěn)態(tài)失衡，引發(fā)糖尿病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，呼吸系統(tǒng)與腸道均具有黏膜屏障，存在大量微生物定植，具有免疫與營(yíng)養(yǎng)功能[35]。應(yīng)用現(xiàn)代紅外熱成像技術(shù)，肺病可以顯示出腸道微生物穩(wěn)態(tài)失衡的病證，腸道微生物穩(wěn)態(tài)失衡也能影響肺病[36]。

4 糖尿病與肺損傷

4.1 糖尿病肺損傷的西醫(yī)研究

肺作為一個(gè)毛細(xì)血管豐富的器官，也是糖尿病的重要靶器官。其主要是肺內(nèi)微血管病變，但是目前具體發(fā)病機(jī)制仍不明確，且缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)（主要依據(jù)肺功能、影像學(xué)檢查）。目前評(píng)價(jià)糖尿病肺損傷的主要標(biāo)準(zhǔn)使肺功能參數(shù)：一氧化碳彌散量（DLCO）、肺總量（TLC）、一氧化碳彌散量與肺泡通氣量之比值（DLCO/VA）、用力肺活量（FVC）[37]。在糖尿病的早期階段就出現(xiàn)肺功能降低，且與糖化血紅蛋白（HbAlc）呈負(fù)相關(guān)[4,5,38]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：糖尿病大鼠存在肺泡毛細(xì)血管及基底膜增厚，甚至出現(xiàn)肺泡纖維化，最終導(dǎo)致肺泡塌陷[39]。目前認(rèn)為糖尿病患者體內(nèi)氧化與抗氧化物質(zhì)失衡[40]及炎性因子升高[41]是肺泡損傷及纖維化的主要原因。

4.2 糖尿病肺損傷的中醫(yī)研究

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中無糖尿病肺損傷的病名，但根據(jù)其對(duì)應(yīng)的氣喘、咳痰、口渴多飲等臨床癥狀，可以認(rèn)為屬于“上消、肺消”的范疇，其病機(jī)主要是氣陰兩虛為本，燥熱內(nèi)結(jié)和瘀血阻絡(luò)為標(biāo)。肺消的臨床癥狀主要表現(xiàn)為：口渴、食量增加（也可能是略微減少或者不變）、口舌腐爛、面紅虛浮、咽喉腫痛、氣喘痰嗽等，這與T2DM中表現(xiàn)的“熱”證相吻合[42]。元·張子和《儒門事親·三消論》說：“夫消渴者，多變聾盲、瘡癬、痤痱之類”，“或蒸熱虛汗，肺萎勞嗽”。這與我們臨床常見到的糖尿病患者出現(xiàn)肺結(jié)核、肺炎等肺部疾病的可能性高于非糖尿病患者也相吻合[43]。

5 干預(yù)治療方案

5.1 西醫(yī)治療方案

在臨床治療中采取“肺腸同治”的治療方案，取得了較好的臨床療效，腸道菌群可看做是肺腸之間的橋梁，可把菌群視為治療的靶點(diǎn)，有研究顯示腸道合法能通過改善腸道菌群失衡來糾正過敏性哮喘大鼠的肺組織炎性因子失衡狀態(tài)[44]。此外通腑肅肺方能通過改善腸道菌群失衡來治療急性加重期的慢性阻塞性肺疾病[45]，證實(shí)治療肺部疾病可通過調(diào)節(jié)腸道菌群來實(shí)現(xiàn)。目前對(duì)于糖尿病的治療，也以菌群為靶點(diǎn)進(jìn)行治療，研究證實(shí)二甲雙胍能通過改善腸道菌群失調(diào)而改善血脂代謝[46]，此外韓雨薇等[47]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿配伍水蘇糖能顯著改善胰島素抵抗，上調(diào)腸道內(nèi)雙歧桿菌及乳酸桿菌。張磊藝等[48]研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物可能通過升高糖尿病大鼠腸道內(nèi)腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌等，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。但目前針對(duì)糖尿病肺損傷的調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)失衡方面還未有報(bào)道，也是我們今后需要去研究解決的問題。

5.2 中醫(yī)治療方案

消渴的治療，《醫(yī)學(xué)心悟·三消》：“三消之癥,皆燥熱結(jié)聚也。大法治上消者,宜潤(rùn)其肺,兼清其胃,二冬湯主之；治中消者，宜清其胃，兼滋其腎，生地八物湯主之；治下消者，宜滋其腎兼補(bǔ)。其肺，地黃湯、生脈散并主之。夫上消清胃者，使胃火不得傷肺也；中消滋腎者，使相火不得攻胃也；下消清肺者，滋上源以生水也[49]?！笨梢姡蜗闹委?，必須兼顧中焦脾胃，而調(diào)節(jié)中焦脾胃，則是改善腸道菌群的有效方法之一，這也是我們提出通過改善腸道微生物組穩(wěn)態(tài)來治療糖尿病肺損傷的有力支撐。

6 小結(jié)與展望

課題組前期實(shí)驗(yàn)表明，早期T2DM患者存在小動(dòng)脈RI升高，出現(xiàn)痙攣性改變。此外氧化物質(zhì)濃度升高、抗氧化物質(zhì)降低，與患者肺功能參數(shù)負(fù)相關(guān)，因此可以通過球后動(dòng)脈RI來預(yù)測(cè)患者肺功能改變及其發(fā)生DR及DKD的幾率（15年），而傳統(tǒng)的HbAlc僅僅代表3個(gè)月左右的血糖情況。從中醫(yī)理論說，T2DM“熱”證及其肺消中的“熱”證密切相關(guān)。糖尿病患者存在全身微血管病變，而中醫(yī)辨證理論證實(shí)一個(gè)整體觀理念，我們可以今后可以充分發(fā)揮中醫(yī)特點(diǎn)，針對(duì)糖尿病進(jìn)行整體性治療，而我們沒有圍繞腸道微生物進(jìn)行研究，目前已經(jīng)有研究基于肺與大腸相表里的“腸病及肺”動(dòng)物模型進(jìn)行制備[44]，這些均為我們今后的研究提供了依據(jù)。

終上所述，“肺與大腸相表里”是中醫(yī)理論的重要內(nèi)容，而“肺腸同治”具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值，具有很強(qiáng)的現(xiàn)代內(nèi)涵及研究意義。基于“肺腸同治”理論，通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)治療糖尿病肺損傷，是中醫(yī)整體觀念的具體體現(xiàn)，也是腸腑與肺臟互為統(tǒng)一、相互關(guān)聯(lián)（通過神經(jīng)、內(nèi)分泌等相聯(lián)系）具體表現(xiàn)。通過這一理論來干預(yù)糖尿病肺損傷，進(jìn)一步體現(xiàn)了腸道與肺同源性的觀點(diǎn)。我們今后將圍繞這一方案開展一系列的研究，以更好的豐富中醫(yī)理論內(nèi)涵，用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念研究中醫(yī)治療，為廣大醫(yī)務(wù)工作者治療糖尿病肺損傷提供一定的理論基礎(chǔ)。