中國肺癌相關(guān)性惡性胸腔積液治療進(jìn)展①

侯俊杰 方艷秋 楊影 李孝男 李曉男 米旭光 蘆小單 魏海峰 江顯卓 周穎 倪志強(qiáng) 于瑩瑩 金寧一

（延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，延吉 133002）

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是指原發(fā)于肺、胸膜的腫瘤或繼發(fā)性轉(zhuǎn)移腫瘤侵犯胸膜而產(chǎn)生的胸膜腔積液，在所有惡性腫瘤中，肺癌是最常見的病因之一，其中以腺癌最多見［1］。肺癌是目前全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，確診時50%以上的患者已達(dá)晚期［2］。尤其是并發(fā)MPE的患者，其中位生存期明顯短于無MPE者，僅有7.5個月［1］。研究發(fā)現(xiàn)，伴有表皮生長因子受體（epi?dermal growth factor receptor，EGFR）突變（尤其是L858R突變）的肺癌患者更易合并MPE，影響預(yù)后［2-4］。二代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）達(dá)克替尼療效好于一代TKI抑制劑吉非替尼［5］。目前，隨著生物治療、免疫治療等在肺癌治療方面的不斷突破，如ATLANTIC和IMpower150臨床試驗表明，一些EGFR突變肺癌對免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療有反應(yīng)［6-7］。雖然其中EGFR外顯子19缺失突變肺癌患者預(yù)后較差，但L858R突變肺癌患者的緩解率（response rate，RR）和總生存期（overall survival，OS）與EGFR野生型肺癌人群相似［8］。因此，新時代下探索MPE的發(fā)病機(jī)制、探索既往治療模式與新的治療模式結(jié)合等，對改善MPE患者生活質(zhì)量及預(yù)后具有重要意義。綜上，本文將就MPE的產(chǎn)生機(jī)制、伴有胸腔積液的晚期肺癌患者個體化綜合治療策略等進(jìn)行綜述。

1 MPE的產(chǎn)生機(jī)制

胸膜腔為人體的正常生理結(jié)構(gòu)，分為臟層和壁層，二者互相連接形成一個完整且不與外界相通的封閉腔。生理狀態(tài)下，胸膜腔內(nèi)含有少量液體［（0.26±0.10）ml/kg體質(zhì)量］起潤滑作用，以減少肺呼吸運(yùn)動過程中的阻力。該液體在生理情況下由壁層胸膜的毛細(xì)血管濾出到胸膜腔內(nèi)，然后由壁層胸膜的微淋巴管重吸收，并維持動態(tài)平衡，但在病理情況下，如惡性腫瘤侵犯胸膜導(dǎo)致胸膜毛細(xì)血管通透性增加或淋巴回流受阻，出現(xiàn)滲出液增多并積聚，形成MPE。隨著研究的不斷深入，研究者對MPE機(jī)制認(rèn)識的主要觀點已經(jīng)由最初認(rèn)為的以淋巴回流阻塞為主要因素，轉(zhuǎn)變到細(xì)胞水平、分子水平及其共存的微環(huán)境水平等多因素共同作用。多因素包括胸膜腔微環(huán)境中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、炎癥反應(yīng)因子、宿主細(xì)胞（如胸膜間皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）、血管通透性、非靶性代謝產(chǎn)物、腫瘤細(xì)胞等，這些細(xì)胞與物質(zhì)之間相互作用，最終導(dǎo)致MPE形成，并影響患者預(yù)后［9-14］。而目前MPE的治療也是針對以上機(jī)制展開的。

2 MPE的治療

肺癌并發(fā)MPE治療方法的選擇由多種因素決定：包括癥狀、體力狀況評分、肺癌的病理類型、驅(qū)動基因狀態(tài)、胸腔積液微環(huán)境及其對全身治療的敏感性、排空胸腔積液后肺復(fù)張恢復(fù)程度等。通常對無癥狀的MPE患者不建議進(jìn)行治療性的胸膜干預(yù)；對有癥狀的患者應(yīng)先確定其癥狀是否與MPE直接相關(guān)，并評估其肺膨脹情況［15］。局部治療是MPE治療的關(guān)鍵措施，雖然小細(xì)胞肺癌等對化療敏感，但合并MPE的局部治療也很重要。近年來，隨著肺癌治療的突破性進(jìn)展，通過聯(lián)合靶向治療、生物及免疫治療、抗血管生成等全身治療，使MPE治療療效進(jìn)一步提高，因此肺癌合并MPE的局部治療和聯(lián)合全身治療日益受到重視。

MPE的局部治療包括胸膜腔穿刺引流術(shù)、隧道式胸腔引流管植入術(shù)、胸膜固定術(shù)、胸膜切除術(shù)、胸膜-腹膜分流術(shù)、胸腔內(nèi)局部聯(lián)合藥物治療等；通常會聯(lián)合全身治療與局部治療，以便增加療效，其中靶向治療和免疫治療為新近治療策略，而以中醫(yī)中藥治療為特色的祖國醫(yī)學(xué)，在一定程度上也起到了增效減毒的作用。

2.1 胸腔穿刺引流術(shù)胸腔穿刺術(shù)是開展MPE治療的第一步，穿刺后引流是大多數(shù)呼吸困難患者的常用治療方法。該方法具有安全性高、操作簡便，并發(fā)癥少等優(yōu)點［16-17］。臨床上主要用于：①明確診斷；②開展后續(xù)治療的前期準(zhǔn)備；③針對病情進(jìn)展緩慢、預(yù)計生存期很短或病情及功能狀態(tài)較差患者的舒緩治療等［16］。因此，胸腔穿刺引流術(shù)在診斷及減癥方面意義更大，缺乏一定的治療價值。

2.2 隧道式胸腔引流管（tunneled pleural catheter，TPC）植入術(shù)TPC是一根硅膠管，置于胸膜腔內(nèi)部分具有側(cè)孔，外露尾端為三項閥門裝置，根據(jù)臨床實際需要，可外接注射器和引流裝置等。其優(yōu)點為在門診局麻下即可完成手術(shù)，快速緩解癥狀，并可長期留置導(dǎo)管，與胸膜機(jī)械或化學(xué)固定術(shù)比較并發(fā)癥較少，也是胸膜固定術(shù)治療后復(fù)發(fā)性MPE的一種替代方案［17-18］。而正是由于其留置時間長，也增加了胸膜腔感染和脫管的風(fēng)險，因此需要加強(qiáng)護(hù)理，降低風(fēng)險發(fā)生率。

2.3 胸膜固定（黏合）術(shù)胸膜粘連是由于應(yīng)用藥物使胸膜臟層和壁層貼合，導(dǎo)致胸膜腔閉塞而阻止胸腔積液積聚，該過程的具體機(jī)制目前尚不明確，一般認(rèn)為在胸膜腔內(nèi)通過TGF-β的激活引起炎癥或纖維化的過程發(fā)揮重要作用。臨床常用于胸膜固定術(shù)的藥物包括滑石粉、博來霉素、四環(huán)素、短小棒狀桿菌和強(qiáng)力霉素等［19］。對部分患者而言，這是一個非常痛苦的過程，患者需要規(guī)范化的鎮(zhèn)痛管理，因此該方法對于功能狀態(tài)差、限制性呼吸困難的患者應(yīng)用受限［20］。

2.3.1 滑石粉胸膜固定術(shù)滑石粉胸膜固定術(shù)是一種常見而有效的治療方法。新近研究表明胸腔鏡局部麻醉給藥（滑石粉）與通過胸管給藥（滑石粉漿）對誘導(dǎo)胸膜固定術(shù)的療效相當(dāng)，不良反應(yīng)類似［21］。但結(jié)合我國目前不生產(chǎn)銷售醫(yī)用滑石粉的國情及有癥狀的MPE患者可能存在肺膨脹不全或積液出現(xiàn)分隔等，滑石粉胸膜固定術(shù)易失敗。因此，隨著病情變化和治療策略的進(jìn)步，滑石粉的治療地位及應(yīng)用價值在弱化。

2.3.2 機(jī)械胸膜固定術(shù)機(jī)械胸膜固定術(shù)在住院時間、胸腔積液再蓄積發(fā)生率、需要額外胸腔穿刺術(shù)、中位總生存率方面與化學(xué)胸膜固定術(shù)無顯著差異，但其縮短了平均胸腔引流持續(xù)時間、更好地改善了癥狀，提高了患者的生活質(zhì)量［22］。由于機(jī)械胸膜固定術(shù)需要在全麻下完成，對于功能狀態(tài)差（ECOG>2分）者不適合，對于存在肺膨脹不全者也不適合。

2.4 胸膜切除術(shù)全胸膜或次全胸膜剝脫術(shù)（切除胸膜壁層和臟層）偶爾用于MPE患者行化學(xué)性胸膜固定術(shù)不成功時。當(dāng)肺癌伴胸膜轉(zhuǎn)移時，直接破壞了壁層胸膜淋巴孔，使胸腔積液滲出增多，回流受影響，破壞了正常的胸液循環(huán)，此時在胸腔鏡下完全或部分剝脫壁層胸膜，可抑制胸水產(chǎn)生，研究表明其胸腔積液有效控制率達(dá)90%以上，明顯高于傳統(tǒng)的胸腔閉式引流術(shù)［23-24］。但其需要在全身麻醉下完成，對患者心肺功能及ECOG評分要求較高，對腫瘤晚期或不能耐受手術(shù)的患者并不適合。

2.5 胸膜-腹膜分流術(shù)胸膜-腹膜分流術(shù)主要用于頑固性乳糜胸治療無效時，該手術(shù)可改善肺癌患者的生活質(zhì)量。由于沒有有效的癌細(xì)胞濾器，當(dāng)肺癌患者存在難以控制的大量MPE時，使用胸膜-腹膜分流術(shù)極易導(dǎo)致癌細(xì)胞醫(yī)源性播散至腹腔內(nèi)，鑒于這一風(fēng)險，該技術(shù)目前不作為標(biāo)準(zhǔn)臨床路徑使用和推薦［25］。

2.6 抗血管生成藥物治療與化療研究表明VEGF與腫瘤的發(fā)生發(fā)展高度相關(guān)，并在腫瘤患者的惡性腔隙性積液和血清中高表達(dá)［26］，是目前最強(qiáng)的血管通透性促進(jìn)因子，能加速血管內(nèi)液體的滲漏，是胸腔積液形成的主要驅(qū)動因素［27-28］。以上提示抗血管生成藥物在MPE治療中具有良好的應(yīng)用前景，且胸腔內(nèi)局部或全身聯(lián)合其他抗腫瘤藥物較單藥有效率提升。貝伐單抗是一種針對VEGF的重組人源化單克隆抗體?？ㄣK/紫杉醇或順鉑/吉西他濱與貝伐單抗聯(lián)合使用同常規(guī)化療相比，對組織學(xué)為非鱗狀的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）更有效［29］。盡管這其中任何兩種藥物聯(lián)合化療都是治療晚期非鱗狀NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，但其雙藥組合療效仍然有限，故有研究者前瞻性地試驗了多藥聯(lián)合的療效及不良反應(yīng)等，即貝伐單抗聯(lián)合卡鉑/白蛋白紫杉醇治療具有MPE的NSCLC患者，結(jié)果客觀緩解率為58.3%，疾病控制率為100%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和OS分別為14.4個月和26.9個月，明顯優(yōu)于無貝伐單抗的對照組，且不良反應(yīng)可防可控［30］。然而，也有一些來自前瞻性試驗的證據(jù)，對于需要引流的MPE患者，胸管引流后一般需無胸膜固定術(shù)，全身化療聯(lián)合局部貝伐單抗治療是有效的［31-32］。盡管這些結(jié)果表明聯(lián)合貝伐單抗的療效確切，但貝伐單抗的加入使胸腔置管引流術(shù)和需要胸膜固定術(shù)的患者出現(xiàn)術(shù)后傷口愈合延遲現(xiàn)象。橫向比較上述文獻(xiàn)，無論是貝伐單抗還是化療藥物的應(yīng)用均無明確統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尤其是局部應(yīng)用劑量和周期方面，因此局部具體有效且安全的劑量是多少以及全身聯(lián)合應(yīng)用的療效如何有待進(jìn)一步研究。

2.7 EGFR突變/EML4-ALK/ROS1重排靶向治療大多數(shù)NSCLC患者在診斷時即為晚期，患者診斷時能夠接受手術(shù)切除的概率不足30%［33-34］。晚期NSCLC的初始治療是以鉑二聯(lián)為基礎(chǔ)的全身化療，但反應(yīng)性很差（中位OS 1年）［35］。相反，應(yīng)用EGFRTKIs治療可顯著改善晚期NSCLC患者的預(yù)后，特別是EGFR基因突變的NSCLC患者［36］。然而，一項回顧性研究表明，具有EGFR突變并伴有MPE的肺癌患者，其胸腔積液對EGFR TKIs（包括吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼）治療的療效反應(yīng)比實體瘤差［37］。在NSCLC患者中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因或ROS1重排的患者分別占5%和1%［38］，其對克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼等治療敏感［39］，且與化療相比，所有ALK抑制劑都明顯改善這一群體肺癌患者的PFS，相比于克唑替尼和色瑞替尼，阿來替尼和布加替尼更能改善患者的PFS［40］，尤其是晚期患者，但目前尚無大型臨床研究證實并發(fā)MPE的該患者群體與無MPE的群體間的預(yù)后差異。

2.8 生物制劑治療常用的生物制劑包括IL-2、腫瘤壞死因子、溶瘤病毒等。IL-2是一種胸腺依賴性淋巴細(xì)胞生長因子，能夠誘導(dǎo)干擾素和多種細(xì)胞因子的分泌，包括促進(jìn)T細(xì)胞的長期存活，增強(qiáng)T細(xì)胞的殺傷活性；促進(jìn)NK細(xì)胞、LAK、TIL細(xì)胞的增殖、活化等，臨床用于腫瘤輔助治療和癌性胸水的治療。研究表明，單獨(dú)使用IL-2或與其他抗癌療法聯(lián)合使用可為晚期癌癥患者帶來生存獲益［41-42］，最常見的不良反應(yīng)可能是由血管血液滲漏綜合征所引起的包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、體重增加和低血壓等癥狀，禁用于：妊娠期及哺乳期婦女；嚴(yán)重心臟病、嚴(yán)重的感染、缺氧血癥、主要器官功能障礙的患者；中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤或癲癇癥、自體免疫病及器官移植患者。TNF-α是單核/巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，其抗腫瘤機(jī)制尚不明確，主要包括直接殺死腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗腫瘤血管新生、增強(qiáng)免疫功能等。TNF-α胸腔灌注治療MPE無論單藥還是聯(lián)合用藥都顯示出很好的療效［43］，但因其價格昂貴、高熱等副反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到一定限制。幾種溶瘤病毒，包括腺病毒、柯薩奇病毒B3、皰疹病毒、麻疹病毒、呼腸孤病毒、牛痘病毒等已在臨床前的鼠類研究和臨床試驗中開發(fā)并應(yīng)用于胸部腫瘤治療。有文獻(xiàn)綜述了溶瘤病毒療法在肺癌并MPE中的現(xiàn)狀，并闡述了其作為該部分患者新興治療方法的潛力［44］。

2.9 免疫治療主要包括免疫細(xì)胞治療和免疫檢查點（PD-1/PD-L1和CTLA-4）抑制劑治療。胸腔內(nèi)自體免疫細(xì)胞灌注治療是一種控制MPE的替代方法，其療效與較高的外周血效應(yīng)T細(xì)胞頻率相關(guān)［45］，雖然該方法療效有限，但不良反應(yīng)小、耐受性良好，不受患者肝腎功能狀態(tài)及體力狀態(tài)評分限制，在MPE姑息治療中有良好的應(yīng)用前景；針對驅(qū)動基因陰性的晚期非鱗狀NSCLC和肺鱗癌，包括合并MPE的患者，ICIs單獨(dú)或與化療、抗血管生成藥物等聯(lián)合應(yīng)用，均能改善患者預(yù)后［46］。KEYNOTE-189研究顯示：既往未經(jīng)治療、無表皮生長因子受體或間變性淋巴瘤激酶突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者，在標(biāo)準(zhǔn)化療（即培美曲塞和鉑基藥物）中聯(lián)合派姆單抗與單純化療相比，可顯著延長OS和PFS［47］。此外，KEYNOTE-407研究提示：從前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者，在化療中加入派姆單抗（即卡鉑加紫杉醇或白蛋白紫杉醇）與單純化療相比也可顯著延長患者OS和PFS［48］。也有研究表明：單獨(dú)使用PD-1/PD-L1 ICIs抑制劑治療合并MPE的NSCLC患者，無論腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，即使是>50%，其PFS和OS均差于無MPE的患者［49-50］，提示MPE可能是單獨(dú)免疫治療的不良預(yù)后因素。胸腔積液只是肺癌疾病發(fā)展不同階段的一個表現(xiàn)，惡性胸水的出現(xiàn)提示分期更晚，預(yù)后更差，無論從上述的大樣本臨床試驗分析還是個例報道，聯(lián)合治療更有效，但具體機(jī)制不明確［51］。另外，有MPE的患者在開始使用ICIs治療后出現(xiàn)積液增多的現(xiàn)象時，也可能是假性進(jìn)展，只要積液是可控的，且在其他方面沒有明確的進(jìn)展證據(jù)時，繼續(xù)密切謹(jǐn)慎地監(jiān)測治療是必要的，以避免錯失一個有效的治療方案［52］。以上結(jié)果表明，肺癌合并MPE的總體預(yù)后差，但I(xiàn)CIs出現(xiàn)后，預(yù)后得到了改善，且早期和聯(lián)合應(yīng)用免疫治療療效更好，但合并MPE的治療方案如何更科學(xué)的排兵布陣、治療療效如何客觀準(zhǔn)確評價，需要更多研究進(jìn)一步證明。

2.10 中醫(yī)中藥治療肺癌合并MPE的中醫(yī)治療有多種形式，包括中藥口服湯劑、中藥外敷、中藥制劑胸腔灌注等，其中中藥胸腔內(nèi)灌注治療應(yīng)用最為廣泛。一項Meta分析研究表明，常用的中藥中復(fù)方苦參注射液、欖香烯注射液和鴉膽子油乳注射液在提高M(jìn)PE患者有效率方面顯著優(yōu)于單藥順鉑；艾迪注射液、復(fù)方苦參注射液、欖香烯注射液和鴉膽子油乳注射液在提高患者生存質(zhì)量改善率方面顯著優(yōu)于順鉑［53］。該研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，欖香烯注射液在提高患者有效率和生存質(zhì)量改善率方面成為最有效干預(yù)措施的可能性最大。提示在使用中藥注射液治療MPE時可優(yōu)先考慮選擇欖香烯注射液。大量臨床試驗表明，中藥治療可調(diào)節(jié)患者的免疫功能，減輕臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，減少毒副作用。中藥具有副作用小、無耐藥性、療效好等優(yōu)點。雖然關(guān)于中藥制劑的文獻(xiàn)很多，但其具體作用機(jī)制尚不明確，可能與中藥注射液在治療MPE上具有益氣升陽、利水消腫、軟堅散結(jié)的獨(dú)特作用有關(guān)［54］，臨床上治療MPE中藥的應(yīng)用也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前關(guān)于中藥治療MPE的研究存在一些局限性，包括大部分研究質(zhì)量不高；納入研究基本為中文文獻(xiàn)，并且樣本量有限，不可避免地存在發(fā)表偏倚、選擇偏倚等；主要研究重點更多集中在生活質(zhì)量的改善上，且緩解率方面并不顯著，更高的緩解率由化療聯(lián)合中藥治療共同實現(xiàn)，單獨(dú)中藥治療緩解率有限。但增效減毒是其獨(dú)特的優(yōu)勢，隨著研究的深入，中藥治療肺癌合并MPE將有更廣闊的應(yīng)用前景。

2.11 其他治療方法①胸膜內(nèi)應(yīng)用纖溶蛋白治療：相關(guān)研究表明，尿激酶胸腔內(nèi)注射能使結(jié)核性胸腔積液中纖維分隔溶解，而針對肺癌相關(guān)的MPE伴纖維分隔，與安慰劑相比，胸膜內(nèi)使用尿激酶并不能減少呼吸困難或提高胸膜融合術(shù)的成功率，也不能作為胸膜融合術(shù)的輔助手段［55］，因此，在隨機(jī)試驗中患者使用纖溶蛋白（尿激酶）治療MPE與安慰劑組比較尚未得到更有效的證實；②熱療：胸腔熱灌注治療是近年發(fā)展起來治療MPE的物理方法，包括術(shù)中灌注法（該方法為行開胸手術(shù)結(jié)束后，關(guān)胸前向胸腔內(nèi)灌入溫?zé)嵴麴s水，持續(xù)一段時間后用吸引器將液體吸出。此種方法簡單易行，無須特殊治療設(shè)備，有一定效果。但由于人體有很強(qiáng)的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制，且灌入胸腔內(nèi)的熱水熱量散失很快，很難保證熱水恒溫以及胸腔內(nèi)各部位溫度均勻，因此屬于較為粗糙的治療方法，目前多用于肺癌手術(shù)后預(yù)防癌細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移的手段）、體外高頻熱療、恒溫水浴箱法、持續(xù)循環(huán)胸腔熱灌注治療等，多與化療藥物、中藥等聯(lián)合應(yīng)用，以提高療效，除術(shù)中灌注法外，其他均需要設(shè)備，部分醫(yī)院不具備可及性。

3 結(jié)語

目前，肺癌相關(guān)性MPE的治療主要包括針對原發(fā)病的全身系統(tǒng)治療和針對局部癥狀胸腔內(nèi)治療，二者根據(jù)患者實際情況而具體選擇，有時二者均不可或缺，采取聯(lián)合治療。肺癌MPE全身治療是針對肺癌的系統(tǒng)治療，包括化療、生物與免疫治療、靶向治療、抗血管治療、中醫(yī)中藥治療、舒緩治療等，為追求療效，一般需要聯(lián)合局部治療。雖然目前治療方面有了長足的進(jìn)展，尤其在靶向治療、抗血管生成治療及免疫治療方面，但MPE的治療仍是臨床上的難點之一。探尋療效最好、不良反應(yīng)最小的藥物組合或方法來控制MPE仍是亟待解決的問題。