異麥芽糖酐鐵治療缺鐵性貧血的快速衛(wèi)生技術(shù)評估Δ

劉旭婷，高勝男，齊冉，杜桂平，劉國強（.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院臨床藥學(xué)部，石家莊 05005；.河北省藥物與衛(wèi)生技術(shù)綜合評估學(xué)會，石家莊 05005）

貧血影響著全球四分之一的人口，貧血治療占全球疾病總負擔的8.8%[1]。世界衛(wèi)生組織將貧血癥定義為血紅蛋白水平男性低于13 g/dL，非妊娠期婦女低于12 g/dL，妊娠期婦女低于11 g/dL[2]。缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）是最常見的貧血形式，患者通常表現(xiàn)為疲勞、頭暈、頭痛、皮膚和結(jié)膜蒼白、體能下降和運動性呼吸困難。嚴重缺鐵性貧血可表現(xiàn)為頭暈、暈厥或體質(zhì)量減輕等癥狀[3]。IDA治療藥物主要為口服和靜脈鐵劑。其中，口服鐵劑服用方便，價格低廉，但同時也存在胃腸道不良反應(yīng)、部分患者口服吸收障礙、糾正貧血速度慢等缺點[4]；靜脈鐵劑則避免了鐵吸收的問題，比口服鐵劑更有效，并能更快地提高血紅蛋白水平[5]。近年來，在心力衰竭、慢性腎臟疾病、炎癥性腸病、圍手術(shù)期以及婦產(chǎn)科IDA治療管理中，靜脈鐵劑已作為一線推薦用藥[6]。

但靜脈鐵劑也有一定的安全性問題，由于其釋放的游離鐵超出了患者轉(zhuǎn)鐵蛋白的鐵結(jié)合能力，會導(dǎo)致嚴重的毒性，包括呼吸困難、低血壓、心臟驟停等。近年來，不釋放大量游離鐵的新型靜脈鐵劑逐漸應(yīng)用于臨床[7]。其中，異麥芽糖酐鐵作為新一代靜脈鐵劑，具有良好的有效性和安全性，于2021年4月在我國批準上市[8]。該藥彌補了傳統(tǒng)靜脈鐵劑無法一次性足劑量給藥的缺點，能夠快速大劑量補鐵，糾正患者鐵缺乏，并且對于不能頻繁就醫(yī)的患者，大大提高了其用藥依從性。但是異麥芽糖酐鐵對比其他鐵劑的有效性、安全性、經(jīng)濟性尚存在爭議。

衛(wèi)生技術(shù)評估（health technology assessment，HTA）是一種利用循證醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)、社會學(xué)、醫(yī)學(xué)倫理學(xué)以及其他相關(guān)學(xué)科的原理和方法，全面系統(tǒng)地評價衛(wèi)生技術(shù)的安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性和公平性等的方法。其中，快速HTA能夠快速收集與整合證據(jù)，可以更有效、及時地滿足不同利益相關(guān)方的各種需求，已被廣泛應(yīng)用于社會科學(xué)研究和實踐中[9]。本研究采用快速HTA的方法，對異麥芽糖酐鐵治療IDA的有效性、安全性和經(jīng)濟性進行了評價，以期為臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 文獻類型 本研究納入的文獻類型包括HTA報告、系統(tǒng)評價/Meta 分析和藥物經(jīng)濟學(xué)研究等。納入文獻的語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 本研究的對象為IDA患者，包括任何病因引起的IDA。

1.1.3 干預(yù)措施 本研究的干預(yù)措施為異麥芽糖酐鐵，對照措施為口服鐵劑或其他靜脈鐵劑（包括蔗糖鐵、羧基麥芽糖鐵、右旋糖酐鐵、低分子右旋糖酐鐵、納米氧化鐵等）。

1.1.4 結(jié)局指標 本研究的有效性指標包括血紅蛋白變化值、應(yīng)答患者比例（定義為血紅蛋白恢復(fù)正常，或較之前上升≥2 g/dL）、生活質(zhì)量等；安全性指標包括不良事件發(fā)生率、低磷血癥發(fā)生率、治療緊急不良事件發(fā)生率、嚴重不良事件發(fā)生率和患者因不良事件退出率等；經(jīng)濟性指標包括成本、質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY）、增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER）等。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準包括研究對象為非IDA患者、干預(yù)措施不符、無結(jié)局數(shù)據(jù)、重復(fù)發(fā)表的文獻，以及綜述、會議摘要等。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫，同時檢索國外HTA官方網(wǎng)站，包括國際技術(shù)評估協(xié)會（http：//www.istahc.org）、國際衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)絡(luò)（http：//www.inahta.org）、美國衛(wèi)生保健與質(zhì)量研究局（http：//www.ahrq.gov）、加拿大藥品與衛(wèi)生技術(shù)局[Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health（CADTH），http：//www.cadth.ca]、澳大利亞健康和福利研究院（http：//www.aihw.gov.au）、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（http：//www.nice.org.UK）。檢索均采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文數(shù)據(jù)庫以“異麥芽糖酐鐵”為檢索詞進行檢索。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2022年5月25日。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對。如有分歧，通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。提取信息包括作者、發(fā)表時間、國家或地區(qū)、患者例數(shù)、干預(yù)措施與結(jié)局指標等。

1.4 質(zhì)量評價

采用國際衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)絡(luò)（International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA）制定的HTA清單對HTA報告進行質(zhì)量評估[10]；對系統(tǒng)評價/Meta分析采用系統(tǒng)評價評估測量工具（a Measurement Tool To Assess Systematic Reviews 2，AMSTAR 2）量表進行質(zhì)量評價，根據(jù)其是否符合關(guān)鍵的7個條目（條目2、4、 7、9、11、13和15）進行質(zhì)量分級，分為高、中、低、極低4個等級[11]；對經(jīng)濟學(xué)研究采用2022版衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價綜合報告標準（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards，CHEERS）量表進行質(zhì)量評價，將質(zhì)量評價結(jié)果分為優(yōu)秀（100%符合）、良好（75%～99%符合）、適中（50%～74%符合）、較差（不足50%符合）4個等級[12]。

1.5 數(shù)據(jù)分析

對納入的HTA報告、系統(tǒng)評價/Meta分析和藥物經(jīng)濟學(xué)研究的結(jié)果進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫初步檢索獲得475篇文獻，根據(jù)納入與排除標準，最終納入9篇文獻，其中HTA報告1篇[13]，系統(tǒng)評價/Meta分析3篇[14—16]，經(jīng)濟學(xué)研究 5篇[17—21]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻的基本特征

納入的HTA報告由CADTH于2020年發(fā)表，干預(yù)措施為異麥芽糖酐鐵，對照措施為蔗糖鐵，該HTA納入了4項RCT，共計3 912例患者[13]；3篇系統(tǒng)評價/Meta分析均為網(wǎng)狀Meta分析[14—16]，其基本特征見表1；5篇藥物經(jīng)濟學(xué)研究中，3篇為成本-效果分析[17—18，20]，1篇為最小成本分析[21]，1篇為成本-效用分析[19]，其基本特征見表2。

表1 納入的系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征

表2 納入的經(jīng)濟學(xué)研究的基本特征

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果

納入HTA報告的質(zhì)量良好，除缺少該報告經(jīng)過外部審查的聲明及未說明是否考慮醫(yī)學(xué)-法律的影響外，其余條目均符合INAHTA清單。利用AMSTAR 2量表對3篇系統(tǒng)評價/Meta分析進行質(zhì)量評價，其中1篇為高質(zhì)量文獻[15]，1篇為低質(zhì)量文獻[16]（未對發(fā)表偏倚進行評估），1篇為極低質(zhì)量文獻[14]（未詳細說明是否具有前期設(shè)計方案及未對發(fā)表偏倚進行評估）。利用2022版CHEERS量表對5篇藥物經(jīng)濟學(xué)研究進行質(zhì)量評價，4篇研究質(zhì)量為良好[17—20]，1篇研究質(zhì)量為適中[21]。

2.4 有效性評價

納入研究中共有3篇研究涉及異麥芽糖酐鐵治療IDA的有效性評價，其中2篇為系統(tǒng)評價/Meta分析[14—15]，1篇為HTA報告[13]。

2.4.1 血紅蛋白變化值 2項研究報道了血紅蛋白變化值，其中1篇為HTA報告[13]，1篇為系統(tǒng)評價/Meta分析[14]。HTA報告結(jié)果表明，相比蔗糖鐵，異麥芽糖酐鐵在維持和增加血紅蛋白方面具有非劣效性。系統(tǒng)評價/Meta分析結(jié)果顯示，相比羧基麥芽糖鐵，使用異麥芽糖酐鐵患者的血紅蛋白增加更多[均數(shù)差（mean difference，MD）=0.249，95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）（0.072，0.426）]。

2.4.2 應(yīng)答患者比例 2項研究報道了應(yīng)答患者比例，均為系統(tǒng)評價/Meta分析[14-15]。1項研究結(jié)果顯示，異麥芽糖酐鐵與羧基麥芽糖鐵在應(yīng)答患者比例方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[危險差（risk difference，RD）=0.085，95%CI（-0.013，0.183），P=0.089 1][14]；1項研究結(jié)果顯示，使用羧基麥芽糖鐵患者的應(yīng)答患者比例高于使用異麥芽糖酐鐵[比值比（odds ratio，OR）=0.69，95%CI（0.34，1.4）]及蔗糖鐵[OR=0.70，95%CI（0.48，1.0）]的患者，使用異麥芽糖酐鐵患者的應(yīng)答患者比例高于口服鐵劑[OR=1.3，95%CI（0.80，2.1）]的患者，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[15]。

2.4.3 生活質(zhì)量 納入的HTA報告共納入了4項RCT，其中2項研究使用慢性病治療疲勞量表進行疲勞評分，結(jié)果表明，異麥芽糖酐鐵和蔗糖鐵在疲勞相關(guān)的生活質(zhì)量方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義；2項研究使用簡明健康狀況調(diào)查量表和線性模擬自我評價量表對患者的總體生活質(zhì)量進行了評估，結(jié)果表明，異麥芽糖酐鐵與蔗糖鐵無差異。

2.5 安全性評價

共有3篇文獻報道了安全性，其中2篇為系統(tǒng)評價/Meta分析[15—16]，1篇為HTA報告[13]。1項Meta分析結(jié)果顯示，羧基麥芽糖鐵、蔗糖鐵、口服鐵劑和異麥芽糖酐鐵的不良事件發(fā)生率分別為12.0%、15.3%、12.0%、17.0%。其中，羧基麥芽糖鐵的不良反應(yīng)包括酐酶短暫升高、頭痛、低磷血癥、血清鐵蛋白升高；蔗糖鐵的不良反應(yīng)包括靜脈穿刺部位灼燒、頭痛、味苦、鐵過載、暫時性發(fā)熱和感覺異常；異麥芽糖酐鐵和口服鐵劑未報告具體的不良反應(yīng)[15]。另1項Meta分析結(jié)果顯示，與羧基麥芽糖鐵相比，異麥芽糖酐鐵的低磷血癥發(fā)生率更低[相對危險度（relative risk，RR）=7.90，95%CI（2.10，28.0），P＜0.05]；但異麥芽糖酐鐵、蔗糖鐵、右旋糖酐鐵、納米氧化鐵之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[16]。HTA報告納入了3項RCT的安全性研究結(jié)果，其中2項研究表明，與蔗糖鐵相比，異麥芽糖酐鐵導(dǎo)致的緊急不良事件發(fā)生率更高；另1項研究則表明，兩藥導(dǎo)致的緊急不良事件發(fā)生率相似（12.5% vs.12.8%）；2項研究認為，兩藥導(dǎo)致的至少1次嚴重不良事件發(fā)生率和患者因不良事件退出率相似；各有1項研究表明，與蔗糖鐵比較，異麥芽糖酐鐵導(dǎo)致的嚴重不良事件發(fā)生率（9.6% vs.5.3%）和患者因不良事件退出率（3.6% vs.0）更高，其中異麥芽糖酐鐵引發(fā)的不良事件為嚴重呼吸困難、瘙癢性皮疹和中度暈厥，蔗糖鐵引發(fā)的不良事件為嚴重過敏反應(yīng)[13]。

2.6 經(jīng)濟性評價

本研究共納入5篇藥物經(jīng)濟學(xué)評價文獻，其中3篇文獻來自英國[17—18，21]，各有 1 篇來自中國[19]和瑞士[20]；研究角度主要為醫(yī)療保健支付者和醫(yī)院；研究方法包括最小成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析等。

Pollock等[17]2020年發(fā)表的研究從英國醫(yī)療保健支付者的角度出發(fā)，運用患者個體水平模擬模型比較了異麥芽糖酐鐵與羧基麥芽糖鐵治療IDA的經(jīng)濟性，結(jié)果顯示，異麥芽糖酐鐵組應(yīng)答（血紅蛋白升高值≥2 g/dL）患者的比例高于羧基麥芽糖鐵（79.05% vs.69.98%），2組的治療總成本分別為458、637英鎊，異麥芽糖酐鐵為絕對優(yōu)勢方案。Aksan等[18]于2021年發(fā)表的研究比較了羧基麥芽糖鐵與異麥芽糖酐鐵治療英國炎癥性腸病合并IDA患者的經(jīng)濟性，結(jié)果顯示，羧基麥芽糖鐵和異麥芽糖酐鐵的應(yīng)答患者比例分別為81%、74%，相應(yīng)的總成本分別為296、312英鎊，表明羧基麥芽糖鐵比異麥芽糖酐鐵治療炎癥性腸病合并IDA患者更有效、成本更低，是絕對優(yōu)勢方案。

2021年發(fā)表于瑞士的1項成本-效果分析比較了羧基麥芽糖鐵與異麥芽糖酐鐵治療IDA的經(jīng)濟性，結(jié)果表明，羧基麥芽糖鐵相對于異麥芽糖酐鐵節(jié)省了24歐元，應(yīng)答患者比例分別為81%、74%。因此，與異麥芽糖酐鐵相比，羧基麥芽糖鐵具有絕對優(yōu)勢[20]。

Hu等[19]于2022年發(fā)表的一項藥物經(jīng)濟學(xué)研究從中國醫(yī)療保健系統(tǒng)和全社會2個角度，構(gòu)建了患者個體水平模擬模型，利用成本-效用分析比較了異麥芽糖酐鐵與蔗糖鐵治療IDA的經(jīng)濟性，研究時限為5年。結(jié)果顯示，從中國醫(yī)療保健系統(tǒng)角度來看，異麥芽糖酐鐵對比蔗糖鐵的ICER為24 901元，以2020年中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值72 447元（17 307美元）作為意愿支付閾值，異麥芽糖酐鐵在我國治療IDA具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。從全社會角度來看，相較于蔗糖鐵，異麥芽糖酐鐵治療IDA的成本更低（異麥芽糖酐鐵組低1 862元），效果更好（異麥芽糖酐鐵組高0.078 QALYs），有絕對優(yōu)勢。

2011年，英國的一項基于醫(yī)院角度的最小成本分析法評價了600、1 000、1 600 mg 3個劑量水平各靜脈鐵劑的經(jīng)濟性[21]。結(jié)果表明，在1 600 mg水平上，低分子右旋糖酐鐵最便宜；在600和1 000 mg水平上，異麥芽糖酐鐵相較于羧基麥芽糖鐵及低分子右旋糖酐鐵更經(jīng)濟，且羧基麥芽糖鐵比低分子右旋糖酐鐵更經(jīng)濟。

納入的HTA報告也評估了藥物的經(jīng)濟性[13]。該報告從加拿大公共醫(yī)療保健系統(tǒng)的角度比較了異麥芽糖酐鐵和蔗糖鐵治療成人IDA的經(jīng)濟性，研究時限為6個月。結(jié)果顯示，相比蔗糖鐵，異麥芽糖酐鐵組成本減少了148.42美元，效果增加了0.002 6 QALYs，具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。

3 討論

IDA是最常見的一種貧血，其臨床表現(xiàn)為紅細胞體積小，并且胞內(nèi)血紅蛋白含量低于正常值，該病會嚴重影響患者的身心健康[22]。相較于口服鐵劑，靜脈鐵劑能顯著增加血紅蛋白和血清鐵蛋白水平，且安全性與口服鐵劑相當[23]。異麥芽糖酐鐵是第三代靜脈鐵劑，2021年4月于我國上市。本研究利用快速HTA的方法，對異麥芽糖酐鐵治療IDA的有效性、安全性、經(jīng)濟性進行了評價，最終納入1篇HTA報告、3篇系統(tǒng)評價/Meta分析和5篇藥物經(jīng)濟學(xué)研究。其中，納入的系統(tǒng)評價/Meta分析文獻質(zhì)量較低，藥物經(jīng)濟學(xué)評價文獻大部分質(zhì)量良好。

本研究結(jié)果顯示，在有效性方面，與羧基麥芽糖鐵相比，異麥芽糖酐鐵可使患者的血紅蛋白水平提高更多，但二者的應(yīng)答患者比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；與蔗糖鐵比較，異麥芽糖酐鐵在增加和維持血紅蛋白方面具有非劣效性，二者在生活質(zhì)量方面無差異。在安全性方面，羧基麥芽糖鐵、蔗糖鐵和異麥芽糖酐鐵的不良事件發(fā)生率分別為12.0%、15.3%、17.0%，異麥芽糖酐鐵相比羧基麥芽糖鐵的低磷血癥發(fā)生率更低，而異麥芽糖酐鐵、蔗糖鐵、右旋糖酐鐵、納米氧化鐵之間的低磷血癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在治療緊急不良事件發(fā)生率、嚴重不良事件發(fā)生率和患者因不良事件退出率方面，目前尚無確切結(jié)論。

在經(jīng)濟性方面，來自中國的1項研究[19]和加拿大的HTA報告[13]結(jié)果均顯示，與蔗糖鐵相比，異麥芽糖酐鐵更具經(jīng)濟性。異麥芽糖酐鐵對比羧基麥芽糖鐵的經(jīng)濟性尚未有定論，英國的2項研究得出了相反的結(jié)論，導(dǎo)致這2種結(jié)果差異的原因可能是2項研究中患者的療效指標來源不同——1項研究[17]的療效結(jié)果來自一項間接治療比較，該研究結(jié)果表明，異麥芽糖酐鐵對基線血紅蛋白的改善明顯大于羧基麥芽糖鐵，另1項研究[18]的療效指標來自先前發(fā)表的網(wǎng)狀Meta分析中包含的2個RCT研究的加權(quán)平均值；并且2篇藥物經(jīng)濟學(xué)研究的患者基線體質(zhì)量不同，由于異麥芽糖酐鐵的給藥劑量取決于患者體質(zhì)量，這導(dǎo)致2項研究的治療成本本身就有一定的差異。

除上述有效性、安全性和經(jīng)濟性3個維度外，創(chuàng)新性也是HTA評價的重要維度。早期靜脈鐵劑由于釋放大量游離鐵，會導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，現(xiàn)已不再應(yīng)用于臨床。目前我國常用的靜脈鐵劑為第二代靜脈鐵劑——蔗糖鐵。蔗糖鐵的糖鐵結(jié)合相對不穩(wěn)定，容易釋放游離鐵，因此不能單次大劑量給藥。第三代靜脈鐵劑包括異麥芽糖酐鐵和羧基麥芽糖鐵等，其分子穩(wěn)定性更高，能最大限度減少非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵/游離鐵的釋放，在大劑量給藥的情況下，發(fā)生輸注反應(yīng)的風險也明顯降低[24]，并且對于臨床上需要快速補鐵及服用口服鐵劑出現(xiàn)嚴重胃腸道不良反應(yīng)的IDA患者，其患者依從性也更高。

值得注意的是，對于口服鐵劑無效、無法口服補鐵或臨床上需要快速補鐵的缺鐵患者，雖然異麥芽糖酐鐵是一種更好的選擇，但臨床也要注意根據(jù)患者的血紅蛋白水平以及體質(zhì)量調(diào)整給藥劑量，密切監(jiān)測相關(guān)指標，防止嚴重不良事件的發(fā)生。本研究存在一定的局限性：由于納入文獻限制為中英文文獻，研究結(jié)果可能存在一定的偏倚；本研究的有效性和安全性來自于已發(fā)表的系統(tǒng)評價/Meta分析的評價結(jié)果，可能會存在未公開發(fā)表的陰性結(jié)果的情況；由于納入研究的地域不同，各地醫(yī)療水平、藥品價格等均存在差異，上述結(jié)果是否適用于我國還需要進一步驗證。建議未來開展更多高質(zhì)量的頭對頭臨床研究以評估其有效性及安全性，并積極基于我國人群和醫(yī)療環(huán)境開展相關(guān)藥物經(jīng)濟學(xué)評價，為其臨床應(yīng)用和相關(guān)決策提供高質(zhì)量的循證依據(jù)。