下丘腦神經(jīng)肽在中樞能量代謝方面的調(diào)節(jié)作用*

居夢嫻，方彭華，張真穩(wěn)

（1.揚州大學臨床醫(yī)學院 內(nèi)分泌科，江蘇 揚州 225001；2.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 臨床醫(yī)學實驗研究中心，江蘇 南京 210023）

能量代謝是生命最基本的特性之一，其受神經(jīng)系統(tǒng)的精密調(diào)控。而肥胖癥作為最多見的慢性代謝癥群之一，被普遍認為能大大增加代謝性疾?。ㄈ? 型糖尿病、高脂血癥）、心血管疾?。ㄈ绺哐獕?、心肌梗死）、肌肉骨骼疾病（如骨關節(jié)炎）及其他類型疾病的發(fā)生[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）可通過接受全身各處多種外周傳入信號，調(diào)節(jié)外周靶器官，最終控制攝食行為及能量代謝平衡。下丘腦中參與能量代謝調(diào)節(jié)的神經(jīng)核團主要有弓狀核（arcuate nucleus, ARC）、腹內(nèi)側(cè)核（ventromedial nucleus, VMN）、背內(nèi)側(cè)核（dorsomedial nucleus, DMN）、外側(cè)丘腦（lateral thalamus, LH）和室旁核（paraventricular nucleus, PVN）等，它們之間的突觸連接可在調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)時互相影響、互相獨立。在ARC 中有兩類能夠影響食欲的神經(jīng)肽，一類是促進食欲的神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y, NPY）、Agouti 相關蛋白（agouti-related protein, AgRP）及甘丙肽（Galanin, GAL），而另一類則是抑制進食的阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin, POMC），它們同時還參與調(diào)控機體的胰島素敏感性、糖代謝及脂代謝等。本文將圍繞中樞神經(jīng)多肽，論述其在能量代謝、攝食、肥胖等方面的調(diào)控作用以及為未來的研究提供理論依據(jù)。

1 NPY

TATEMOTO 等[2]在1982 年首次從豬腦中提取出一種與YY 肽、胰多肽相似的多肽，其具備發(fā)夾樣三維結構，并由36 個氨基酸殘基構成，稱為神經(jīng)肽Y[2]。

1.1 分布與生物功能

在CNS 中NPY 位于下丘腦、大腦皮層及海馬體等，而在外周神經(jīng)系統(tǒng)中NPY 貯存于節(jié)后交感神經(jīng)中，與去甲腎上腺素共同儲存、釋放[3]。NPY更優(yōu)先與嚙齒動物及人體體內(nèi)的Y1 受體（Y1R）、Y2受體（Y2R）及Y5 受體（Y5R）結合[4]，這些受體在食欲調(diào)控、改善攝食行為、能量儲存、血管收縮、神經(jīng)保護、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜和抗癲癇等方面起到重要作用。

1.2 在能量代謝、攝食、肥胖中的調(diào)控作用

下丘腦NPY 在被激活后能夠促進食欲，減少能量消耗，最終引起肥胖及代謝改變[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織來源的NPY 可通過Y1R、Y2R 和Y5R介導促進間充質(zhì)干細胞和前脂肪細胞的增殖和分化[6]，且高脂飲食喂養(yǎng)可減少下丘腦和海馬體NPY的表達量[7]。NPY 還可抑制非生熱組織（如骨）的活性，在寒冷條件下通過降低骨量來平衡產(chǎn)熱需求和整體能量穩(wěn)態(tài)[8]。

Y1R 被認為是最主要的影響食欲的NPY 受體，與嚙齒動物相比，人體中的Y1R mRNA 主要在大腦、心臟、腎臟及腎上腺等組織中廣泛表達[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，應用僅作用于Y1R 的外周選擇性拮抗劑BIBO3304 可阻止發(fā)生食源性肥胖，這是由于外周Y1R 信號拮抗使棕色脂肪的產(chǎn)熱作用增強，白色脂肪的廣泛褐變，最終增加產(chǎn)熱及能量消耗，減少脂肪質(zhì)量[10]。Y2R 在下丘腦的ARC、LH、PVN中高密度分布，而在外周組織中，Y2R 則在心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及脂肪組織中表達量較高[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過外周給藥Y2R 拮抗劑BIIEO246 可降低DIO-NPY 小鼠血清膽固醇，增加甘油三酯攝取和分解的酶的表達，促進能量代謝，有效預防小鼠的食源性肥胖[12]。Y5R 也主要以下丘腦表達為主，與Y1R 協(xié)同作用，應用PYY3-66 短期治療飲食誘導的肥胖野生型和Y5R 基因敲除小鼠時，食物攝入量顯著減少，其中在小鼠中更明顯，提示Y5R 介導的通路可能抵消了PYY3-36 在Y2R 中的厭食效應，最終達到減重的目的[13]。

目前NPY 在CNS、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等領域已有相應的研究進展，以上主要闡述了NPY 在維持能量穩(wěn)態(tài)、促進食欲等方面起著重要作用，其作為新治療靶點為預防和治療糖尿病、肥胖及脂代謝異常等提供新方向，但仍需設計合理的方法來探討NPY 的各種選擇性激動劑、拮抗劑及其機制和安全性。

2 AgRP

Agouti 相關蛋白是一類促食神經(jīng)肽，在攝食行為及能量穩(wěn)態(tài)平衡中起中樞調(diào)節(jié)作用。

2.1 分布與生物功能

AgRP 主要存在于人類和嚙齒動物的下丘腦、肺臟、腎臟、腎上腺及睪丸等器官組織，是中樞黑皮質(zhì)素系統(tǒng)的拮抗劑，可通過釋放γ-氨基丁酸（γ-amino-butyric acid, GABA）和催產(chǎn)素（Oxytocin,OXT）陽性神經(jīng)元，激活GABA 受體、NPY-Y1-cAMP-PKA 通路，從而減少OXT 釋放，起到促進攝食、代謝率下降的作用[14]，其也可通過神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)外周代謝信號，經(jīng)特異細胞信號通路，調(diào)控食欲、糖脂代謝，最終達到維持能量穩(wěn)態(tài)的目的[15]。

2.2 在能量代謝、攝食、肥胖中的調(diào)控作用

AgRP 通過與黑皮質(zhì)激素受體3/4 結合，拮抗α-促黑素細胞激素（melanocyte-stimulating hormone,α-MSH）介導的G 蛋白活化，降低cAMP 含量，最終增加攝食量，其激活可刺激進食及減少能量消耗。AgRP 表達量可在感知能量需求增加時而相應增加，且可能同時抑制大腦系統(tǒng)中其他影響食欲的神經(jīng)元，滿足促進攝食的要求。在側(cè)腦室內(nèi)注射長鏈脂肪酸可抑制下丘腦內(nèi)AgRP 的表達，在下丘腦內(nèi)，AgRP 活動影響外周脂質(zhì)代謝，且其激活是通過交感神經(jīng)系統(tǒng)促進脂肪生成的[16]。

有研究發(fā)現(xiàn)，刺激AgRP 神經(jīng)元可抑制腦室旁丘腦核的厭食神經(jīng)元，從而間接恢復餐后大腦島葉皮層的饑餓樣反應模式[17]。AgRP 中P2Y6 信號缺失可減少小鼠食物攝入量和脂肪量，提高全身胰島素敏感性和改善胰島素在肝臟中的作用，即該信號通路與全身胰島素抵抗的發(fā)生有關[18]。向中腦臂旁核內(nèi)注射GABA 受體激動劑可恢復敲除小鼠ARC 中谷氨酸脫羧酶基因Gad1引起的攝食量下降[19]，提示AgRP 可通過釋放GABA 抑制向中腦臂旁核內(nèi)神經(jīng)元的活性來維持正常飲食。

研究還發(fā)現(xiàn)，飲食誘導的肥胖可減少AgRP 神經(jīng)元對膽囊收縮素（cholecystokinin, CCK）和胃饑餓素這兩種關鍵胃腸信號的反應，這是由于激素調(diào)節(jié)使食物攝入量的能力下降，提示肥胖廣泛地降低了AgRP 神經(jīng)元對一系列營養(yǎng)相關刺激的敏感性，并進一步改變了AgRP 神經(jīng)元刺激進食的能力[20]。

綜上所述，AgRP 神經(jīng)元有調(diào)節(jié)食物攝入量和全身胰島素敏感性的能力，AgRP 敲除或表達異常則導致攝食紊亂、糖脂代謝紊亂。AgRP 作為代謝疾病治療的關鍵靶點，為治療肥胖等代謝病提供了治療策略，然而如何安全有效的治療仍是未來努力的方向。

3 POMC

POMC 稱為阿片促黑素細胞皮質(zhì)激素原，是一種抑制攝食的神經(jīng)肽，也是中樞黑素皮質(zhì)蛋白通路中的重要組成部分，可通過特異性調(diào)節(jié)翻譯后，加工修飾生成黑皮質(zhì)素活性肽類。

3.1 分布與生物功能

中樞POMC 主要位于下丘腦弓狀核（POMCARC）和腦干孤束核（POMCNTS），均毗鄰室周器官，而在外周組織中則位于胃腸道、肺臟、腎上腺等。POMC 軸突主要投射至PVN、VMN、DMN、LH 等神經(jīng)核團上，隨后通過整合、處理，并投射至多個神經(jīng)回路，最終導致能量代謝平衡的綜合反應[21]。

3.2 在能量代謝、攝食、肥胖中的調(diào)控

POMC 神經(jīng)元是許多生物肽的前體，這些肽被包裝在大的囊泡中，釋放后可發(fā)揮色素沉著、腎上腺皮質(zhì)功能、能量代謝調(diào)節(jié)、獎賞和免疫等作用，而在能量代謝的重要作用最為人所知。

POMC 神經(jīng)元整合如胰島素、葡萄糖等外周信號，通過釋放肽和氨基酸遞質(zhì)，調(diào)節(jié)飽腹感、糖代謝和體重從而達到能量平衡[22]，還通過產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素和α-MSH 等黑素皮質(zhì)肽來控制能量代謝，敲除POMC基因小鼠若缺少促腎上腺皮質(zhì)激素和α-MSH，則會使小鼠進食增多，導致增重，并呈現(xiàn)色素沉著改變。研究表明，5-HT 激活表達5-HT2C受體的POMC 可改善葡萄糖代謝，觸發(fā)前體POMC 衍生的α-MSH 增加，值得一提的是，α-MSH 可通過強化胰島內(nèi)分泌或胃腸道激素分泌的功能，降低胰島素抵抗[23]。

人類和小鼠的POMC基因突變會導致暴飲暴食和肥胖，POMCARC被選擇性破壞后可增加食物攝入，減少能量消耗，并導致與肥胖相關的代謝和內(nèi)分泌紊亂，而急性抑制條件下攝食量的改變不明顯，與慢性抑制相反，即體重下降明顯。而POMCNTS可與轉(zhuǎn)錄因子Phox2b 共表達，不與酪氨酸羥化酶、胰高血糖素樣肽-1 及CCK 等共表達[24]。不同于POMCARC神經(jīng)元，POMCNTS介導的進食不持久，消融POMCNTS神經(jīng)元并不影響食物攝入、體重及糖脂代謝[25]，故認為POMCARC神經(jīng)元參與食物攝入的長期調(diào)節(jié)，而POMCNTS神經(jīng)元則接收攜帶短期飽腹感信息的輸入信號，但導致兩者功能差異的機制尚不能明確。

另外，研究表明在POMC 神經(jīng)元中有一種胰腺激素和神經(jīng)肽，簡稱胰淀素[26]，其作用于后腦以減少食物攝入，還可能通過影響膽汁酸轉(zhuǎn)運體生熱而促進能量消耗，其在雄鼠能量穩(wěn)態(tài)中的作用比雌鼠更大，且可持續(xù)至成年期，超越了之前所建立的胰淀素對下丘腦喂養(yǎng)回路發(fā)育中纖維生長的神經(jīng)營養(yǎng)影響[27]。提示在研究下丘腦POMC 神經(jīng)元能量穩(wěn)態(tài)方面可考慮兩性的因素，為進一步研究提供依據(jù)。

綜上所述，POMC 神經(jīng)元在控制食物攝入和能量消耗中發(fā)揮著重要作用，但研究位于不同部位的POMC 神經(jīng)元的功能差異機制還需進一步深入。

4 GAL

TATEMOTO 等[28]在1983 年于豬小腸中首次發(fā)現(xiàn)一種由29 個（人類30 個）氨基酸殘基組成，具有生物活性的神經(jīng)肽，因氨基端及羧基端分別為甘氨酸和丙氨酸殘基而命名為甘丙肽。

4.1 分布與生物功能

GAL 在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及其他組織，如骨骼肌、心肌、脂肪組織廣泛分布[29]。GAL 有3種受體亞型：GALR1、GALR2 及GALR3，且GAL對兩者具有高親和力，介導其作用的受體在不同的中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)分布與信號通路，具有不同的生物學和病理效應。

4.2 在能量代謝、攝食、肥胖中的調(diào)控作用

GAL 及其受體在學習記憶、焦慮行為、痛覺調(diào)節(jié)、神經(jīng)損傷修復、攝食活動、能量代謝、葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)及其他神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等多種生理過程中是不可或缺的[30-32]。GAL 通過抑制胰島β 細胞分泌胰島素，促進葡萄糖代謝，減少對骨骼肌和脂肪組織的胰島素抵抗，提高內(nèi)臟甘油三酯含量，促進攝食，從而導致肥胖、代謝綜合征等疾病[33]。

GALR1 最早是從人黑色素瘤鮑氏細胞系中分離出來的，其激活與cAMP 和腺苷酸環(huán)化酶的產(chǎn)生有關，并通過抑制C 反應蛋白的釋放和促進Akt/AS160 級聯(lián)來改善胰島素抵抗[34]。激活GALR1 室旁核可能增加動物的攝入量、白色脂肪含量及體重，另外GALR1基因敲除小鼠在高脂飲食調(diào)節(jié)下會減少食物攝入量，提示GAL 在高脂飲食前提下通過正反饋來增加食物攝入，促進肥胖。說明GAL 主要是通過GALR1 增加攝食及體重的[35]，在將來應用GALR1 拮抗劑或許是診治肥胖等慢性代謝疾病的重要治療方案。

GALR2 首先是從大鼠的大腦中分離出來的，隨后在小鼠的脾臟和人類的其他組織中也被發(fā)現(xiàn)。GALR2 與Gq/11 型G 蛋白結合，激活磷脂酶C，促進磷酸肌醇水解，轉(zhuǎn)導貯存于胞內(nèi)的Ca2+釋放至細胞質(zhì)中，還可通過蛋白激酶C 激活細胞中的MAPK/ERK 通路進行一系列信號轉(zhuǎn)導[36]。其激活可促進胰島素敏感性、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transport protein4, GLUT4）mRNA 的表達和GLUT4 從細胞內(nèi)膜腔向細胞表面的轉(zhuǎn)位，但通過P38MAPK/PGC-1α/GLUT4 以及Akt/AS160/GLUT4 通路可抑制肥胖小鼠的胰島素分泌和血糖水平[37]。另外，GALR2 激動劑M1145 通過PGC-1α/GLUT4 的表達來改善肥胖雄性小鼠的糖代謝，降低血糖和胰島素抵抗[38]，這些研究結果有助于理解GALR2 在調(diào)控動物葡萄糖攝入和胰島素敏感性中的作用。

GALR3 最初是從大鼠下丘腦cDNA 文庫克隆出來的，后來也從人類的cDNA 中獲得，GALR3 是通過Gi/o 型G 蛋白偶聯(lián)抑制腺苷酸環(huán)化酶，開放GIRK 通道，降低細胞質(zhì)中cAMP 水平[39]，再結合GALR1、GALR2，提示GAL 亞型的信號轉(zhuǎn)導使不同的受體表達的功能不同。另外GALR3 的激活還可促進成人神經(jīng)干細胞的生存，從而應對高糖環(huán)境。

綜上所述，GAL 與其受體亞型在各種生理過程中均有參與，合成與受體具有特異性親和力的GAL 配體是目前許多CNS 相關疾病的潛在藥物，也是未來研究靶向藥物的方向。但需注意的是，在研究過程中需充分掌握藥物不良反應，使治療方案更加有效。

5 總結

近些年來，人們針對中樞神經(jīng)多肽是如何對能量代謝、攝食、肥胖等方面產(chǎn)生調(diào)控作用進行了持續(xù)性研究，也取得了飛躍的進展。下丘腦中調(diào)節(jié)動物能量代謝穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)肽：①促食神經(jīng)肽：NPY、AgRP 和GAL，這類神經(jīng)肽可通過對食欲的影響促進攝食，降低能量消耗，最終導致肥胖；②抑食神經(jīng)肽：POMC，這類神經(jīng)肽則通過減少食物攝入量、增加能量消耗、減緩胃腸蠕動、延遲胃排空來達到降低體重的目的。各類神經(jīng)肽出現(xiàn)失衡后會導致肥胖等代謝疾病，因此要想維持體重就必須使從食物中獲得的能量與在基礎代謝、生熱和體力活動中損耗的能量達到一種平衡。目前肥胖已經(jīng)成為人類健康面臨的一個關鍵挑戰(zhàn)，在將來的研究工作中，可以利用能量代謝相關因子介導的信號通路間的相互影響作用，對下丘腦黑皮質(zhì)素系統(tǒng)相關的重要生物活性肽進行深度探討，以控制食欲及維持體重為目標，研究相關治療藥物的靶點。但大多數(shù)藥物都會引起不良反應，這需要更多地了解其潛在的副作用，為干預和治療肥胖、糖尿病等慢性代謝疾病提供更安全、更高質(zhì)量的治療方案。