阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的靜息態(tài)功能磁共振成像數(shù)據(jù)分析方法研究進(jìn)展

郭燕，陳光斌*，熊妍希

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院放射影像中心，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市人民醫(yī)院放射影像中心，湖北 十堰442000；*通信作者 陳光斌 13635713448@163.com

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種睡眠呼吸紊亂疾病，也是一種全身性疾病，主要是由于上呼吸道部分或完全塌陷造成夜間睡眠時(shí)出現(xiàn)周期性的低氧-再?gòu)?fù)氧，從而形成慢性間歇性低氧，引起全身多器官損害。OSAHS的主要臨床表現(xiàn)為夜間睡眠過(guò)程中打鼾、反復(fù)呼吸暫停和覺(jué)醒，睡眠結(jié)構(gòu)受到破壞，引起白天嗜睡，同時(shí)出現(xiàn)晨起口干、頭痛等癥狀，長(zhǎng)期嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且患者在認(rèn)知功能方面較健康人群存在不同程度損傷，主要表現(xiàn)為注意力、記憶力、執(zhí)行力、警惕性及學(xué)習(xí)等功能減退[1]。不同國(guó)家、地域OSAHS的患病率存在差異，我國(guó)患病率約為3.14%～4.73%[2-3]。目前我國(guó)已經(jīng)進(jìn)入人口老齡化階段，年齡在很大程度上影響OSAHS的發(fā)病，因此其患病率也會(huì)逐年升高。

目前有多種成像技術(shù)研究OSAHS的腦灰質(zhì)體積、腦白質(zhì)和腦功能連接[4-7]。靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是研究反映靜息狀態(tài)（安靜、閉眼、清醒）下大腦的自發(fā)性活動(dòng)，操作方便、重復(fù)性好，在研究中得到廣泛使用。諸多學(xué)者運(yùn)用這項(xiàng)新技術(shù)探究疾病引起的腦功能變化，并在OSAHS的腦功能改變方面取得一定的研究成果。采用rs-fMRI技術(shù)能夠在OSAHS患者腦結(jié)構(gòu)發(fā)生變化之前對(duì)腦功能進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，從而早期發(fā)現(xiàn)大腦功能損傷，并且能夠更直觀地從神經(jīng)病理生理方面解釋患者認(rèn)知等功能減退的發(fā)生機(jī)制，為臨床診斷和治療提供新思路。

1 OSAHS的rs-fMRI數(shù)據(jù)分析方法

fMRI是一種非侵入性的成像技術(shù)，能夠同時(shí)滿足空間和時(shí)間上的高分辨率，主要反映大腦內(nèi)部的活動(dòng)狀態(tài)，無(wú)創(chuàng)地把大腦的功能狀態(tài)轉(zhuǎn)化成可以人工評(píng)估的影像化狀態(tài)[8]，使其能更直觀地判斷大腦的功能變化。fMRI主要根據(jù)大腦功能區(qū)域被信號(hào)激活時(shí)血液中的含氧血紅蛋白與脫氧血紅蛋白之間的含量變化進(jìn)行成像。rs-fMRI不需要設(shè)計(jì)復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)任務(wù)，只要求患者處于靜息狀態(tài)下對(duì)大腦進(jìn)行掃描，從而能夠較穩(wěn)定地提取分析出基于大腦的多個(gè)神經(jīng)功能控制網(wǎng)絡(luò)，主要類型包括初級(jí)感覺(jué)與知覺(jué)控制網(wǎng)絡(luò)（運(yùn)動(dòng)、聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)）和高級(jí)感覺(jué)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)（語(yǔ)言、注意、執(zhí)行運(yùn)動(dòng)控制、工作記憶、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)），許多學(xué)者在此基礎(chǔ)上嘗試運(yùn)用不同rs-fMRI數(shù)據(jù)處理分析方法對(duì)OSAHS患者大腦各神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析。

目前常用的rs-fMRI數(shù)據(jù)處理分析方法包括局部方法[局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）]、功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）[基于種子點(diǎn)的FC、獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）、體素鏡像同倫連接]、圖論方法[基于圖論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析、度中心性（degree centrality，DC）分析]。

2 OSAHS的局部方法

2.1 ReHo ReHo是基于數(shù)據(jù)處理驅(qū)動(dòng)對(duì)大腦局部進(jìn)行分析，以其在大腦內(nèi)部劃分的每一個(gè)體素與相鄰體素之間存在時(shí)間序列上的一致性為主要理論研究基礎(chǔ)。主要通過(guò)精確計(jì)算每一個(gè)體素的肯德?tīng)柡椭C系數(shù)，以此間接反映人體局部腦區(qū)內(nèi)各神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的高度同步性。ReHo值高低與大腦區(qū)域的神經(jīng)元細(xì)胞活動(dòng)程度一致性水平高低相對(duì)應(yīng)。

張泉[9]采用ReHo方法研究OSAHS，發(fā)現(xiàn)ReHo值升高的腦區(qū)以感覺(jué)運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域?yàn)橹?，ReHo值降低的腦區(qū)以認(rèn)知相關(guān)區(qū)域?yàn)橹鳎茰y(cè)OSAHS患者認(rèn)知功能下降與相關(guān)腦區(qū)損傷有關(guān)。其他研究[10-12]進(jìn)一步證實(shí)認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的一致性改變。多項(xiàng)研究對(duì)治療前后OSAHS進(jìn)行對(duì)比，評(píng)估治療方式的有效性，穆新暖等[13]對(duì)持續(xù)正壓通氣治療前后OSAHS患者、張蓮[14]對(duì)手術(shù)治療前后OSAHS患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)持續(xù)正壓通氣和手術(shù)治療緩解患者通氣障礙后，部分腦區(qū)ReHo值較前明顯增大，表明及時(shí)干預(yù)治療能在一定程度上改善腦功能損害，但是這些腦區(qū)尚處于代償階段，并未完全恢復(fù)成正常的功能狀態(tài)，因此還需要更長(zhǎng)期追蹤隨訪判斷遠(yuǎn)期預(yù)后。陳婷等[15]對(duì)OSAHS分析發(fā)現(xiàn)，ReHo值變化的區(qū)域主要位于右側(cè)大腦半球，表明大腦半球之間出現(xiàn)不對(duì)稱性分布，大腦之間的平衡重新排列，且以右側(cè)為主，其原因可能是由于血液對(duì)兩側(cè)大腦半球間的供應(yīng)不同，或是其他因素造成，但目前并未研究這種左、右側(cè)大腦半球的不對(duì)稱性分布。

2.2 ALFF ALFF從能量角度對(duì)相應(yīng)體素的血氧信號(hào)進(jìn)行量化，從而間接反映腦神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)的強(qiáng)弱水平。神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，ALFF增大，反之減低，在此基礎(chǔ)上部分學(xué)者對(duì)OSAHS患者進(jìn)行腦功能狀態(tài)研究。

秦粽?qǐng)@等[16]發(fā)現(xiàn)組成默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的部分腦區(qū)如雙側(cè)海馬等發(fā)生ALFF改變，推測(cè)這些功能異常腦區(qū)造成記憶力、情緒等相關(guān)的高級(jí)功能改變；同時(shí)，參與執(zhí)行功能的右側(cè)額中回ALFF增高，提示大腦發(fā)生代償彌補(bǔ)部分腦區(qū)活性下降的變化。Khuu等[17]也發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)功能受到間歇性缺氧的影響，從而發(fā)生功能改變。張慧欣[18]對(duì)手術(shù)前后中重度OSAHS進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后腦區(qū)ALFF較術(shù)前增高，相應(yīng)腦功能出現(xiàn)改變，可能對(duì)患者的認(rèn)知功能有所緩和，但是否會(huì)出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)還需更大樣本量和縱向研究證實(shí)。李海軍等[19]分析不同頻段下腦區(qū)ALFF的變化，發(fā)現(xiàn)slow-4頻段較slow-5頻段顯示出更廣泛的ALFF差異腦區(qū)，表明slow-4頻段對(duì)于探測(cè)大腦的自發(fā)性活動(dòng)更具有敏感性。

3 OSAHS的FC

3.1 基于種子點(diǎn)的FC 基于種子點(diǎn)的FC屬于模型驅(qū)動(dòng)方法，這種方法是根據(jù)研究者選取的種子點(diǎn)即感興趣區(qū)的平均時(shí)間序列與全腦各體素的時(shí)間序列做相關(guān)分析。雖然它能夠較直觀、準(zhǔn)確地詮釋整個(gè)研究的主要結(jié)果，但是同時(shí)需要研究者在借助主觀先驗(yàn)知識(shí)的基礎(chǔ)上事先準(zhǔn)確選取種子點(diǎn)，研究者的主觀先驗(yàn)意識(shí)會(huì)直接影響整個(gè)研究結(jié)果，選取的種子點(diǎn)不同，結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)較大差異。

劉玉婷[20]選取后扣帶回為種子點(diǎn)研究OSAHS患者靜息態(tài)下默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的FC的變化，發(fā)現(xiàn)FC改變的腦區(qū)與OSAHS患者的認(rèn)知相關(guān)功能特征存在顯著相關(guān)性，從而推測(cè)大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)FC異常可能參與了患者認(rèn)知功能損傷，為解釋OSAHS患者認(rèn)知損害的神經(jīng)病理生理機(jī)制提供一定的見(jiàn)解。Song等[21]以海馬和尾狀核為種子點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者海馬與丘腦、海馬旁回等腦區(qū)FC受損，可能是患者出現(xiàn)抑郁癥狀和焦慮情緒的基礎(chǔ)；左、右尾狀核與雙側(cè)額下回、右側(cè)角回FC受損，推測(cè)可能是造成OSAHS患者獎(jiǎng)賞處理和認(rèn)知能力損害的原因。Park等[22]選取島葉為種子點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)島葉與全腦多個(gè)腦區(qū)之間出現(xiàn)異常連接，包括額葉、頂葉、扣帶回等腦區(qū)，這些受影響的腦區(qū)主要參與自主神經(jīng)、情感、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)以及認(rèn)知等功能，同時(shí)這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異?？赡軙?huì)影響相應(yīng)副交感與交感神經(jīng)的相互作用以及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)的整合，而這些異常的FC可能是由于腦結(jié)構(gòu)改變所致；但并未同時(shí)進(jìn)行腦灰質(zhì)體積分析，如需要分析腦功能與結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)性，還需進(jìn)一步行功能和結(jié)構(gòu)相結(jié)合的多模態(tài)研究。此外，Kang等[23]對(duì)高原地區(qū)OSAHS患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)后扣帶回與大腦其他腦區(qū)的FC并未出現(xiàn)明顯變化，推測(cè)可能是由于長(zhǎng)期缺氧環(huán)境大腦產(chǎn)生了適應(yīng)性。Qin等[24]同樣對(duì)高海拔地區(qū)OSAHS患者進(jìn)行分析，卻發(fā)現(xiàn)后扣帶回FC出現(xiàn)異常改變。兩項(xiàng)研究結(jié)果相反，其原因可能是兩者納入患者的嚴(yán)重程度和樣本量不同。

3.2 ICA ICA屬于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的多元分析方法，是由現(xiàn)代盲源圖像分離分析技術(shù)逐步發(fā)展而來(lái)的一種信號(hào)圖像處理分析方法，與種子點(diǎn)FC不同，它不需要假設(shè)模型，直接將源信號(hào)分解為相互獨(dú)立的成分。這種方法也存在一些缺點(diǎn)，如獨(dú)立信號(hào)的個(gè)數(shù)不能確定、對(duì)分解后獨(dú)立信號(hào)的理解比較難等。

通過(guò)ICA技術(shù)的運(yùn)用，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)、聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和額頂網(wǎng)絡(luò)等具有高重復(fù)性的大腦靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，在此基礎(chǔ)上許多學(xué)者深入探索各網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在機(jī)制，為探明OSAHS的認(rèn)知損害等提供進(jìn)一步的見(jiàn)解。Zhang等[25]運(yùn)用ICA方法確定了7個(gè)感興趣的網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的認(rèn)知和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)受到損害，但是對(duì)于視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)的功能并未發(fā)現(xiàn)異常改變；孫雨美[26]同樣發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的多個(gè)靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)存在FC異常。目前研究最多的是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，它負(fù)責(zé)維持人腦靜息狀態(tài)下最基本的認(rèn)知活動(dòng)，既往研究[27-28]發(fā)現(xiàn)OSAHS患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及其亞區(qū)在一定程度上受到損傷，但是部分研究結(jié)果表明默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中的FC與認(rèn)知功能無(wú)必然聯(lián)系，因此還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并分析不同病情程度OSAHS的認(rèn)知變化。Taylor等[29]提取凸顯網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)SN內(nèi)的FC強(qiáng)度與神經(jīng)節(jié)后肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)突發(fā)事件（burst incidence，BI）呈顯著正相關(guān)，而與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的FC無(wú)關(guān)，表明BI與SN內(nèi)的FC之間具有特異性并具有興奮交感神經(jīng)的作用；同時(shí)，Lin等[30]發(fā)現(xiàn)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)中較強(qiáng)的交感神經(jīng)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中較弱的副交感神經(jīng)會(huì)影響神經(jīng)內(nèi)在結(jié)構(gòu)。

3.3 體素鏡像同倫連接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC） VMHC主要分析兩側(cè)大腦半球之間的功能連通性，目前已經(jīng)廣泛用于研究多種疾病大腦半球間的FC，如帕金森病、癲癇、抑郁癥等[31-33]。目前運(yùn)用VMHC研究OSAHS的報(bào)道較少，Liu等[34]采用VMHC方法對(duì)OSAHS患者進(jìn)行大腦半球間的FC分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAHS患者兩側(cè)距狀回和楔前葉的VMHC明顯增高，同時(shí)呼吸暫停低通氣指數(shù)和上述腦區(qū)VMHC的變化系數(shù)呈正相關(guān)，而楔前葉是組成默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的重要部分，由此推測(cè)反復(fù)呼吸暫停會(huì)引發(fā)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能異常，同時(shí)大腦為了維持正常的活動(dòng)，會(huì)發(fā)生相應(yīng)的代償反應(yīng)，以補(bǔ)償活性下降腦區(qū)的功能。

4 圖論方法

4.1 基于圖論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò) Watts等[35]于1998年首次提出“小世界”網(wǎng)絡(luò)的概念，它介于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)之間，兼有較高的聚類系數(shù)（Cp）和較短的最短路徑長(zhǎng)度（Lp）的拓?fù)鋵傩?，反映其功能分離與整合的特性，從而保證網(wǎng)絡(luò)在局部和全局水平高效而低耗能的信息交流。Park等[36]運(yùn)用圖論方法研究OSAHS患者全腦FC與網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩灾g的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的FC異常累及整個(gè)大腦，同時(shí)大腦網(wǎng)絡(luò)的整合效率明顯降低。Huang等[37]發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的Cp、Lp、局部效率和全局效率明顯降低，表明小世界拓?fù)鋵傩缘淖兓赡茉从诖竽X功能障礙，并且可能反映大腦功能損害。既往研究[38-41]也表明OSAHS組與對(duì)照組在功能網(wǎng)絡(luò)中均表現(xiàn)出小世界特性，前者的拓?fù)鋵傩杂兴淖?，從而提示OSAHS患者的功能網(wǎng)絡(luò)在局部和整體水平上仍表現(xiàn)為信息傳遞的高效性和低耗能性，但其內(nèi)部傳導(dǎo)效率降低。

4.2 DC 基于體素水平的DC是一種基于圖論的體素水平網(wǎng)絡(luò)測(cè)量工具，DC表示給定體素與其余全腦體素的FC的數(shù)量，而不是特定節(jié)點(diǎn)或區(qū)域之間的連接數(shù)量?；隗w素的DC可以實(shí)現(xiàn)繪制大腦功能中樞，而不需要事先確定節(jié)點(diǎn)或感興趣區(qū)。這種方法可靠性更強(qiáng)，同時(shí)在敏感性和特異性方面有顯著優(yōu)勢(shì)，能夠使腦網(wǎng)絡(luò)連接更完整、快捷，更加有效地利用信息資源，從而更好地體現(xiàn)大腦功能改變。Li等[42]對(duì)重度OSAHS患者的大腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)病例組和對(duì)照組的功能中樞在空間上呈現(xiàn)較高的相似性，但病例組部分腦區(qū)DC值表現(xiàn)異常，如后扣帶回、左額上回等的DC值減低，右側(cè)眶額葉、雙側(cè)小腦后葉等的DC值增高，表明OSAHS患者的中樞功能出現(xiàn)異常，并且后扣帶回和左側(cè)額上回的DC值與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分呈顯著正相關(guān)，而這兩個(gè)腦區(qū)參與認(rèn)知，為進(jìn)一步了解OSAHS患者的認(rèn)知功能障礙提供了思路。

綜上所述，不同數(shù)據(jù)分析方法均能夠分析OSAHS患者的腦功能改變，包括代償性和失代償性變化，由此能夠更好地認(rèn)識(shí)疾病臨床癥狀與腦功能改變之間的關(guān)系，為進(jìn)一步探索疾病的神經(jīng)病理生理機(jī)制提供方向。然而，目前多數(shù)研究均關(guān)注中重度OSAHS患者，對(duì)輕度患者研究較少，同時(shí)缺乏對(duì)疾病的縱向研究。在今后的研究中，擴(kuò)大對(duì)輕度OSAHS患者的研究和長(zhǎng)期隨訪不同嚴(yán)重程度患者腦功能變化的比較分析，能夠更好地認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)展過(guò)程?？傊瑢?duì)于OSAHS患者腦功能變化分析有待更高水平的研究方法完善，不斷深入、發(fā)展影像技術(shù)，提供更精確的診斷，以便臨床能夠更高效地治療。