模式識(shí)別受體PRRs在急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展①

刁一芮 丁奇 史淵源

（北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘 迫 綜 合 征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是繼發(fā)于肺內(nèi)或全身的炎癥反應(yīng)過程，由肺泡損傷導(dǎo)致并形成炎癥性非心源性的肺水腫。該綜合征表現(xiàn)為急性低氧血癥，胸部顯像顯示雙側(cè)肺浸潤(rùn)，并不完全由心力衰竭引起［1］。其有多種病因如敗血癥，細(xì)菌性肺炎，胃內(nèi)容物的吸入以及流行病毒等，例如H1N1和SARS，常導(dǎo)致爆發(fā)性呼吸衰竭和死亡［2］。如SARS-CoV和流感病毒感染所見，病原體誘發(fā)的肺損傷可發(fā)展為ALI/ARDS，ARDS是感染SARS-CoV或MERS-CoV患者死亡的主要原因［3-4］。2019年11月，中國(guó)湖北武漢出現(xiàn)新型冠狀病毒SARS-CoV-2，其感染常導(dǎo)致致死性炎癥反應(yīng)和ALI，其炎癥機(jī)制可能與病毒快速?gòu)?fù)制、細(xì)胞損傷、ACE2和抗病毒中和抗體（anti-S protein-neutralizing antibodies，anti-S-IgG）有關(guān)［5-6］。在過去20年中，ARDS的病死率一直保持在40%左右。目前以支持治療為主，重點(diǎn)是治療基礎(chǔ)疾病和床邊護(hù)理，包括機(jī)械通氣以及許多臨床試驗(yàn)中使用的藥物，如外源性表面活性物質(zhì)、皮質(zhì)類固醇以及β2受體激活物和他汀類藥物［7］。ARDS機(jī)制研究主要集中潛在生物標(biāo)志物，如促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-18中［8］。柏林定義（Berlin definition）是目前醫(yī)學(xué)界共識(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在低氧血癥的基礎(chǔ)上，ARDS輕度（動(dòng)脈血氧分壓與吸入氧氣之比200 mmHg

模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）是天然免疫系統(tǒng)中第一道防線的重要組成，在ALI/ARDS先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用［8］。PRRs激活先天免疫并調(diào)節(jié)后天免疫對(duì)感染和非感染免疫組織損傷，可促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）。PRRs包括Toll樣受體，NOD樣 受 體和RIGI樣受體［11］。PRRs可識(shí)別兩類配體，病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），是從壞死或垂死細(xì)胞釋放的內(nèi)源性分子［8，12］。TNF-α、IL-1β和IL-18等促炎因子的釋放依賴于PRRs啟動(dòng)炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，刺激自噬或細(xì)胞凋亡并誘導(dǎo)產(chǎn)生抗菌分子［8，12］。PRRs與PAMPs或DAMPs之間的相互作用導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的激活，上調(diào)炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，這些基因編碼促炎細(xì)胞因子、趨化因子以及參與PRRs信號(hào)調(diào)節(jié)的蛋白等［11，13］。PAMPs包含細(xì)菌細(xì)胞壁成分，如脂多糖（LPS）、細(xì)菌DNA序列、病毒RNA等。DAMPs包括熱激蛋白（heat shock proteins，HSP）、纖維蛋白原、透明質(zhì)酸以及高遷移率蛋白1（high mobility group box-1，HMGB-1）等［11］。

1 PRRs的種類

肺泡上皮由肺泡Ⅰ型細(xì)胞和Ⅱ型細(xì)胞構(gòu)成，大約95%的肺內(nèi)表面由Ⅰ型肺泡細(xì)胞構(gòu)建，兩種細(xì)胞類型通過其基底膜融合到內(nèi)皮細(xì)胞中，共同形成氣體交換屏障。Ⅱ型肺泡細(xì)胞履行許多已知的功能，包括肺表面活性物質(zhì)系統(tǒng)、肺泡液含量以及對(duì)損傷的Ⅰ型細(xì)胞替代具有重要作用［14］。Ⅱ型肺泡細(xì)胞和TLRs結(jié)合誘導(dǎo)趨化因子將免疫細(xì)胞募集到空域。嗜中性粒細(xì)胞跨上皮細(xì)胞遷移會(huì)釋放毒性介質(zhì)，如蛋白酶，ROS和NETs，它們?cè)谒拗鞣烙杏兄匾饔?，但?huì)引起內(nèi)皮和上皮損傷［10］。內(nèi)皮損傷標(biāo)志物主要為內(nèi)皮素-1和VWF抗原［7］。PRRs一類包括細(xì)胞外環(huán)境中識(shí)別PAMPs和DAMPs且位于血漿和內(nèi)體膜上的Toll樣受體（toll-like receptors，TLRs）和C型凝集素受體（C-type lectin receptors，CLRs）［15］。另一類包括識(shí)別細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中的DAMPs的RIG-Ⅰ樣受體（RIG-Ⅰ-like receptor，RLRs），HIN200和NOD樣受體（NOD-like receptors，NLRs），廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)中［15］。對(duì)病原體識(shí)別有意義的一點(diǎn)是TLRs和NLRs均具有LRR域而不具有CARD解旋酶［14］。

2 ALI/ARDS中相關(guān)PRRs的結(jié)構(gòu)和功能

2.1 跨膜PRRs據(jù)報(bào)道人類已經(jīng)鑒定出10種功能性TLRs，負(fù)責(zé)感應(yīng)細(xì)胞外、細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)泌體和溶酶體中的入侵病原體，即在脊椎動(dòng)物中高度保守的跨膜PRRs，包括定位于質(zhì)膜的TLR2/1、TLR2/6、TLR4、TLR10以及定位于核內(nèi)體的TLR3、TLR7、TLR8、TLR9［8，13］。具有不同N端糖基化程度的N末端富含亮氨酸的重復(fù)（leucine-rich repeat，LRR）結(jié)構(gòu)域形成了負(fù)責(zé)病原體感應(yīng)的特征性TLRs螺線管結(jié)構(gòu)。單個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域?qū)RR結(jié)構(gòu)域連接到胞質(zhì)Toll/IL-1受體（toll-like receptor/interleukin-1 receptor，TIR）C端尾端，該尾部募集TIR銜接子蛋白以啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［16］。

2.2 胞質(zhì)PRRs NOD樣受體（NOD-like receptors，NLRs）是可溶性胞質(zhì)蛋白，由C端LRR結(jié)構(gòu)域，中央核寡聚域（nuclear oligomerization domain，NOD）和可變N端效應(yīng)域組成。通過其效應(yīng)結(jié)構(gòu)域進(jìn)一步分為胱天蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域（caspase recruitment domain，CARD or NLRCs），熱蛋白結(jié)構(gòu)域（pyrin domain，PYD or NLRPs）或凋亡蛋白結(jié)構(gòu)域的桿狀抑制物（baculoinhibitor of apoptosis protein domain，NAIPs or NLRBs）［16］。與TLRs可以識(shí)別表面上的病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）不同，NLRs在細(xì)胞內(nèi)部被激活并形成炎癥體的一部分，由具有不同NLRs（例如NLRP1b，NLRP3和NLRC4）的多蛋白復(fù)合物形成，這些炎癥體還可以作為caspase-1激活平臺(tái)來控制IL-1β和IL-18等白介素的成熟和分泌［17-18］。肺上皮細(xì)胞表達(dá)的NLRs包括NOD1和NOD2，其可以結(jié)合細(xì)菌肽聚糖，激活MAPK信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路和自噬通路［16］。

RLRs是 胞 質(zhì)PRRs，RLRs是DExD/H結(jié) 構(gòu) 域RNA解旋酶家族的成員，可檢測(cè)導(dǎo)致IFN（例如IFN-α和IFN-β）產(chǎn)生的RNA病毒，RLR家族包括RIG-Ⅰ，MDA5，LGP2受體［19-20］。RIG-Ⅰ和MDA5含有RNA解旋酶結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)能觸發(fā)下游信號(hào)通路的CARD樣結(jié)構(gòu)域，而LGP2缺乏CARD樣結(jié)構(gòu)域［19］。據(jù)研究LGP2可以調(diào)節(jié)RIG-Ⅰ和MDA5信號(hào)傳導(dǎo)。在病毒感染期間，RIG-Ⅰ被dsRNA或5'-ppp RNA激活，而MDA5被dsRNA激活［20］。

3 PRRs在ALI/ARDS中的角色

3.1 TLRs在肺上皮細(xì)胞和經(jīng)典免疫細(xì)胞之間，TLRs的表達(dá)和定位可能不同，研究發(fā)現(xiàn)在炎癥條件下，TLR4重新定位于細(xì)胞膜，且對(duì)LPS敏感性增加，已被RSV感染的肺上皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)［14］。刺激TLR4可以觸發(fā)兩個(gè)下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活：依賴MyD88或依賴TRIF的途徑。研究表明，通過TLR4-TRIF-TRAF6進(jìn)行的先天性免疫信號(hào)傳導(dǎo)是決定體內(nèi)急性肺衰竭易感性的關(guān)鍵遺傳途徑［21］。一般情況下，PRRs活化炎癥的主要方面是NF-κB依賴性基因轉(zhuǎn)錄，另一方面是IFN調(diào)節(jié)因子依賴性基因轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致了IFN的產(chǎn)生以及隨后IFN刺激基因的表達(dá)［14］。研究表明，LPS作為配體可以激活細(xì)胞膜上的TLR4，并啟動(dòng)下游炎癥反應(yīng)信號(hào)通路的表達(dá)，并最終通過上調(diào)炎癥或壞死因子IL-1β、IL-6和TNF-α，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)［22］。TLR信號(hào)通路中的TLR2在LPS誘導(dǎo)的ALI組織中顯著過表達(dá)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甘草酸通過抑制TLR2可以減少LPS引起的ALI［23］。

3.2 NLRs NLRP3屬于NOD樣受體家族，是研究最多的NLRs，可以被PAMPs與DAMPs信號(hào)激活，形成多聚體蛋白復(fù)合物，稱為NLRP3炎癥體［15］。研究發(fā)現(xiàn)幾種分子和細(xì)胞事件可以作為NLRP3炎癥體激活的觸發(fā)因素，包括K+外排、Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)、ROS、線粒體功能障礙和溶酶體破裂［24］。NLRP3炎癥體作為一種細(xì)胞炎癥反應(yīng)途徑，其高表達(dá)通常會(huì)觸發(fā)慢性炎癥反應(yīng)過程并最終釋放IL-1β和IL-18［22］。炎癥體激活的標(biāo)志是caspase-1介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的分泌［25］。NLRP3的缺失可以防止高氧血癥引起的ALI，因此，NLRP3炎癥體可能是ALI藥物治療的有效靶點(diǎn)［26］。

3.3 RLRs RLRs家族受體RIG-Ⅰ和MDA5在病毒感染后，可以靶向病毒復(fù)制復(fù)合物（viral replication complexes，vRC），進(jìn)而感知應(yīng)激顆粒中的RNA病毒并形成抗病毒應(yīng)激顆粒（antiviral stress Granules，avSG）［27］。MDA5或RIG-Ⅰ的激活會(huì)導(dǎo)致CARD與病毒信號(hào)（mitochondrial activator of virus signaling，MAVS）蛋白線粒體激活物的CARD相互作用，MAVS是RLRs的必需信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)接頭蛋白［28］。RIG-Ⅰ和MDA5通過共同的銜接子MAVS信號(hào)響應(yīng)病毒感染而產(chǎn)生IFN，RLR級(jí)聯(lián)分泌的IFN-β與IFN受體結(jié)合，以指導(dǎo)JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)和IFN刺激基因（interferon stimulated genes，ISG）ISGF3的依賴性表達(dá)，RLRs也導(dǎo)致IL-10家族細(xì)胞因子Ⅲ型干擾素（IFN-λ）的表達(dá)［29］。RLRs信號(hào)可與炎癥體信號(hào)相互串?dāng)_，研究發(fā)現(xiàn)RNA病毒感染可通過MAVS誘導(dǎo)炎癥體活化，MAVS與NLRP3相互作用并與線粒體相關(guān)膜（mitochondrial associated membrane，MAM）直接締合，并促進(jìn)NLRP3寡聚化，導(dǎo)致caspase-1激活并釋放成熟的IL-1β驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)［28］。

4 調(diào)控ALI/ARDS的作用機(jī)制

4.1 TLRs介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路有研究發(fā)現(xiàn)，禽流感病毒感染引起的ALI產(chǎn)生內(nèi)源性氧化磷脂，可刺激TLR4，并發(fā)現(xiàn)缺乏TLR4的小鼠對(duì)禽流感致死率有耐藥性，TLR4遺傳失活可以顯著減弱ALI，而TLR3、TLR9對(duì)肺病理沒有影響，ALI的嚴(yán)重程度受造血細(xì)胞上TLR4表達(dá)的控制，并將TLR4鑒定為ALI的易感基因［13-21］。根據(jù)不同的適配器分子骨髓分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）和TRIF的使用情況，TLR信號(hào)通路大致可分為兩種不同的通路［13］。MyD88是TLR/IL-1受體（toll-like receptor/interleukin-1 receptor，TIR）通路的關(guān)鍵適配器，TIR能夠促進(jìn)ALI進(jìn)展［30］。除TLR3外，所有TLR都共享MyD88依賴性途徑來激活NF-κB。由TIRAP、MyD88、IRAK4、IRAK1和TRAF6組成的蛋白質(zhì)復(fù)合物介導(dǎo)NF-κB刺激［14］。已被證實(shí)TLR4/TRAM/TRIF信號(hào)級(jí)聯(lián)在流感病毒感染和酸性損傷模型可引起ALI/ARDS加重。TRIF信號(hào)通過IKK-?和IRF3激活或通過TRAF6介導(dǎo)的NF-κB激活［21］。MyD88依賴TIR激活可引起下游分子核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB激活，NF-κB激活導(dǎo)致編碼炎癥性細(xì)胞因子，急性期蛋白，免疫受體和趨化因子的基因表達(dá)增強(qiáng)，這些因子在募集嗜中性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中扮演重要角色［30-31］。NF-κB激活后可進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)多種炎癥因子的釋放，如IL-1β、IL-18、IL-6、TNF-α等［32］。MyD88基因敲除可抑制NF-κB激活，減少TNF-α和IL-1的表達(dá)和釋放，可減緩ALI/ARDS［30］。

4.2 NLRP3炎癥體及其信號(hào)通路NLRP3炎癥體活化和IL-1β的后續(xù)成熟與ALI有關(guān)，導(dǎo)致炎癥和纖維化。纖維增生在ARDS患者中較早出現(xiàn)，NLRP3炎癥體的激活在ALI和肺纖維化中起重要作用，NLRP3炎癥體的產(chǎn)物IL-1β是肺部急性炎癥，是重塑和纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)，通過促進(jìn)促纖維化介質(zhì)的表達(dá)和成纖維細(xì)胞的活化，導(dǎo)致膠原沉積在肺內(nèi)［33-34］。研究表明，NLRP3炎癥體在各種感染性病因如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和病毒病原體如A型流感病毒引起的ALI中起關(guān)鍵作用［33，35］。細(xì)菌內(nèi)毒素如LPS是可以激活TLR4受體，并通過NF-κB途徑來上調(diào)NLRP3和pro-IL-1β、pro-IL-18的基因表達(dá)［15，18］，NLRP3炎癥體活化可能與波形蛋白相關(guān)，其激活需要兩個(gè)信號(hào)：第1個(gè)信號(hào)由微生物分子或內(nèi)源性細(xì)胞因子介導(dǎo)，通過激活NF-κB信號(hào)通路上調(diào)NLRP3和pro-IL-1β的表達(dá)［33］。第2個(gè)信號(hào)由DAMPs介導(dǎo)，導(dǎo)致多蛋白復(fù)合物組裝。激活后，caspase-1蛋白水解細(xì)胞因子pro-IL-1β和pro-IL-18，導(dǎo)致IL-1β和IL-18的成熟和釋放，IL-1β和IL-18分泌到肺環(huán)境中會(huì)導(dǎo)致ALI［35］。

4.3 MAPK信號(hào)通路在ALI/ARDS中的細(xì)胞因子如IL-1β、TNF-α等，主要是通過p38 MPAK信號(hào)通路，由幾個(gè)的TLRs誘導(dǎo)的促炎癥信號(hào)以及NOD1和NOD2涉及ERK、JNK和p38 MAPK激活［36］。MAPK信 號(hào) 組 分，包 括p38 MAPK、JNK、ERK［37］。p38 MAPK在多種環(huán)境和細(xì)胞壓力或炎癥細(xì)胞因子的作用下被強(qiáng)烈激活，其包括多個(gè)亞型［38］。目前大多數(shù)研究都集中在p38α上，p38γ和p38δ的作用有時(shí)被忽略［39］。研究表明，在作為炎癥反應(yīng)關(guān)鍵介質(zhì)的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中，p38γ和p38δ缺失均削弱了對(duì)TLR4和LPS的先天免疫應(yīng)答。在來自p38γ/δ缺陷小鼠的LPS刺激的巨噬細(xì)胞中，TNF-α、IL-1β和IL-10的產(chǎn)生嚴(yán)重降低，而IL-12和IFN-β的產(chǎn)生增加［40］。阻斷p38可下調(diào)內(nèi)皮或上皮細(xì)胞的凋亡，對(duì)肺泡-毛細(xì)血管屏障通透性產(chǎn)生保護(hù)作用，阻斷p38 MAPK信號(hào)通路可能通過抑制炎癥性巨噬細(xì)胞凋亡引起的細(xì)胞死亡來抑制過度的肺部炎癥［36］。

4.4 中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)NETs中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）存在于ARDS中，并與ARDS的嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)［41］。中性粒細(xì)胞通常與具有復(fù)雜血栓炎癥活動(dòng)的血小板相關(guān)，觸發(fā)NETs形成，促使個(gè)體發(fā)生ARDS。有研究發(fā)現(xiàn)，血小板活化可誘導(dǎo)NETs形成，防止血小板活化或干擾NETs成分可保護(hù)肺部［2］。NETs是與中性粒細(xì)胞衍生的抗菌蛋白復(fù)合的絲狀染色質(zhì)纖維，是病原體封閉和清除的先天機(jī)制，但NETs過?？蓪?dǎo)致炎癥和損傷［10，42］。NETs結(jié)構(gòu)由與組蛋白相關(guān)的DNA組成，也有粒狀蛋白，如彈性蛋白酶和髓過氧化物酶，以及一些細(xì)胞質(zhì)蛋白［43-44］。NETs可能導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管受損，肺內(nèi)皮受到炎癥介質(zhì)的攻擊從其正常的抗血栓形成和抗炎表型轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺ㄐ纬珊痛僬尺B［45-46］。研究發(fā)現(xiàn)，在流感病毒誘導(dǎo)小鼠中，嗜中性粒細(xì)胞過度募集、活化和毒性酶釋放可加劇病毒感染對(duì)肺泡上皮的損害，導(dǎo)致血管滲漏，肺水腫和低氧血癥，并最終發(fā)展為ARDS［45］。中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)釋放大量NETs，因其具有細(xì)胞毒性或充當(dāng)內(nèi)源DAMPs來促進(jìn)先天免疫和系統(tǒng)性炎癥。此外，NETs可能反過來將更多的炎癥細(xì)胞吸引到受損部位，研究發(fā)現(xiàn)NETs在急性期通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化到M1表型而促進(jìn)ARDS炎癥［42］，并通過增加細(xì)胞因子產(chǎn)生來放大炎癥，從而促進(jìn)ALI/ARDS［44］。

4.5 Nrf2信號(hào)通路和自噬在ALI/ARDS中，急性炎癥發(fā)生時(shí)，肺中多種細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，肺泡巨噬細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞，可能產(chǎn)生活性氧（ROS），也可能是高氧血癥導(dǎo)致的線粒體或酶系統(tǒng)功能異常而產(chǎn)生ROS［47-48］。近年來，包括氧化磷脂（oxidized phospholipids，OxPLs）在內(nèi)的氧化基團(tuán)被認(rèn)為是PAMPs，被一些保守的PRRs檢測(cè)到，并發(fā)現(xiàn)酸的吸入可觸發(fā)肺氧化應(yīng)激機(jī)制和OxPLs的產(chǎn)生，觸發(fā)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，并通過TLR4激活Nrf2通路并誘導(dǎo)自噬，引起ALI［21，49］。研究表明，Nrf2可能是人類ARDS易感性的候選基因［50］。Nrf2作為基本亮氨酸拉鏈保護(hù)轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)和抗氧化基因方面起著關(guān)鍵作用［51］。氧化應(yīng)激是由于抗氧化系統(tǒng)失調(diào)而導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力和ROS形成失衡的狀態(tài)［51］。眾所周知，氧化應(yīng)激介導(dǎo)的Nrf2磷酸化、Keap1的氧化修飾和共價(jià)修飾以及蛋白酶體抑制與Nrf2的大量激活有關(guān)［52］。在ALI/ARDS中，ROS修飾Keap1，使Nrf2無法泛素化，并進(jìn)入細(xì)胞核，與抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）結(jié)合，并參與ARE相關(guān)基因表達(dá)及轉(zhuǎn)錄［47，51］。Nrf2也可以在ALI/ARDS期間通過自噬來調(diào)節(jié)。銜接子p62是一種自體吞噬接頭蛋白，p62與Keap1結(jié)合，將其隔離到自噬體中并允許Nrf2積累，達(dá)到Nrf2通過調(diào)節(jié)自噬來保護(hù)肺損傷的作用［47，49，53］。

4.6 RAGE信號(hào)通路晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）是一種促炎癥模式識(shí)別受體PRRs，RAGE在肺遠(yuǎn)端與肺泡上皮共定位，其具有放大細(xì)胞炎癥反應(yīng)的功能［54-55］。RAGE是免疫球蛋白超家族的跨膜受體，主要位于Ⅰ型細(xì)胞基底表面并被認(rèn)為是Ⅰ型肺泡細(xì)胞損傷的新標(biāo)志物，RAGE與ARDS嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)［56-57］。ARDS期間RAGE表達(dá)上調(diào)顯著，減少RAGE活化可能是肺損傷的治療靶標(biāo)［58］。激活的RAGE通過保持穩(wěn)定的新合成NF-κBp65信使RNA和蛋白質(zhì)導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB持續(xù)響應(yīng)。RAGE信號(hào)的主要副產(chǎn)物是形成ROS，其不同配體又可同時(shí)激活NF-κB和其他促進(jìn)炎癥機(jī)制，如增加VCAM-1的表達(dá)或細(xì)胞凋亡，引起持續(xù)炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致

ALI［55-56，59］。

5 總結(jié)與展望

目前，SARS-CoV-2病毒正處于全球大流行，其嚴(yán)重感染者也可并發(fā)ARDS、敗血癥和膿毒癥休克以及多器官衰竭。高致病性CoVs、甲型流感病毒（influenza A virus，IAV）和埃博拉病毒會(huì)引起細(xì)胞因子/趨化因子過度和長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)，即細(xì)胞因子風(fēng)暴，ALI是肺泡環(huán)境和體循環(huán)中細(xì)胞因子風(fēng)暴的常見后果，大多數(shù)死于這些病毒的患者都會(huì)出現(xiàn)ARDS［3-4］。ARDS是ICU中多因素病因?qū)W綜合征，其病理生理學(xué)包括細(xì)胞凋亡過程，以及中性粒細(xì)胞通過IL觸發(fā)炎癥過程，導(dǎo)致間質(zhì)水腫，在某些情況下還包括纖維化再生過程［7］。PRRs作為人體免疫的第一道防線，單個(gè)PRRs誘導(dǎo)多效性結(jié)果的細(xì)胞機(jī)制是復(fù)雜的，是各種PRRs之間相互作用介導(dǎo)的，目前我們還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能預(yù)測(cè)整個(gè)免疫反應(yīng)［13］。降低特定PRRs的活性，但仍允許其他PRRs對(duì)感染作出反應(yīng)，可采取針對(duì)特定領(lǐng)域PRRs結(jié)構(gòu)以及針對(duì)激酶活性或信號(hào)傳導(dǎo)中涉及的一些調(diào)節(jié)蛋白的策略［60］。由于巨噬細(xì)胞可以利用依賴TRIF和MyD88的兩種途徑來誘導(dǎo)細(xì)胞因子，可通過TRIF抑制來最小化ALI，同時(shí)又不影響依賴MyD88的先天免疫功能［21］。TLR4信號(hào)涉及多種炎癥過程，抑制TLR4受體并調(diào)節(jié)其信號(hào)通路可能成為ALI的有效治療策略［61］。

研究顯示OxPLs可通過TLR4-TRIF信號(hào)增加A型流感病毒感染小鼠肺巨噬細(xì)胞因子/趨化因子的產(chǎn)生來促進(jìn)ALI，因此，抑制OxPLs的策略可能對(duì)抑制hCoVs誘導(dǎo)的炎癥有價(jià)值［4］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）通過抑制LPS-TLR4途徑對(duì)LPS誘導(dǎo)小鼠ALI具有保護(hù)作用，且ACE2是病毒的進(jìn)入受體，采取ACE2相關(guān)疫苗、抑制物等可能成為有效措施［5，62］。TLR激活物和拮抗物在抗病毒藥物和疫苗佐劑的應(yīng)用中可能是一種具有治療多種呼吸道感染廣譜潛力的化合物，TLR3和TLR4激活物對(duì)SARS CoV感染有保護(hù)作用［63］。

本文從PRRs所包括的跨膜受體、胞質(zhì)受體以及炎癥通路，闡述PRRs在ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制中的作用，未來進(jìn)展將取決于開發(fā)新的可以促進(jìn)和加強(qiáng)肺修復(fù)的療法，以期為重大疾病中發(fā)生的ALI/ARDS提供新的治療思路。