針刺治療急性缺血性腦卒中的時(shí)機(jī)及機(jī)制的研究進(jìn)展*

何 龍 吳洪龍 李德帥 張梅奎

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710032；3.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院遠(yuǎn)程醫(yī)學(xué)中心，北京 100853）

急性缺血性腦卒中（AIS）是多種原因?qū)е碌哪X組織血液供應(yīng)障礙，進(jìn)而引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)從而使腦內(nèi)產(chǎn)生缺血缺氧性壞死并在臨床上出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀的一組綜合征，它是一種發(fā)病率高、致死率高、致殘率高、并發(fā)癥多、社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的急性腦血管疾病，約占我國(guó)腦卒中的69.6%～70.8%[1]。目前對(duì)AIS急性期的劃分目前尚不統(tǒng)一，通常指發(fā)病后2周以內(nèi)，輕型1周內(nèi)，重型1個(gè)月內(nèi)[2]；AIS發(fā)病后，除常規(guī)基礎(chǔ)治療外，國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)認(rèn)為最有效的治療手段是在時(shí)間窗內(nèi)給予靜脈溶栓和機(jī)械取栓為主的血管再通治療以恢復(fù)腦組織血流供應(yīng)。但由于公眾對(duì)AIS認(rèn)知度低、溶栓時(shí)間窗窄、取栓溶栓適應(yīng)證嚴(yán)格等諸多因素導(dǎo)致AIS救治延遲，我國(guó)在發(fā)病3 h內(nèi)到達(dá)急診的AIS患者只有21.5%，適合溶栓治療的僅12.6%，且得到溶栓治療的不到3%，患者從進(jìn)入急診到接受溶栓藥物治療的間隔時(shí)間平均是116 min，比發(fā)達(dá)國(guó)家顯著延長(zhǎng)[3]。AIS是神經(jīng)科領(lǐng)域的急癥，其診療是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要多醫(yī)學(xué)部門、多醫(yī)療環(huán)節(jié)密切配合的多學(xué)科協(xié)作（MDT），才能夠更好地實(shí)現(xiàn)對(duì)AIS的有效救治。近年的基礎(chǔ)研究和臨床研究證實(shí)，早期針刺具有延長(zhǎng)治療時(shí)間窗、促進(jìn)血管新生改善腦內(nèi)側(cè)支循環(huán)、調(diào)節(jié)神經(jīng)血管單元、治療缺血再灌注損傷、減輕肢體功能運(yùn)動(dòng)障礙等作用。

1 針刺參與治療AIS的時(shí)機(jī)

AIS屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，《針灸大成》提到“凡中風(fēng)跌倒，卒暴昏沉，急以三棱針，刺手十二井穴”，可見(jiàn)對(duì)于中風(fēng)病，中國(guó)古代醫(yī)家建議在中風(fēng)發(fā)病之初就進(jìn)行針刺治療；現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐已然將針刺應(yīng)用到AIS的急性期，基礎(chǔ)科學(xué)研究方面也對(duì)針刺干預(yù)AIS的時(shí)機(jī)進(jìn)行了相關(guān)研究。

1.1 AIS溶栓時(shí)間窗內(nèi)的針刺 南京中醫(yī)藥大學(xué)倪光夏老師課題組研究針刺聯(lián)合重組人組織型纖溶酶原激活酶（rt-PA）溶栓治療AIS疾病模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，在腦缺血2 h后先給予針刺，6 h后再給予rt-PA溶栓治療，與單純用溶栓組比較，針刺+溶栓組可以上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）抗體和下調(diào)內(nèi)皮抑素（ES）的表達(dá)促進(jìn)血管新生，從而延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗至 6 h[4]；課題組研究[5-6]還證實(shí)了針刺聯(lián)合溶栓治療AIS疾病動(dòng)物模型，同對(duì)照組相比，可有效抑制半胱天冬氨酸水解酶（Caspases）依賴性和非Caspases依賴性凋亡信號(hào)通路下的多聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）、凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）、核酸內(nèi)切酶G（Endo-G）蛋白及基因的表達(dá)，將溶栓時(shí)間窗延長(zhǎng)至6 h；課題組既往的研究[7-9]還證實(shí)，針刺可以負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）信號(hào)通路，使血腦屏障（BBB）保護(hù)性跨膜蛋白（Claudin5）、胞漿黏附蛋白（ZO-1）及細(xì)胞骨架蛋白（MAP-2）的上調(diào)，并抑制下游炎性因子基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）及核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）p65的表達(dá)，從而發(fā)揮延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗的作用，并可以通過(guò)抑制BBB的破壞，從而減輕腦水腫程度及溶栓后腦內(nèi)出血性轉(zhuǎn)化等并發(fā)癥，提高溶栓效果。張黎雪等[10]在對(duì)102例發(fā)病6 h內(nèi)的AIS患者溶栓后給予針刺治療，與高壓氧組比較，針刺干預(yù)組能夠有效改善降低全血低切黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞比容等血液流變學(xué)的臨床指標(biāo)，同時(shí)能通過(guò)降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）來(lái)減輕AIS后炎癥反應(yīng)；還能抑制丙二醛（MDA），促進(jìn)超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（TAC）表達(dá)來(lái)減輕AIS后氧化應(yīng)激反應(yīng)。張琦等[11]在研究了100例符合溶栓指征的AIS患者發(fā)現(xiàn)，溶栓后給予針刺治療，不僅能夠有效改善AIS患者的脂質(zhì)過(guò)氧化水平，還能夠提升腦血管儲(chǔ)備功能（CVR）、減低脈動(dòng)指數(shù)（PI）以此改善患者腦部血流狀態(tài)進(jìn)一步恢復(fù)腦內(nèi)血液供應(yīng)，腦功能恢復(fù)。

1.2 AIS溶栓時(shí)間窗外且在急性期內(nèi)的針刺 大量臨床研究證實(shí)針刺對(duì)中風(fēng)病的各個(gè)病程階段治療均有療效，目前科研工作者及臨床醫(yī)生對(duì)時(shí)間窗外針刺介入治療AIS的急性期干預(yù)時(shí)機(jī)做出了許多具體的探索。周虹等[12]研究了104例AIS患者發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，觀察組在AIS患者生命體征平穩(wěn)后即時(shí)給予針刺人中穴及十宣穴，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)分、中國(guó)腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度量表（NDS）評(píng)分、格拉斯昏迷量表（CGS）評(píng)分、MMP-9水平、同型半胱氨酸（Hcy）水平均低于對(duì)照組，表明針刺可有效減輕神經(jīng)功能損傷、緩解昏迷程度。閆政謀等[13]在AIS患者生命體征平穩(wěn)后即時(shí)給予針刺治療，與對(duì)照組相比，可以有效提高Barthel指數(shù)（BI）評(píng)分和降低NIHSS評(píng)分，有效改善患者神經(jīng)功能的缺損程度，提高患者的生活能力。王會(huì)改等[14]對(duì)AIS患者在生命體征穩(wěn)定時(shí)即開(kāi)始針刺治療，1個(gè)月后，評(píng)定其BI指數(shù)評(píng)分及腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分（1995），其結(jié)果顯示針刺組與對(duì)照組比較均具有顯著性差異，且超早期針刺（起病6 h內(nèi)針刺）組差異更顯著，進(jìn)一步證明針刺干預(yù)治療AIS效果顯著，且針刺治療宜于超早期進(jìn)行。還有研究[15]表明早期卒中（12～24 h）采用針刺治療，可促進(jìn)VEGF的表達(dá)，利于顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)的建立，并有助于大腦缺血半暗帶區(qū)恢復(fù)血氧或營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。林秀瑤等[16]用經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）觀察到對(duì)AIS發(fā)病24 h內(nèi)的患者進(jìn)行針刺治療，能顯著改善大腦中動(dòng)脈（MCA）血流狀況，可以顯著提高收縮期峰速（Vs）、舒張期峰速（Vd），并降低搏動(dòng)指數(shù)（PI）及阻力指數(shù)（RI），對(duì)MCA血流的改善具有即刻效應(yīng)，隨著針刺治療時(shí)間的推移，對(duì)血流的改善還有累積效應(yīng)。李瑞雨等[17]在一項(xiàng)納入了101例針刺干預(yù)治療AIS的多中心前瞻性隊(duì)列研究顯示，相對(duì)于晚暴露組（發(fā)病11～14 d開(kāi)始介入針刺治療），早暴露組（發(fā)病1～3 d開(kāi)始介入針刺治療）患者發(fā)病30、60 d Rankin（mRS）評(píng)級(jí)和Fugl-Meyer Assessment（FMA）運(yùn)動(dòng)功能分級(jí)均較治療前改善，且優(yōu)于晚暴露組，二元logistic回歸分析針刺時(shí)機(jī)與患者發(fā)病30 d殘障狀態(tài)、肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙程度以及發(fā)病60 d殘障狀態(tài)獨(dú)立相關(guān)，早暴露組發(fā)病30、60 d轉(zhuǎn)為非殘障狀態(tài)的可能性增加，肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙轉(zhuǎn)為正常的可能性增加，針刺干預(yù)治療AIS時(shí)機(jī)是影響患者肢體功能障礙殘障狀態(tài)及肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙程度的獨(dú)立因素，早介入針刺的療效優(yōu)于晚介入針刺。上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[18]顯示，在對(duì)AIS患者1年的隨訪期間，較早的針灸干預(yù)可能會(huì)對(duì)減緩運(yùn)動(dòng)功能障礙和抑制炎癥產(chǎn)生更好的長(zhǎng)期效果，在2 d之內(nèi)進(jìn)行針刺可能是90 d早期康復(fù)的最佳治療時(shí)間。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)也證實(shí)，與常規(guī)組比較，72 h內(nèi)針刺干預(yù)似乎能提前2周改善并促進(jìn) AIS神經(jīng)功能恢復(fù)[19]。夏俊等[20]的研究也表明，早期針刺治療可以提高AIS患者腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）的表達(dá)水平，減輕神經(jīng)功能損傷并促進(jìn)肢體功能恢復(fù)，且入院后3 d的針刺療效優(yōu)于入院后10 d的療效。

針刺干預(yù)AIS的相關(guān)研究是為針刺治療AIS找準(zhǔn)切入點(diǎn)和介入時(shí)機(jī)進(jìn)行的有益探索，盡管各項(xiàng)研究對(duì)針刺參與治療AIS的時(shí)間點(diǎn)以及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一而論，但綜合目前國(guó)內(nèi)外的指南及相關(guān)研究來(lái)看，AIS早期針刺干預(yù)是提高療效的關(guān)鍵，療效與針刺干預(yù)時(shí)間點(diǎn)呈正相關(guān)[21]；在患者生命體征穩(wěn)定時(shí)盡早進(jìn)行針刺干預(yù)可提高治愈率，降低病死率，共識(shí)亦推薦早期針刺。越早開(kāi)展針刺對(duì)于醫(yī)患雙方越能更早獲益：患者方面，針刺對(duì)AIS早期急診救治可以改善顱內(nèi)缺血腦組織血液循環(huán)、挽救缺血半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞、減輕患者神經(jīng)功能缺損程度、提高日常自主生活能力；在醫(yī)療方面，可以有效減緩AIS患者的病理?yè)p害過(guò)程、提高醫(yī)學(xué)救治質(zhì)量并縮短醫(yī)學(xué)救治過(guò)程和時(shí)間。針刺在腦卒中的恢復(fù)期應(yīng)用已是不爭(zhēng)的事實(shí)，但在急性期，對(duì)于失去溶栓時(shí)間窗的患者抑或是在溶栓時(shí)間窗內(nèi)不適合溶栓的患者，可擇時(shí)、擇機(jī)、擇人、擇病情應(yīng)用到院前或者院內(nèi)救治，以期能夠用中醫(yī)治療手段來(lái)推動(dòng)AIS的多學(xué)科協(xié)作治療水平。

2 針刺參與治療AIS的機(jī)制

整體觀念是中醫(yī)學(xué)理論體系的兩個(gè)基本特點(diǎn)之一，2003年神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域中神經(jīng)血管單元（NVU）這一概念的提出飽含了深深的整體觀，而針刺對(duì)AIS的治療作用也展現(xiàn)在了對(duì)NVU生理病理的調(diào)節(jié)上；NVU是大腦內(nèi)一完整的解剖結(jié)構(gòu)和功能單位，主要由BBB、星形膠質(zhì)細(xì)胞（AS）、神經(jīng)元及維持腦組織內(nèi)環(huán)境的細(xì)胞外基質(zhì)組成；NVU強(qiáng)調(diào)在腦卒中生理病理和靶點(diǎn)治療的整體性，不再單純和孤立地看待某一細(xì)胞和分子蛋白作為靶點(diǎn)，而是把以神經(jīng)元為核心的相關(guān)構(gòu)成顱內(nèi)微環(huán)境的細(xì)胞及其他功能單位作為一體研究，為針刺等中醫(yī)方法研究神經(jīng)元損傷和腦保護(hù)機(jī)制及尋找臨床治療的新靶標(biāo)提供新思路。

2.1 針刺對(duì)BBB的作用 臨床上，腦水腫、高顱壓以及出血性轉(zhuǎn)化是重癥AIS常見(jiàn)的并發(fā)癥[22]，是造成死亡的重要原因，導(dǎo)致這種疾病轉(zhuǎn)歸的原因之一就是BBB的完成性遭到破壞[23]，針刺可對(duì)BBB的完整性進(jìn)行調(diào)節(jié)，其調(diào)節(jié)作用具體可展現(xiàn)在促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生與降低BBB緊密連接（TJs）的破壞上；跨膜蛋白o(hù)ccludin、胞質(zhì)附著蛋白（ZO-1）是TJs最重要的大蛋白，occludin與ZO-1的在顱內(nèi)的表達(dá)與分布和BBB的結(jié)構(gòu)完整性密切相關(guān)[24]；研究[25]發(fā)現(xiàn)，針刺可以分別從基因和蛋白的水平上調(diào)occludin和ZO-1在缺血側(cè)腦組織的表達(dá)，改善BBB的通透性來(lái)發(fā)揮對(duì)AIS的腦保護(hù)作用。VEGF是腦內(nèi)最重要的促血管生長(zhǎng)因子之一，能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮發(fā)生、增強(qiáng)血管通透性和加速新生血管形成，VEGF與腦缺血灶周圍新生血管的數(shù)量密切相關(guān)，其表達(dá)可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立和增加，并可顯著改善缺血半暗帶的血供，保護(hù)缺血損傷區(qū)的神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞[26]。針刺能促進(jìn)缺血區(qū)VEGF及VEGF mRNA的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生，增強(qiáng)腦微血管功能恢復(fù)，李廣大等發(fā)現(xiàn)針刺內(nèi)關(guān)、水溝、三陰交、百會(huì)等穴位可以上調(diào)β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、下調(diào)支架蛋白（Axin2）及mRNA，從而激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)VEGF的表達(dá)，從而改善BBB的穩(wěn)定性[27]。

2.2 針刺對(duì)AS的作用 AS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的膠質(zhì)細(xì)胞，AIS發(fā)生后，通過(guò)針刺調(diào)節(jié)AS的活性能夠抑制大腦缺血區(qū)神經(jīng)興奮性毒性、促進(jìn)神經(jīng)功能重建等方式對(duì)大腦發(fā)揮保護(hù)性作用[28]。興奮性毒性損傷是腦血后神經(jīng)元死亡關(guān)鍵因素，戴敏[29]研究顯示，針刺內(nèi)關(guān)穴不僅可以上調(diào)腦組織中膜轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的表達(dá)促進(jìn)AS對(duì)細(xì)胞外谷氨酸（Glu）攝取，還能使谷氨酰胺合成酶（GS）轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺以減低Glu濃度，從而抑制興奮性毒性損傷發(fā)揮腦保護(hù)作用。膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）是成熟AS的特異性蛋白[30]，GFAP特異性表達(dá)于AS，其表達(dá)量的變化與AS激活呈正相關(guān)，且其可作為AS活化的標(biāo)志[31]，針刺可以上調(diào)大腦中動(dòng)脈缺血再灌注大鼠腦內(nèi)GFAP的表達(dá)，促進(jìn)AS活化，調(diào)節(jié)AS的活性及功能，為神經(jīng)元重塑和神經(jīng)功能恢復(fù)提供有利的外周生存環(huán)境[32]。

2.3 針刺對(duì)神經(jīng)元重塑的作用 時(shí)間窗內(nèi)盡快恢復(fù)腦灌注挽救神經(jīng)元是AIS救治的核心，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)針刺可以通過(guò)間接或直接途徑對(duì)神經(jīng)重塑施加影響。針刺能夠使AS激活并抑制AS過(guò)度活化[33]，活化的AS釋放多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTFs），包括BDNF、NGF、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）等，并與相關(guān)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體結(jié)合參與神經(jīng)元的再生[34]。VEGF是腦內(nèi)重要的血管神經(jīng)素，不僅調(diào)節(jié)腦內(nèi)微血管新生，還能正性調(diào)節(jié)神經(jīng)元的新生作用。韓國(guó)研究者Lee等[35]的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)針刺內(nèi)關(guān)等穴可以上調(diào)VEGF表達(dá)，VEGF的上調(diào)表達(dá)和腦內(nèi)微血管增生后，使內(nèi)皮細(xì)胞釋放BDNF，促進(jìn)神經(jīng)元存活[26]；師帥等[36]研究在頭部腧穴針刺，可上調(diào)腦內(nèi)堿性成纖維生長(zhǎng)因子（bFGF）與BDNF的含量，抑制神經(jīng)元受損，促進(jìn)損傷神經(jīng)元再生與分化，逆轉(zhuǎn)和減緩腦缺血的病理狀態(tài)；生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43（GAP-43）可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、軸突再生突觸重構(gòu)，研究[37]顯示針刺可以上調(diào)GAP-43的表達(dá)促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

此外，針刺分別通過(guò)對(duì)BBB、膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元的保護(hù)性作用，從協(xié)同和整體上減緩AIS的病理?yè)p害從而達(dá)到促進(jìn)患者腦功能恢復(fù)的醫(yī)學(xué)目的。既往針刺治療急性缺血性卒中多圍繞在抗自由基損傷、減輕炎癥免疫細(xì)胞反應(yīng)、抑制神經(jīng)元凋亡等幾個(gè)病理過(guò)程的深度上；針刺治療AIS的研究延展到NVU，為探索針刺治療AIS的機(jī)制提供了一種生理病理相互聯(lián)系的寬度和整體范圍的廣度。

3 總結(jié)與展望

我國(guó)施行中西醫(yī)并重的醫(yī)療方針，2021年6月，國(guó)家衛(wèi)健委、國(guó)家中醫(yī)藥管理局、中央軍委保障部衛(wèi)生局聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)綜合醫(yī)院中醫(yī)藥工作推動(dòng)中西醫(yī)協(xié)同發(fā)展的意見(jiàn)》，其中第三條指出：要?jiǎng)?chuàng)新中西結(jié)合協(xié)作醫(yī)療模式，將中醫(yī)納入多學(xué)科會(huì)診體系，醫(yī)院組建多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（MDT），臨床科室收治急危重癥時(shí)鼓勵(lì)中醫(yī)類別醫(yī)師加入共同研究中西結(jié)合診療方案。AIS是腦病學(xué)科領(lǐng)域的急癥，素有“時(shí)間就是大腦”之說(shuō)，AIS的醫(yī)學(xué)救治過(guò)程迫切需要廣泛的多學(xué)科協(xié)作來(lái)集約治療時(shí)間，有益于節(jié)約AIS治療時(shí)間的干預(yù)方法和治療手段都該應(yīng)被考慮納入MDT的救治體系；而針刺作為中醫(yī)學(xué)急診救治手段，其在干預(yù)治療AIS急性期方面的基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)療實(shí)踐也越來(lái)越多，當(dāng)前的研究表明針刺的治療作用涵蓋了AIS的主要病理過(guò)程[38-39]，針刺參與到治療AIS當(dāng)中也是該疾病全醫(yī)學(xué)救治過(guò)程的內(nèi)在需求，也是整合醫(yī)學(xué)的必然趨勢(shì)。

自古就有“急則用針、緩則用藥”和“一針二灸三服藥”之論，針刺歷來(lái)就是中醫(yī)急診救治的重要手段；此外，針刺對(duì)AIS的干預(yù)治療既可以辨證又可以辨病，適宜參與到MDT的模式下的院前救治與院內(nèi)治療，龍亞秋等[40]把針刺納入構(gòu)建AIS綠色通道的研究當(dāng)中，這種把針刺作為一種前置干預(yù)手段，就是針刺在AIS等急癥領(lǐng)域的嶄新的嘗試；中醫(yī)是一座偉大的寶庫(kù)，有鑒于此，如何挖掘偉大的中醫(yī)寶庫(kù)，使得更多中醫(yī)方法能夠規(guī)范化地服務(wù)于患者、服務(wù)于臨床、服務(wù)于祖國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)，特別是針刺干預(yù)治療AIS，對(duì)于擴(kuò)展和推動(dòng)中醫(yī)及中西結(jié)合治療急性缺血性腦血管疾病，有著十分積極的意義。