基于超聲成像技術(shù)評(píng)價(jià)胎盤功能的研究新進(jìn)展

孫紅雙，任蕓蕓

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院超聲科，上海 200082；*通信作者 任蕓蕓 renyunyun@hotmail.com

胎盤是胚胎發(fā)育時(shí)高度血管化的器官，它將生長(zhǎng)發(fā)育中的胎兒與子宮壁相連接。胎盤的正常灌注和功能對(duì)于母體和胎兒循環(huán)中氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的交換以及胎兒血液中廢物的排出至關(guān)重要。超聲為胎盤結(jié)構(gòu)成像開辟了一條新的途徑——多普勒超聲可以提供與胎盤功能和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)的血管灌注信息。盡管胎盤對(duì)胎兒的重要性已達(dá)成共識(shí)，但在產(chǎn)科臨床實(shí)踐中更多地關(guān)注對(duì)胎兒的檢查，而忽略了胎盤的因素。本文擬對(duì)目前胎盤功能超聲成像的新興技術(shù)、未來發(fā)展趨勢(shì)和在圍生醫(yī)學(xué)中可能的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 胎盤功能檢查的必要性

胎盤是胎兒與母體之間物質(zhì)交換的重要器官，是胎兒的生命維持系統(tǒng)，保障母體和胎兒循環(huán)系統(tǒng)之間以最大效率進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及氣體交換，直至胎兒發(fā)育成熟。同時(shí)，胎盤是一個(gè)動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)，在整個(gè)妊娠過程中重塑和生長(zhǎng)，包括內(nèi)皮細(xì)胞通過滋養(yǎng)細(xì)胞侵入母體螺旋動(dòng)脈，形成低阻力、高電容的通道，為發(fā)育中的胎兒提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以滿足其在妊娠過程中的生理需求。胎盤的結(jié)構(gòu)與其功能相互交織，發(fā)育過程中經(jīng)歷的生物力學(xué)和化學(xué)力學(xué)變化可能促進(jìn)胎盤的正常生長(zhǎng)發(fā)育，為維持胎盤的正常功能提供正向反饋[1]。

胎盤功能不全是母親向胎兒輸送氣體和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少的癥狀的總稱。與胎盤功能不全相關(guān)的病理包括先兆子癇、胎兒生長(zhǎng)受限/宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、胎齡小和妊娠糖尿病等。胎盤功能不全也可能與自發(fā)性早產(chǎn)和妊娠失敗有關(guān)[2]，如合胞滋養(yǎng)細(xì)胞極易受到氧化應(yīng)激的影響，可能導(dǎo)致早孕流產(chǎn)。

胎盤在人體內(nèi)生存期最短，但卻是非常重要的器官，對(duì)母嬰圍生期甚至終身健康均具有很大的影響。胎盤功能異常會(huì)導(dǎo)致各種妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生，并且影響深遠(yuǎn)，其大小、形態(tài)及血流量等與母嬰孕期及產(chǎn)后長(zhǎng)期健康狀況密切相關(guān)。進(jìn)行胎盤研究可以獲得更具體的信息，有助于改善對(duì)妊娠并發(fā)癥及胎兒發(fā)育異常等疾病的深度認(rèn)識(shí)。醫(yī)學(xué)成像技術(shù)對(duì)于認(rèn)識(shí)胎盤功能在妊娠健康和進(jìn)展中的影響發(fā)揮重要作用。

2 傳統(tǒng)超聲檢查技術(shù)

盡管對(duì)妊娠系統(tǒng)的研究不斷增加，但目前對(duì)于其正常血管解剖和對(duì)胎盤交換功能的理解仍較為有限。由于無(wú)法對(duì)妊娠子宮進(jìn)行侵入性測(cè)量，并且使用的成像設(shè)備在妊娠安全等方面存在局限性，給胎盤功能研究帶來了許多挑戰(zhàn)。

超聲是產(chǎn)前檢查胎盤的主要方法，可以探查胎盤大小、形態(tài)、厚度、血流指數(shù)（flow index，F(xiàn)I）等的變化[3]。與MRI或CT相比，超聲檢查具有無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、便捷、無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)。然而在產(chǎn)前診斷中，僅有限的形態(tài)學(xué)變化等能用超聲波檢測(cè)到，多普勒超聲測(cè)量的胎盤阻力指數(shù)也僅用于間接評(píng)估和量化胎盤功能障礙的嚴(yán)重程度。此外，聲雜波和噪聲衰減也會(huì)影響胎盤解剖結(jié)構(gòu)的探查?，F(xiàn)有的臨床成像系統(tǒng)尚不能提供有關(guān)胎盤功能和胎兒環(huán)境的可操作信息，目前新興的成像方法著重考慮最小化細(xì)胞損傷、造影劑的無(wú)毒性、潛在的臨床可行性、成像深度和敏感性等，在保障妊娠安全的前提下，努力實(shí)現(xiàn)胎盤功能的精準(zhǔn)評(píng)估。

3 新興超聲成像技術(shù)

3.1 三維能量多普勒（three-dimensional power Doppler，3DPD）胎盤血流血管化定量分析 3DPD是用于量化胎盤和子宮肌層的血管形成技術(shù)，可以直接評(píng)價(jià)血液灌注器官的感興趣區(qū)域。多項(xiàng)前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，3DPD對(duì)妊娠12周左右子癇前期疾病具有很好的預(yù)測(cè)能力[4-5]。這種定量基于3個(gè)典型指標(biāo)：血管生成指數(shù)（vascularization index，VI）、血流指數(shù)（flow index，F(xiàn)I）和血管化血流指數(shù)（vascularization flow index，VFI）。VI是在給定的興趣體積中，顏色編碼的體素（帶有流動(dòng)的血液）與所有體素的比率。FI是分段體塊血管中所有彩色編碼體素的平均值，以任意單位表示。VFI是后兩個(gè)指標(biāo)的乘積。

盡管能量多普勒獲得的血管體積分?jǐn)?shù)是對(duì)胎盤功能的間接測(cè)量指標(biāo)，但其與胎盤結(jié)構(gòu)關(guān)系更密切，對(duì)評(píng)估胎盤發(fā)育和晚期風(fēng)險(xiǎn)具有重要價(jià)值[6]。使用3DPD評(píng)估胎盤功能研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期[6]和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩[7]患者的VI顯著降低。Lin等[8]發(fā)現(xiàn)3DPD檢測(cè)的胎盤VI、FI、VFI的變化趨勢(shì)與孕婦血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-2、促血管生成素-2水平密切相關(guān)。3DPD指標(biāo)在預(yù)測(cè)妊娠早期子癇疾病方面較子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)具有較大優(yōu)勢(shì)[9]。使用能量多普勒評(píng)估正常和妊娠前糖尿病患者的胎盤血管系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的胎盤血管體積分?jǐn)?shù)降低[10-11]。

然而，使用能量多普勒會(huì)使胎兒暴露于更高的超聲能量水平下，并且由于數(shù)據(jù)測(cè)量算法，機(jī)器環(huán)境設(shè)置不同以及觀察者自身和觀察者之間獲取和分析數(shù)據(jù)差異等問題會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生較大影響，3DPD胎盤血流血管化定量分析暫時(shí)無(wú)法全面應(yīng)用于臨床胎盤功能檢測(cè)[12]。目前研究證實(shí)，VI和VFI對(duì)宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和子癇前期的預(yù)測(cè)能力高于臍動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)[13]。

3.2 胎盤彈性模量評(píng)價(jià) 胎盤超聲彈性成像是一個(gè)相對(duì)較新的研究領(lǐng)域。超聲橫波彈性成像或聲輻射力脈沖成像均可用于無(wú)創(chuàng)評(píng)估胎盤組織組成，作為胎盤功能的間接指標(biāo)。橫波彈性成像利用高強(qiáng)度超聲脈沖產(chǎn)生橫波，然后利用低強(qiáng)度超聲測(cè)量橫向傳播的橫波速度評(píng)估組織彈性。Sugitani等[14]提出基于超聲彈性成像的聲輻射力脈沖成像，它涉及在目標(biāo)組織中使用一個(gè)短的聲推動(dòng)脈沖。最初的胎盤超聲彈性成像研究測(cè)量了妊娠晚期人胎盤的彈性模量，發(fā)現(xiàn)彈性模量與子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)無(wú)關(guān)，是一個(gè)獨(dú)立的評(píng)估指標(biāo)[15]。隨后的研究證實(shí)胎兒生長(zhǎng)受限與分娩后胎盤硬度增加有關(guān)，近年在測(cè)量妊娠中期和晚期胎盤時(shí)發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者的胎盤較正常胎盤更硬[16-17]。妊娠糖尿病患者也具有較高的胎盤硬度[18]，并且胎盤彈性與胎齡和胎盤成熟度無(wú)顯著相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)灌注期胎盤有血管收縮和血管擴(kuò)張表現(xiàn)，誘導(dǎo)血管功能改變影響測(cè)量的橫波速度[19]。

剪切波彈性成像在臨床應(yīng)用中面臨一些挑戰(zhàn)，特別是因?yàn)樽畲蟪上裆疃韧ǔＴ? cm左右，在很多條件下探查受限；同時(shí)對(duì)于體型纖瘦者，胎盤的前部組織可能較薄，彈性成像測(cè)量可能會(huì)受到換能器壓力的影響；此外，孕婦的呼吸等各種生理因素可能引起胎盤彈性模量的變化；且該方法的特殊性限制了其在后置胎盤功能診斷和監(jiān)測(cè)中的適用性。盡管胎盤彈性成像測(cè)量技術(shù)的質(zhì)量和穩(wěn)定性有待提高，但是這項(xiàng)技術(shù)在妊娠期間測(cè)量可能比較安全，并且相對(duì)容易實(shí)施。

3.3 人工智能技術(shù)的應(yīng)用 傳統(tǒng)的胎盤成熟度分級(jí)依賴于醫(yī)師的主觀判斷而且耗時(shí)較多，容易產(chǎn)生重復(fù)性及冗余性。劉智等[20]提出胎盤成熟度自動(dòng)分級(jí)，運(yùn)用零極點(diǎn)模型分析臍血流音頻多普勒信號(hào)參數(shù)分布規(guī)律，為胎盤自動(dòng)分級(jí)的進(jìn)一步研究提供了思路。Lei等[21]提出一種多模態(tài)多角度的判別式學(xué)習(xí)融合方法，利用高斯混合模型對(duì)圖像的高層信息特征提取及聚合，獲得更全面的信息，并取得了良好的診斷性能。

盡管胎盤成熟度自動(dòng)分級(jí)大大提高了評(píng)估效果，但傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)提取的有效特征十分有限，特征包含的細(xì)節(jié)信息也存在一定的限制[22]。隨著信息學(xué)的發(fā)展，基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法可以從大數(shù)據(jù)中提取更全面、更高級(jí)的特征。姜峰等[23]利用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提取卷積特征，并將其與手工特征結(jié)合形成混合描述符，精確度高達(dá)94.15%，比單一使用手工特征模型提升3.01%。

目前胎盤成熟度分級(jí)不能完全代表胎盤功能，兩者并不存在絕對(duì)的相關(guān)性；且由于超聲圖像質(zhì)量、機(jī)器調(diào)試等方面的影響，給評(píng)估模型的建立帶來了諸多挑戰(zhàn)。但計(jì)算機(jī)算法通過高分辨率成像將觀察到的解剖變化與功能聯(lián)系起來，并結(jié)合常規(guī)臨床超聲指標(biāo)，從而獲得鑒別正常和異常妊娠的新技術(shù)。Schilpzand等[24]提出了一種從二維超聲成像自動(dòng)定位胎盤位置的深度學(xué)習(xí)模型，對(duì)胎盤超聲圖像進(jìn)行二維超聲分割。Gupta等[25]結(jié)合深度學(xué)習(xí)技術(shù)通過超聲胎盤圖像的紋理分析預(yù)測(cè)妊娠期高血壓疾病，敏感度為60.4%～83.5%。這種先進(jìn)的建模方法帶來了機(jī)遇，表明未來研究的途徑是提供模型，既能提供正常妊娠的生理學(xué)特征，也能快捷、簡(jiǎn)便地協(xié)助臨床決策。未來可以進(jìn)一步探索圖像的超分辨率提取，結(jié)合多病種、多模態(tài)、多組學(xué)大數(shù)據(jù)等，融合各方面的數(shù)據(jù)分析胎盤的異質(zhì)性，更精確地評(píng)估胎盤功能。

3.4 高分辨率多普勒超聲 胎盤血管中的血流量減少是胎盤發(fā)育的一個(gè)重要特征，降低血壓和血流量能促進(jìn)母體和胎兒間的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氣體運(yùn)輸。然而，傳統(tǒng)多普勒超聲對(duì)較慢血流的敏感度有限。有研究提出通過改變采集方法或圖像處理方法提高多普勒超聲的敏感度[26]。使用平面波超聲的超快多普勒使微血管中定向慢血流的測(cè)量成為可能。這種使用非聚焦超聲波進(jìn)行更快圖像采集的技術(shù)的啟動(dòng)，實(shí)現(xiàn)了高幀速率多普勒?qǐng)D像[27]。近期有研究基于幀乘和非線性復(fù)合進(jìn)行超快功率多普勒成像，實(shí)現(xiàn)了敏感度更高的超快采集；利用這種成像方法可以在不損失時(shí)間分辨率的情況下提高微血管成像的圖像質(zhì)量[28]。超快多普勒超聲向臨床轉(zhuǎn)換的考慮因素是重要組織深度是否可以實(shí)現(xiàn)高敏感度所需的高幀速率。平面波傳輸間隔時(shí)間必須足以記錄背散射回波，采集時(shí)間必須延長(zhǎng)，以獲取組織內(nèi)部深層特征的背散射。

Hasegawa等[29]描述了一種新型超級(jí)微血管成像（microvascular-flow，MV-Flow），可以提供高分辨率血管分支細(xì)節(jié)，而不需要超聲造影劑。超級(jí)MVFlow在保持相對(duì)高幀率的同時(shí)，改善了對(duì)低速血流的檢測(cè)。Mack等[30]證實(shí)了該技術(shù)識(shí)別胎盤微血管模式的能力。Chen等[31]運(yùn)用MV-Flow技術(shù)評(píng)估胎盤床微血管結(jié)構(gòu)，探討其在正常妊娠及胎兒生長(zhǎng)受限中的可行性及臨床應(yīng)用價(jià)值，MV-Flow技術(shù)可以評(píng)價(jià)微血管慢血流速度。未來需要更多的研究驗(yàn)證該技術(shù)在臨床實(shí)踐和妊娠結(jié)局影響中的應(yīng)用。

通過標(biāo)準(zhǔn)功率多普勒采集實(shí)現(xiàn)的后處理方法可以減少大多數(shù)超聲圖像中明顯的背景斑點(diǎn)，稱為相干流量功率多普勒，可以提高成像測(cè)量的信噪比，并提高對(duì)低流量的敏感度。近年研究表明，與傳統(tǒng)的功率多普勒處理方法相比，相干流量功率多普勒的信噪比明顯提高，并在肝臟等疾病探究中得到重要應(yīng)用[32-33]。然而，相干血流功率多普勒用于改進(jìn)胎盤血管緩慢血流的檢測(cè)尚有待在胎盤血管系統(tǒng)中進(jìn)行測(cè)試。

3.5 超聲造影 超聲造影已廣泛應(yīng)用于各實(shí)質(zhì)器官疾病的診斷及鑒別診斷[34-36]，還可以提高胎盤灌注方面的測(cè)量準(zhǔn)確性。充滿氣體的微泡強(qiáng)烈反射入射的超聲能量，創(chuàng)造灌注組織和血管系統(tǒng)的高對(duì)比度超聲圖像。Ragavendra等[37]使用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)了恒河猴絨毛間血流量的高對(duì)比度圖像，并無(wú)組織嚴(yán)重?fù)p傷證據(jù)。有研究[38]提出使用體外灌注的人胎盤，可以通過注射Albunex造影劑研究胎兒血流，也可以在胎兒動(dòng)脈中注射血管收縮劑或血管擴(kuò)張劑觀察反應(yīng)變化，但離體胎盤研究仍有局限性。通過對(duì)大鼠進(jìn)行縱向成像，以證明通過組織學(xué)評(píng)估的血管密度與微泡注射后觀察到的超聲造影增強(qiáng)之間的相關(guān)性[39]。超聲造影顯示，中膜三角、胎盤血容量和局部血流量均隨胎齡增加而增加，值得注意的是，上述研究中胎兒循環(huán)中未檢測(cè)到微泡，可能提示造影劑的微氣泡無(wú)法穿透胎盤屏障[39]。妊娠1個(gè)月后人類胎盤灌注的區(qū)域差異即可見。胎盤未顯示細(xì)胞凋亡、硝化和氧化應(yīng)激等可證實(shí)的組織學(xué)損傷[40]，也未顯示用電子顯微鏡可證實(shí)的合胞滋養(yǎng)細(xì)胞微絨毛超微結(jié)構(gòu)損傷。這項(xiàng)結(jié)果均在獼猴研究中得到證實(shí)。超聲造影劑已被批準(zhǔn)用于心臟和肝臟成像，一旦證實(shí)妊娠期安全使用，造影劑可以廣泛應(yīng)用于胎盤灌注評(píng)估。

4 展望

獲得胎盤的功能信息對(duì)早期子癇前期、胎兒生長(zhǎng)受限或妊娠糖尿病的診斷和治療有重要輔助價(jià)值，但仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。迫切需要新興的功能或分子成像技術(shù)進(jìn)一步探索群體的異質(zhì)性。目前單一的成像方法無(wú)法提供胎盤功能表型的所有相關(guān)信息，因此多模式成像方法評(píng)估胎盤的血液灌注、氧和營(yíng)養(yǎng)輸送成為研究的關(guān)鍵。超聲成像的低成本和患者可及性等具有很大優(yōu)勢(shì)，但在很多技術(shù)和環(huán)境條件方面存在各種限制。因此，測(cè)量指標(biāo)的量化和測(cè)量結(jié)果的穩(wěn)定性及可靠性將在臨床實(shí)施中帶來挑戰(zhàn)，并應(yīng)成為未來研究的關(guān)注熱點(diǎn)。